吡咯烷酮共结晶的制作方法

专利名称：吡咯烷酮共结晶的制作方法
吡咯烷酮共结晶
序论
药物组合物中的活性药物成分(API)可以制成各种不同的形式。可 以将所述API制成各种不同的化学形式，包括化学衍生物或盐。还可 以所述将API制成不同的物理形式。API例如可以为无定形的，其可 以具有不同的结晶多晶型物，或可以以不同的溶剂化或水合状态存在。 通过改变API的形式可以改变其物理性质。例如，结晶多晶型物通常 彼此具有，例如不同的溶解性，这样在给定的温度下热力学稳定性较 好的多晶型物比热力学稳定性较差的多晶型物溶解性小。药物多晶型 物的性质，例如保存期，生物利用度，形态学，蒸气压，密度，颜色， 粘度，熔点和可压缩性也可以不同。因此，改变API的结晶状态是调 节其物理性质的许多方式中的一种。
常常需要具有改善的性质的API的新形式，尤其是在考虑口服制 剂的时候。具体地说，可能希望鉴定出改善形式的API，其显示显著 改善的性质，包括提高的水溶性，固形熔点以及API稳定性。此外， 希望改善可加工性，或药物制剂的制备。例如，针状结晶形式或API 习性可能引起聚集，甚至是在API与其他物质相混合的组合物中也是 如此，这样就得到一种不均匀的混合物。还可能希望提高或降低含有 API的药物组合物在水中的溶解速率，提高和提供更快速开始或更延 迟开始的治疗作用或控制口服给药的组合物的生物利用度，从而避免 任何系统吸收，而仅仅是促进局部作用。还希望具有这种形式的API: 其在给药于患者时，与等当量的现存已知形式的API相比，其更快或 更慢地达到峰值血浆水平，具有持续更长的治疗血浆浓度，和更高或 更低的整体影响。
最后，可能希望提供具有升高的熔点的API形式，这样其就可以 更好地制成可口服使用的产品。WO 01/62726涉及吡咯烷酮，其合成以及其在治疗各种类似CNS 疾病如癫痫中的医药用途。WO 01/62726具体描述了 2-[4-(2，2-二氟乙 烯基)-2-氧代吡咯烷基]-丁酰胺的两个非对映异构体的合成。其还描述 了(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺的两个非对映异构体的 合成。
发明概述
本发明涉及通过与盐进行结晶而获得的，式(I)吡咯烷酮的新的共
结晶
其中
W为d-C6烷基(例如曱基或乙基)；
R"为可任选被1-3个闺素取代的C,-C6烷基(例如甲基或乙基或 丙基)或R"为任选被1 - 3个卤素取代的CVC6烯基(例如二氟乙烯基)， 其中所述盐选自MgCh， MgS04， MgBr2, Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03， Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KC1， KBr， K2S04, KHS04， K2C03， K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr, Na2S04， Na2C03, Na2HP04, NaH2P04, Na3P04，戰Cl, NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03, (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04和它们的水合物，以 及药学上可接受的有机酸如苹果酸，马来酸，柠檬酸，朴酸，乙酸， 乳酸，富马酸，甲基磺酸(methyl sulfonic acid),甲磺酸(mesylic acid), 抗坏血酸等的镁盐或钩盐或钾盐或钠盐或铵盐，其为单独或结合的形式。
本发明还包括含有式(I)吡咯烷酮的新的共结晶的药物组合物以 及制备这种制剂的方法和所述制剂用于治疗下述疾病的用途癫痫， 癲痫发生(epileptogenesis),癫痫发作，惊厥和包括下述疾病的其他神经系统疾病双相型障碍，躁狂，抑郁，焦虑，偏头痛，三叉神经和 其他神经痛，慢性疼痛，神经病理性疼痛，脑缺血，心律失常，肌强 直，可卡因滥用，中风，肌阵挛，特发性震颤和其他运动障碍，新生 儿脑出血，肌萎缩性侧索硬化症，痉挛状态，帕金森病和其他退行性 疾病，支气管哞喘，哞喘持续状态和过敏性支气管炎，哮喘综合症， 支气管高反应性和支气管痉挛综合症以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和 鼻结膜炎。
所述分子在位置(1*)和(2*)处具有不对称碳原子。所有的非对映异 构体都涵盖在式(I)中。
本发明的API共结晶与WO 01/62726中描述的API相比具有显 著更高的熔点。
附图描述


图1涉及(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基卜丁酰 胺MgCI2:H20 (2:1:4)共结晶的DSC差示热分析图。
图2涉及((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺 MgCl2: H20 (2:1:4)共结晶的DSC差示热分析图。
发明详述
在一个特定的实施方案中，本发明涉及通过与盐进行结晶而获得 的，式(I)吡咯烷酮的新的共结晶
其中
R'为C广C6烷基(例如甲基或乙基)；
R"为可任选被1-3个鹵素取代的C,-C6烷基(例如甲基或乙基或 丙基)，或R"为任选被l-3个卣素取代的CVC6烯基(例如，二氟乙烯 基)，其中所述盐选自MgCl2， MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04, Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2, Mg(HC03)2。尤其优选MgCl2，
