活性剂制剂及其制备和应用方法

专利名称：：活性剂制剂及其制备和应用方法活性剂制剂及其制备和应用方法相关申请的交叉引用本申请要求2006年6月26日提交的、申请号为60/805,823的美国临时申请的优先权，其全文通过引用并入本文。
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：生物利用度是指活性剂被生命系统吸收的程度和/或速度，或者是指活性剂在生理活动部位被利用的程度和/或速度。许多因素能影响生物利用度，包括剂型、活性剂的各种特性和/或剂型，如活性剂的溶出度。生物利用度不高是药物组合物开发中遇到的重要问题，对于含水溶性差的活性剂的组合物来说更是如此。水溶性差的活性剂在被吸收到循环系统之前可在胃肠道被清除。我们知道，粒状活性剂的溶出度可随表面积增大即粒径减小而提高。非诺贝特即是水溶性较差的药物活性剂的一个例子。非诺贝特，2-[4-(4-氯苯甲酰基傳氧基]-2-甲基-丙酸l-甲基乙酯，用于治疗成人内源性高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。非诺贝特的制备见美国专利4,058，552。非诺贝特酸是非诺贝特的活性代谢产物，能降低被治疗患者体内的总胆固醇、LDL胆固醇、载脂蛋白B、总甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)。而且，用非诺贝特治疗，会增加高密度脂蛋白(HDL)和脱辅蛋白质~^载脂蛋白AI和载脂蛋白AII。按每天约300-400mg的剂量给予非诺贝特，延长治疗时间，有可能使总胆固醇降低约20-25%，甘油三酯水平降低约40-50%。由于非诺贝特水溶性差，所以它在胃肠道中的吸收会受到限制。为解决这一问题，研究课题组尝试采用了各种策略，例如，将非诺贝特制剂粒子化，将非诺贝特与维生素E组合，使用增溶剂二乙二醇单乙醚(DGME)，以及将非诺贝特与一种或多种聚乙二醇化甘油组合。还有一种方法是使用非诺贝特的纳米粒子。据报道，市场上销售的由Abbott公司生产的非诺贝特纳米粒子制剂TriCo^145mg和48mg的药物动力学参数受研究对象的进食或禁食状态的影响不是很显著。本发明旨在改进非诺贝特组合物，尤其是改进含有与市面上现有剂型生物等效的组合物的治疗型。
发明内容在一实施例中，非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，该组合物含有粒状螯合剂。在另一实施例中，非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，该组合物含有螯合剂粒子(particlesequestrant)，该组合物分别在非禁食和禁食状态下给予时得到的AUC"的经对数变换的几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及，该组合物分别在非禁食和禁食状态下给予时得到的Cm^的经对数变换的几何平均值的比值约为0.80-1.25。仍在另一实施例中，非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，该组合物含有螯合剂粒子，分别在禁食和非禁食条件下测定的该组合物的AUCo-oo差值和C，皿差值分别小于非禁食条件下测定的AUCo.oo和C皿的25Vo。在另一实施例中，非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，该组合物含有螯合剂粒子，AUQ.t21在144652hr*ng/ml的80%置信区间下限和125%置信区间上限之间，AUQmnf在167445h^ng/ml的80Q/Q置信区间下限和125。/。置信区间上限之间，以及，G皿在10485ng/ml的80。/o置信区间下限和125。/。置信区间上限之间。—方面，非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合，该组合物的AUQ^的对数变换几何平均值与参比药物的AUQ^的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及该组合物的Cm^的对数变换几何平均值与参比药物的Cm^的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25;其中，参比药物是参比药品NDA糾21656。另一方面，非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合，含有螯合剂粒子，该组合物分别在非禁食和禁食状态下给予时得到的AUQ^的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及该组合物分别在非禁食和禁食状态下给予时得到的C^x的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25。另一方面，非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合，分别在禁食和非禁食条件下测定的该组合物的AUC"差值和d皿差值分别小于非禁食条件下测定的AUC。^和C皿的25n/。。仍在另一方面，非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合，其中，八110).在144652hi^ng/ml的80。/。置信区间下限和125。/o置信区间上限之间，AUCo.oo在167445h^ng/ml的80。/。置信区间下限禾tn25。/0置信区间上限之间，以及，C皿在10485ng/ml的80。/。