9MgS04， MgBr2。
在一个实施方案中，本发明涉及特定的API,其为2-[4-(2，2-二氟 乙烯基)-2-氧代吡咯烷基j 丁酰胺。
因此，在第一方面中，本发明提供2-[4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代 吡咯烷基j丁酰胺与下列任一物质的共结晶MgCl2， MgS04, MgBr2; Mg3(P04)2, MgHPO" Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2, CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03, Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KCl， KBr， K2S04， KHS04， K2C03， K2HP04, KH2P04, K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04， Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04, NH4C1， NH4Br, (NH4)2S04, (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04, Na3P04 和它们的水合物，以及药学上可接受的有机酸如苹果酸，马来酸，柠 檬酸，朴酸，乙酸，乳酸，富马酸，曱基磺酸，甲磺酸，抗坏血酸等 的镁盐或钙盐或钾盐或钠盐或铵盐，其为单独或结合的形式。
本发明的第二个方面包括一种药物组合物，其包含2-[4-(2，2-二氟 乙烯基)-2-氧代吡咯烷基丁酰胺与下述物质的共结晶MgCl2， MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04 ， Mg(H2P04)2, MgC03 ， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03, Mg(HC03)2, Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2, KCl， KBr, K2S04， KHS04, K2C03, K2HP04， KH2P04， K3P04, NaCl， NaBr， Na2S04， Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04， NH4C1， NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04和它们的水合物，以及药学上可接受的有机酸如 苹果酸，马来酸，柠檬酸，朴酸，乙酸，乳酸，富马酸，甲基磺酸， 甲磺酸，抗坏血酸等的镁盐或钙盐或钾盐或钠盐或铵盐，其为单独或 结合的形式。
本发明的另一个方面提供一种制备药物组合物的方法，所述方法 包括提供2-[4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基l丁酰胺与下迷任一物 质的共结晶的步骤MgCl2， MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2, CaC03， Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KCl， KBr， K2S04，KHS04， K2C03， K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04， Na2C03， Na2HP04， NaH2P04, Na3P04， NH4C1， NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04和它们的水合物，以 及药学上可接受的有机酸如苹果酸，马来酸，柠檬酸，朴酸，乙酸， 乳酸，富马酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗坏血酸等的镁盐或钙盐或钾盐 或钠盐或铵盐，其为单独或结合的形式。
在优选的实施方案中，API是在临床研发中的，具有国际非专有 药名塞曲西坦的特定的非对映异构体，即(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯 基)-2-氧代-吡咯烷基j丁酰胺
F
F仏 O
在进一步的实施方案中，本发明涉及特定的API，其为(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺。
因此，在第四个方面中，本发明提供(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺与下列任一物质的共结晶MgCl2， MgS04, MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03, Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KC1, KBr， K2S04， KHS04， K2C03， K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04， Na2C03, Na2HP04， NaH2P04, Na3P04, NH4C1, NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04 和它们的水合物，以及药学上可接受的有机酸如苹果酸，马来酸，柠 檬酸，朴酸，乙酸，乳酸，富马酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗坏血酸等 的镁盐或钓盐或钾盐或钠盐或铵盐，其为单独或结合的形式。
本发明的第五个方面包括药物组合物，其包括(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺与下列任一物质的共结晶MgCl2， MgS04， MgBr2, Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2,CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03， Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KCl， KBr， K2S04， KHS04， K2C03， K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04, Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04， NH4C1， NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04和它们的水合物，以及药学上可接受的有机酸如苹果酸，马来 酸，柠檬酸，朴酸，乙酸，乳酸，富马酸，甲基磺酸，曱磺酸，抗坏 血酸等的镁盐或钙盐或钾盐或钠盐或铵盐，其为单独或结合的形式。
本发明的第六个方面包括制备药物组合物的方法，所述方法包括 提供2-[4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基丁酰胺与下列任一物质的 共结晶的步骤MgCl2, MgS04， MgBr2, Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03， Mg(HCO如Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KCl, KBr， K2S04， KHS04, K2C03, K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCI， NaBr， Na2S04， Na2C03, Na2HP04， NaH2P04, Na3P04， NH4C1， NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04和它们的水合物，以 及药学上可接受的有机酸如苹果酸，马来酸，柠檬酸，朴酸，乙酸， 乳酸，富马酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗坏血酸等的镁盐或钩盐或钾盐 或钠盐或铵盐，其为单独或结合的形式。
在特定实施方案中，API是在临床研发中的，具有国际非专有药 名布立西坦的非对映异构体，即((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯 烷基)丁酰胺
在更进一步的实施方案中，所述共结晶为根据式(I)的API的水合 物与下列任一物质的共结晶MgCl2, MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04, Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2，CaC03， Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KC1， KBr， K2S04， KHS04， K2C03， K2HP04， KH2P04, K3P04, NaCl, NaBr， Na2S04, Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04, NH4C1, NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na;jP04和它们的 水合物，以及药学上可接受的有机酸如苹果酸，马来酸，柠檬酸，朴 酸，乙酸，乳酸，富马酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗坏血酸等的镁盐或 4丐盐或钾盐或钠盐或铵盐，其为单独或结合的形式。
对于特定的API (2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基
丁酰胺而言，其与MgCl2的共结晶的化学计量(stoechiometry)可以如 下所示
(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺x 0.5 MgCl2 x 2 H20
对于特定的api (ps)-:H0R)-:2-氧代4-正丙基-i-吡咯烷基)丁酰
胺而言，其与MgCl2的共结晶的化学计量可以如下所示
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺x 0.5 MgCl2 x 2 H20
API共结晶具有比单独的API显著更高的熔点。在对所述API进 行配制以提供药物组合物时其是主要的优越性。人们不希望将API配 制成具有低熔点的制剂。通常，未复合的API的低熔点使其难以制成 片剂。片剂是最有利的口服给药的制剂。
在此方面，(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基j丁酰 胺的熔点由77°C升高至其MgCl2共结晶的约139°C。
在此方面，(^S)-2-((4R)-:2-氧代4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺的熔 点由78。C升高至其MgCh共结晶的约134。C。
本发明的进 一 步方面包括 一 种制备吡咯烷酮共结晶的方法，所述 方法包括在溶剂中结晶根据式(I)的吡咯烷酮的步骤，所述溶剂包含下 列任一物质MgCl2， MgS04, MgBr2， Mg3(P04)2 ， MgHP04 ， Mg(H2P04)2， MgC03, Mg(HC03)2， CaCl2, CaS04， CaBr2， CaC03， Mg(HC03)2, Ca3(P04)2, CaHP04， Ca(H2P04)2， KCl， KBr， K2S04,KHS04, K2C03， K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04， Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04， NH4C1， NH4Br, (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04, NH4H2P04， Na3P04和它们的水合物，以 及药学上可接受的有机酸如苹果酸，马来酸，柠檬酸，朴酸，乙酸， 乳酸，富马酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗坏血酸等的镁盐或钙盐或钾盐 或钠盐或铵盐，其为单独或结合的形式。
本发明的更进一步的方面包括使用共结晶方法来纯化式(I)的吡 咯烷酮的方法。
用于获得共结晶的优选溶剂为水，更优选的是醇类溶剂，例如含 有甲醇的含水混合物，或单独的甲醇，曱苯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
根据本发明的药物组合物可以用于治疗癫痫，癫痫发生，癫痫发 作，惊厥和其他神经系统疾病，包括双相型障碍，躁狂，抑郁，焦虑， 偏头痛，三叉神经和其他神经痛，慢性疼痛，神经病理性疼痛，脑缺 血，心律失常，肌强直，可卡因滥用，中风，肌阵挛，特发性震颤和 其他运动障碍，新生儿脑出血肌萎缩性侧索硬化症，痉挛状态，帕金 森病和其他退行性疾病，支气管嗜喘，哞喘持续状态和过敏性支气管
炎，哮喘综合症，支气管高反应性和支气管痉挛综合症以及过敏性和 血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎。
本发明的药物组合物可以任选包含一种或多种药学上可接受的作 为赋形剂的粘结剂或粘合剂，尤其在用于片剂配方中时。这种粘结剂 和粘合剂优选赋予待成片的粉末以足够的粘着力，使其能够进行正常 的加工操作，例如上浆，润滑，压缩和包装，但是使所述片剂仍能够 崩解并使组合物能够经摄入而被吸收。 一旦所述盐溶解在溶液中，这 种粘结剂还能够防止或抑制本发明的共结晶发生结晶或重结晶。适当 的粘结剂和粘合剂包括但不限于单独或结合的阿拉伯树胶；黄蓍胶； 蔗糖；凝胶；葡萄糖；淀粉，例如但不限于预凝胶化的淀粉(例如， National TM 1511和National Tml500);纤维素，例如但不限于甲基 纤维素(例如，TyloseTM)和羟甲纤维素钠，褐藻酸和褐藻酸盐；铝硅酸 镁；PEG;果阿胶；多聚糖酸；膨润土；聚烯吡酮，例如聚烯吡酮K-15,K-30和K-29/32;聚丙烯酸曱酯；HPMC;幾基丙基纤维素(例如， AqualonTM的KlucelTM);和乙基纤维素(例如，Dow Chemical Company 的EthocelTM)。
粘结剂中的许多都是包括酰胺，酯，醚，醇或酮基团的聚合物， 并且优选以此包括在本发明的药物组合物中。尤其优选聚乙烯吡咯烷 酮，例如聚烯吡酮K-30。聚合粘结剂可以具有不同的分子量，交联程 度和聚合物等级。聚合粘结剂还可以为共聚物，例如含有环氧乙烷和 环氧丙烷单元的混合物的嵌段共聚物。改变给定聚合物中的这些单元 的比例影响其性质和性能。具有不同的嵌段单元组成的嵌段共聚物例 如为泊洛沙姆188和泊洛沙姆237(BASF公司)。
本发明的药物组合物任选包括一种或多种药学上可接受的，作为 赋形剂的润湿剂。优选对这种润湿剂进行选择以维持共结晶与水的密 切关联，人们认为这种情况可以改善组合物的生物利用度。这种润湿 剂还可以用于溶解共结晶或提高共结晶的溶解性。
可以在本发明的药物组合物中用作润湿剂的表非限制性面活性剂 例如包括季铵化合物，例如苯扎氯铵，氯化节乙氧铵和氯化十六烷基 吡啶，二辛基琥珀酸磺酸钠，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9， 壬苯醇醚10和degrees Ctoxynol 9，泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌 段共聚物9聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸 单-和二甘油酯(例如，Gattefosse的Labrasol ),聚氧乙烯(35)蓖麻油 和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)鲸蜡 硬脂醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯 脱水山梨糖醇酯，例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80(例如，ICI的 Tween 80TM)，丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefosse 的LauroglycolTM),月桂基硫酸钠，脂肪酸及其盐，例如油酸，油酸 钠和油酸三乙醇胺，甘油基脂肪酸酯，例如单硬脂酸甘油酯，脱水山 梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯， 脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，四丁酚醛及其
混合物。优选的是为阴离子表面活性剂的润湿剂。月桂基硫酸钠是尤其优 选的润湿剂。
本发明的药物组合物任选包含一种或多种用作赋形剂的，药学上 可接受的润滑剂(包括抗粘着剂和/或助流剂)。适当的润滑剂包括但不
限于单独或结合的glycerylbehapate (例如，Gattefosse的CompritolTM 888);硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁，钙和钠；氢化植物油(例如， Sterotexof Abitec);硅胶；滑石；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富 马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(例如，Dow Chemical Company 的Carbowax 4000和Carbowax 6000);油酸钠；月桂基石充酸钠；和月 桂基硫酸镁；硬脂酸镁是优选的用于，例如在压缩片剂的过程中降低 设备与颗粒状混合物之间的摩擦力的润滑剂。
适当的抗粘着剂包括但不限于滑石，玉米淀粉，DL-亮氨酸，月 桂基疏酸钠和硬脂酸金属盐。滑石是优选的用于，例如降低制剂与设 备表面的粘着以及降低混合物的静力的抗粘着剂或助流剂。助流剂可 以用于促进固体制剂的粉末流动性。适当的助流剂包括但不限于二氧 化硅胶体，淀粉，滑石，磷酸三钓，粉末纤维素和三硅酸镁。尤其优 选胶体二氧化硅。
其他赋形剂例如颜料，香料和甜味剂是药物领域已知的，其可以 用在本发明的药物组合物中。片剂可以用例如肠衣涂覆或为未涂覆的。
本发明的组合物可以进一步包括，例如緩冲剂。
任选地，可以将一种或多种发泡剂用作崩解剂和/或提高本发明的 药物组合物的器官感觉性质。
根据本发明的实施方案，当发泡剂以小于有效促进固体剂型崩解 的量存在于所述剂型中时，所述发泡剂能够提供API在水性介质中的 改善的分散性。
本文中的"发泡剂"是包含一种或多种化合物的试剂，其中所述 化合物共同或单独与水接触时释放出气体。释放出的气体通常为氧或， 最常见地为二氧化碳。优选的发泡剂包括在水存在下发生反应产生二 氧化碳气体的酸和碱。优选，所述碱包括碱金属或碱土金属碳酸盐，所述酸包括脂肪族羧酸。
作为可用于本发明发泡剂的组分的适当碱，其非限制性的例子包 括碳酸盐(例如，碳酸4丐)，碳酸氩盐(例如，碳酸氢钠)，倍半碳酸盐及 其混合物。作为可用于本发明发泡剂的组分的适当酸和/或固体有机
酸，其非限制性例子包括柠檬酸，酒石酸(为D-, L-或D/L-酒石酸)， 苹果酸(为D-, L-或DL-苹果酸)，马来酸，富马酸，己二酸，琥珀酸， 这种酸的酸酐，这种酸的酸盐，及其混合物。柠檬酸是优选的酸。
溶解API的赋形剂通常既具有亲水区域又具有疏水区域，或优选 为两性分子或具有两性区域。 一种类型的两性或部分-两性的赋形剂包 括两性聚合物。 一种特定的两性聚合物是聚亚烷基二醇，其通常包含 乙二醇和/或丙二醇亚单元。这种聚亚烷基二醇的末端可以被羧酸，酸
酐或其他释放的部分所酯化。这种赋形剂的例子包括泊洛沙姆(乙二醇 和丙二醇的对称的嵌段共聚物；例如，泊洛沙姆237)，生育酚的聚亚 烷基二醇酯(包括由二-或多-官能羧酸形成的酯；例如，d-a-生育酚聚 乙二醇-1000琥珀酸酯)，和聚乙二醇甘油酯(由油的醇解和聚亚烷基二 醇酯化制备单-，二-和三-甘油酯和单-和二-酯而形成；例如，硬脂酰 聚乙二醇-32甘油酯)。这种药物组合物可以有利地口服给药。
本发明的固体剂型可以通过任何适当的方法来制备，其并不限于 本文中所描述的方法。
说明性的方法包括(a)将本发明的API与一种或多种赋形剂混合 以形成混合物的步骤，和(b)分别将混合物制片或制成胶嚢以形成片剂 或胶嚢的步骤。
在优选的方法中，通过包括下述步骤的方法制备固体剂型(a)将 本发明的共结晶与 一种或多种赋形剂混合以形成混合物的步骤，(b) 对混合物进行造粒以形成颗粒的步骤，和(c)分别将混合物制片或制成 胶嚢以形成片剂或胶嚢的步骤。步骤(b)可以通过所属领域已知的任何 干法或湿法造粒技术来实现，但是优选干法造粒步骤。优选，例如在 混合步骤中加入一种或多种稀释剂， 一种或多种崩解剂和一种或多种 粘结剂，在例如造粒步骤中可以任选加入润湿剂，优选在造粒之后但是在制片或制成胶嚢之前加入一种或多种崩解剂。优选在制片之前加 入润滑剂。混合和造粒可以在低或高剪切下独立进行。优选选择一种
在API中形成具有均勻含量的颗粒的方法，其中所述颗粒易于崩解，
充分容易流动，从而在填充胶嚢和压片的过程中可确保控制重量的变 化，而且其散装的时候足够致密，从而可以在选定的设备中加工一批 物质并且使单个剂量与特定的胶嚢和片剂模相符合。
在可选的实施方案中，通过包括喷干步骤的方法制备固体剂型，
在所述方法中将API与一种或多种赋形剂共同悬浮在一种或多种可喷 液体，优选非质子(例如，非水性或非醇性)可喷液体中，之后在温暖 的空气流中快速喷干。
可以对由上述任何方法获得的，颗粒化的或喷干的粉末进行压缩 或模塑，以制备片剂，或将其装入胶嚢以制备胶嚢。
可以使用所属领域已知的常规制片和制胶嚢技术。如果希望涂覆 的片剂，则常规的涂覆技术是适合的。
优选对用于本发明的片剂组合物的赋形剂进行选择，以提供在标 准的崩解试验中小于约30分钟的崩解时间，优选约25分钟或更小， 更优选约20分钟或更小，再更优选约15分钟或更小。
可以通过受控-,持续-或延迟-释放的方式给药药学上可接受的共 结晶。受控-释放的药物产品具有一个共同的目标，就是相对于其非受 控释放的相应物而言改善药物的治疗。理想地，在医学治疗中使用最 佳设计的受控释放制剂，这种使用的特征在于采用最少的药物物质在 最短的时间内治疗或控制病症。受控释放的制剂的优点包括l)扩展 药物的活性；2)降低剂量频率；3)提高病人依从性；4)使用更少的总药 量；5)降低局部或系统的副作用；6)使药物积累最小化；7)降低血液水 平的波动；8)改善疗效；9)降低药物活性的势差或损失；和IO)改善对 疾病或病症的控制速度。(Kim， Cherngju， Controlled llelease Dosage Form Design, Technomic Publishing, Lancaster, Pa. : 2000)。
试验部分
实施例1: (2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基丁酰
18胺与MgCh的共结晶的制备
将151mg(0.65mmol)的(2S)-2-(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代 吡咯烷基丁酰胺和31mg(0.325mmo1) MgCl2溶解在约3mL曱醇中。 緩慢蒸发溶剂得到(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基l丁 酰胺MgCl2 : H20 (2:1:4)共结晶的棱柱形和无色的片剂。可以通过 DSC和单晶x-射线衍射法来分析所述共结晶。
进行热分析(Q-IOOO， TA instrument)以确定(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基卜丁酰胺MgCl2 : H20 (2:1:4)共结 晶的熔点/特性。经确定熔点为138-145°C。
单晶x-射线数据(NONIUS CAD-4/MACH3): C20 H36 CI2 F4 MgN4 08，M = 631.74，三方晶系P32 21, a- 8.850(2)埃，b = 8.850(2) 埃，c = 34,827(5)埃，a = 90。，卩=90。， y = 120。， v = 2362.3(8)立方 埃，T = 293(2) K， Z = 3， Dc = 1.332g/cm3， x= 1.54178埃。194参数 的最终残数为R！ {1>2￡(1)} = 0.0498， wR2 = 0.147。
(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基j丁酰胺 MgCl2: H20 (2:1:4)共结晶的晶格由亲脂性的多层组成，所述多层由乙 基和二氟乙烯基链构成。那些层之间的范德华吸引力有助于稳定由镁 阳离子配位球的聚合束所形成的分子结构，以及极性层中的强H-键网 络。
与该结构有关的模拟x-射线粉末图案特征在于下列峰7.60，
11.54， 11.82， 12.60, 13.84， 15.38， 17.18， 19.16， 20.06， 20.20， 21.28， 23.48 23.80， 26.52， 28.74， 30.54， 30.66， 31.28， 35.84和40.46。的2-9 (数据是用 Mercury 1.4.1模拟的)
制备(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷基I 丁酰 胺MgCl2 : H20 (2:1:4)共结晶的可选的方法将4.96g (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基l丁酰胺(0.0214mol)溶解在15mL MeOH中。向该溶液中加入1.01gMgCl2(0.011mol)。将所述溶液在室 温下保持不多的几天。加入20mL叔丁基曱基醚。所述溶液变成白色 且粘稠，过滤固体。在30°C的真空下经一夜后得到5.90g白色粉末。
19所述粉末可以由DSC， XRPD， IR来表征
DSC差示热分析图(Q-1000， TA instrument)显示了与共结晶在约139。C下的熔点相对应的吸热过渡过程(峰开始于135。C),(参见图1)。这表示与(2S)-2-l(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷基丁酰胺的已知结晶形式相比，熔点升高了约62。C。
试验x-射线粉末数据(PW3710 Philips Analytical X-Ray B.V.，X = 1.54178埃):(2S)-2-[(4S)画4-(2，2-二氟乙烯基)画2画氧代吡咯烷基-丁酰胺MgCh:H20(2:l:4)共结晶可以由任意一个，任意两个，任意三个，任意四个或多个峰来表征，所述峰包括^旦不限于7.61 ， 11.57， 12.60,13.85， 15.41， 17.21， 19.21， 20.25， 21.30， 23.81, 26.57， 30.69， 30.66， 35.93和40.49。 2-6 (数据正如所收集的)。
IR光谦(Perkin Elmer System 2000 FTIR)显示在3307， 3193，2974， 2943， 1756， 1659， 1625， 1420， 1310, 1269和926cm 1处有吸收。
实施例2: ((M)-:2-(0R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺与MgCh的共结晶的制备
向含有36mg(0，12mmol)的((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺的300pL水中加入31mg(0，33mmo1) MgCl2。緩慢蒸发溶剂得到((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺MgCl2 :H20 (2:1:4)共结晶的棱柱形且无色的结晶。可以通过DSC和单晶x-射线衍射法来分析所述共结晶。
进行热分析(Q-IOOO， TA instrument)以确定((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺MgCl2 : H20 (2:1:4)共结晶的熔点/特性。经确定所述熔点为约135°C。
单晶x-射线数据(NONIUS CAD-4/MACH3): C22 H48 C12 MgN4 08， M = 591.85，单斜晶系P 21， a = 8.863(1)埃，b = 23.742(2)埃，c=8.907(1)埃，a = 90°， (3 = 116.86(1)。， y = 90 °， V = 1672,1(3)立方埃，T = 293(2) K， Z = 2， Dc = 1.176g/cm3,>v= 1.54178埃。338参数的最终残数为R{1>21:(1)} = 0.0528， wR2 = 0.150。
((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺MgCl2 :
20H20 (2:1:4)共结晶的晶格由亲脂性的多层组成，所述多层由乙基和丙 基链构成。那些层之间的范德华吸引力有助于稳定由镁阳离子配位球 的聚合束所形成的分子结构，以及极性层中的强H-键网络。
与该结构有关的模拟x-射线粉末图案的特征在于下列峰7.44， 11.74， 12.26， 13.40， 14.92， 15,82， 18.64， 21.40， 21.80， 22.14， 22.68， 23.60， 23.70， 25.12， 26.80° 2-9 (数据是用汞1.4.1模拟的)。
制备((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺 MgCl2:H20 (2:1:4)共结晶的可选方法将4.96g (2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二 氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基l丁酰胺(0.023mol)溶解在5mL MeOH中。 向该溶液中加入l.Olg MgCh(0.010mo1)。使所述溶液在室温下保持30 分钟。加入20mL叔丁基甲基醚。所述溶液变成白色和粘稠状。蒸发 掉溶剂之后，用己烷洗涤固体并使其结晶。在30°C的真空下经一夜 之后得到5g白色粉末。
所述结晶可以由DSC, XRPD， IR来表征。
DSC差示热分析图(Q-IOOO， TA instrument)显示了与共结晶 在约133.5。C下的熔融相对应的吸热过渡过程(峰开始于130°C)，(参 见图2)。这表示与(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺的 已知结晶形式相比，熔点升高了约56。C。
试验x-射线粉末数据(PW3710 Philips Analytical X-Ray B.V,， 1 = 1.54178埃)((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺 MgCl2:H20(2:l:4)共结晶的x-射线图案可以由任意一个，任意两个， 任意三个，任意四个或多个峰来表征，所述峰包括但不限于7.57， 11.21， 11.77， 12.29， 13.45， 15.05， 15.93， 18.77， 21.45， 22.21， 22.89， 25.21和 26.89。 2-0 (数据正如所收集的)。
IR光镨(Perkin Elmer System 2000 FTIR)显示在3311， 3180， 2966， 2936， 2875， 1654， 1494， 1458， 1420， 1291， 1273， 1206和938cm处有吸 收。
权利要求
1. 制备式(I)吡咯烷酮的共结晶的方法其中R1为C1-C6烷基；R2为任选被1-3个卤素取代的C1-C6烷基，或R2为C2-C6烯基；该方法包括使粗的式(I)的吡咯烷酮化合物从含有选自下列的盐的溶剂或溶剂混合物中结晶的步骤MgCl2，MgSO4，MgBr2，Mg3(PO4)2，MgHPO4，Mg(H2PO4)2，MgCO3，Mg(HCO3)2，CaCl2，CaSO4，CaBr2，CaCO3，Mg(HCO3)2，Ca3(PO4)2，CaHPO4，Ca(H2PO4)2，KCl，KBr，K2SO4，KHSO4，K2CO3，K2HPO4，KH2PO4，K3PO4，NaCl，NaBr，Na2SO4，Na2CO3，Na2HPO4，NaH2PO4，Na3PO4，NH4Cl，NH4Br，(NH4)2SO4，(NH4)2CO3，(NH4)2HPO4，NH4H2PO4，Na3PO4和它们的水合物，或药学上可接受的有机酸的镁盐，钙盐，钾盐，钠盐，铵盐，其为纯物质或混合物形式，其中所述有机酸包括苹果酸，马来酸，柠檬酸，扑酸，乙酸，乳酸，富马酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗坏血酸。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述盐选自MgCl2， MgS04， MgBr2, Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03, Mg(HC03)2, Mg(HC03)2。
3. 根据权利要求2的方法，其中所述盐为MgCl2。
4. 根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述溶剂为水，或 醇，或含有包括甲醇在内的醇的含水混合物，或所述溶剂为甲苯，乙 酸乙酯或乙酸异丙酯及其混合物。
5. 根据权利要求4的方法，其中所述溶剂为甲醇。
6. —种共结晶，包含式(I)的吡咯烷酮其中W为d-C6烷基；W为任选被1 -3个自素取代的d-C6烷基，或W为CVC6烯基； 和选自下列的盐MgCl2， MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03, Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03, Mg(HC03)2， Ca3(P04)2, CaHP04， Ca(H2P04)2， KC1， KBr, K2S04， KHS04， K2C03， K2HP04, KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04, Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04, NH4C1， NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04, Na3P04和它们的水合物，或 药学上可接受的有机酸的镁盐，钩盐，钾盐，钠盐，铵盐，其为纯物 质或混合物形式，其中所述有机酸包括苹果酸，马来酸，柠檬酸，朴 酸，乙酸，乳酸，富马酸，甲基磺酸，曱磺酸，抗坏血酸。
7.根据权利要求6的共结晶，其中所述盐选自MgCl2， MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， Mg(HC03)2。
8. 根据权利要求7的共结晶，其中所述盐为MgCl2。
9. 根据权利要求8的共结晶，其为水合物。
10. 根据权利要求6-9中任一项的共结晶，其中式(I)的吡咯烷酮 为2-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺。
11. 根椐权利要去10的共结晶，其中式(I)的吡咯烷酮为 (2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基I丁酰胺
12. 根据权利要求11的共结晶，其中所述共结晶的化学计量如下 所示(28)-2-[(化)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基丁酰胺x 0.5 MgCl2 x 2 H20。
13. 根据权利要求12的共结晶，其由任意一个，任意两个，任意 三个，任意四个或多个XRPD峰表征，其中所述峰包括但不限于7.61，11.57， 12,60， 13.85， 15,41， 17.21， 19.21， 20.25， 21.30， 23.81， 26.57， 30.69 30.66， 35.93和40.49。 2画9。
14. 根据权利要求6-9中任一项的共结晶，其中式(I)的吡咯烷酮 为(28)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺。
15. 根据权利要求6-9中任一项的共结晶，其中式(I)的吡咯烷酮<formula>formula see original document page 4</formula>为(ps)-:2-(^R)-:2-氧代4-正丙基-i-吡咯烷基)丁酰胺o叫o
16. 根据权利要求15的共结晶，其中所述共结晶的化学计量如下 所示((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺x 0.5 MgCl2 x 2H20。
17. 根据权利要求16的共结晶，其特征在于如下所示的x-射线粉 末衍射图案7.44， 11.74， 12.26， 13.40， 14.92， 15.82， 18.64， 21.40， 21.80， 22.14， 22.68， 23.60， 23.70， 25.12和26.80。 2-6。
18. 可根据权利要求1-5中任一项的方法获得的共结晶。
19. 药物组合物，其包含根据权利要求6-17中任一项的共结晶 以及药学上可接受的赋形剂。
20. 根据权利要求6 - 17中任 一 项的共结晶用于制备药物的用途， 其中所述药物用于治疗癫痫，癫痫发生，癫痫发作，惊厥和其他神经 系统疾病，包括双相型障碍，躁狂，抑郁，焦虑，偏头痛，三叉神经 和其他神经痛，慢性疼痛，神经病理性疼痛，脑缺血，心律失常，肌 强直，可卡因滥用，中风，肌阵挛，特发性震颤和其他运动障碍，新 生儿脑出血，肌萎缩性侧索硬化症，痉挛状态，帕金森病和其他退行 性疾病，支气管哞喘，哮喘持续状态和过敏性支气管炎，哮喘综合症，支气管高反应性和支气管痉挛综合症以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和 鼻结膜炎。
全文摘要
本发明涉及式(I)吡咯烷酮的新的共结晶，其中R¹为C₁-C₆烷基；R²为任选被1-3个卤素取代的C₁-C₆烷基，或R²为C₂-C₆烯基。
文档编号A61P25/08GK101506157SQ200780026718
公开日2009年8月12日 申请日期2007年6月6日 优先权日2006年6月8日
发明者L·奎尔 申请人:Ucb医药有限公司