置信区间下限和125。/0置信区间上限之间。在另一实施例中，活性剂组合物含有活性剂粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，活性剂纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上，螯合剂粒子是pH敏感型共聚物，同时含有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元。在另一实施例中，活性剂组合物含有活性剂粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，活性剂纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上，该组合物不含表面活性剂或磷脂，活性剂组合物再分散在生物相关介质中。另一实施例中，活性剂组合物含有活性剂粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，活性剂纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上，螯合剂粒子是pH敏感型共聚物，同时含有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元，该组合物在禁食和非禁食条件下生物等效，该组合物分别在非禁食和禁食状态下给予时得到的AUC。.。o的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及该组合物分别在非禁食和禁食状态下给予时得到的Q^的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25。在另一实施例中，一种改善活性剂生物利用度的方法包括给用一种活性剂剂型，该活性剂剂型含有活性剂纳米粒子，其有效平均粒径小于2000nm，其中，活性剂纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上，该组合物不含表面活性剂或磷脂，活性剂组合物再分散在生物相关介质中。下面通过附图、详细说明和实施例对本发明的这些实施例和其他实施例、优点和特征予以阐述。图1-11是各研究对象的血药浓度对时间的曲线图。图12所示为与TriCo^相比，所有ll名患者的线性平方均值平均血药浓度对时间的曲线图。图13是表示非诺贝特片剂生产方法的流图。图14是非诺贝特混悬液在研磨后起始时间点的粒径分布。图15是室温下非诺贝特混悬液放置3天后的粒径分布。图16是室温下非诺贝特混悬液放置7天后的粒径分布。图17是室温下非诺贝特混悬液放置12天后的粒径分布。具体实施例方式本文公开了非诺贝特新剂型所含的组合物和相关方法，它们也适用其他基本上不溶于水的活性剂。该口服剂型以活性剂纳米粒子为基础。某些实施例中，活性剂纳米粒子与螯合剂粒子组合，给药后，活性剂具有再分散性。一实施例中，该剂型是含有非诺贝特或非诺贝特酸的治疗型，与市面上的非诺贝特纳米粒子片剂生物等效。"活性剂"是指化合物、元素或其混合物，当将其单独给药或与其他化合物、元素或混合物联合给药后能直接或间接的对患者产生生理作用。间接生理作用可通过代谢产物或其它间接机制发生。当活性剂是化合物时，本文涵盖该化合物的盐、该游离化合物或盐的溶剂化物(包括水合物)、该化合物的结晶型、非结晶型和任意多晶形。所述化合物可包含一个或多个不对称元素如立体中心、立体轴等，比如不对称碳原子，从而可有不同的立体异构形式。例如，这些化合物可以是外消旋体或光学活性形式。对于有两个或多个不对称元素的化合物，这些化合物可以是另外的非对映异构体。对于有不对称中心的化合物，本文涵盖所有纯净的光学异构体和其混合物。另外，具有碳碳双键的化合物的所有异构形式都可以有Z型和E型。这些情况下，单一对映体即光学活性形式可通过不对称合成、光学上纯的前体合成或外消旋体拆分得到。外消旋体拆分例如还可以用传统方法完成，如在拆分剂存在下进行结晶，或者用手性HPLC柱进行色谱分析。不管用什么方法获得，本文均涵盖所有的形式。24在一实施例中，活性剂是基本上不溶于水的活性剂，例如非诺贝特、奥卡西平、美他沙酮、醋地高辛、阿昔洛韦类似物、阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、阿法沙龙、阿普唑仑、前列地尔、六甲蜜胺、阿米洛利、胺碘酮、苯磺酸氨氯地平、阿尼帕米、抗凝血酶in、阿瑞吡坦(aprepitant)、硫酸阿扎那韦、阿替洛尔、乙酰水杨酸酯、阿托伐他汀钙、阿奇霉素、叠氮胸苷、阿托伐醌、蓓萨罗丁、苄氯贝特、倍氯米松、平阳霉素(belomycin)、苯扎贝特、苯佐卡因及其衍生物、|3-胡萝卜素、(3-内啡肽、卩-胡萝卜素、苯扎贝特(bezafibrate)、比卡鲁胺、炔诺酮/炔雌醇(binovum)、比哌立登、波生坦、溴莫尼定、溴西泮、溴隐停、布新洛尔、丁咯地尔、布比卡因、白消安、ampothecin、甲磺酰苯扎托品、安非他酮、卡屈嗪、camptothesin、坎地沙坦、斑蝥黄、卡托普利、卡马西平、卡前列素、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢孟多、头孢西酮、头孢地尼、头孢呋肟、cefmenoxime、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢磺啶、头孢唑躬、苯丁酸氮芥、chromoglycinicacid、环烟酯、环格列酮、西洛他唑、环丙沙星、西酞普兰、克拉霉素、可乐定、硫酸氢氯吡格雷、盐酸考来维仑、脱氧可的松、皮质酮、氢化可的松、可的松、环孢菌素A和其他环孢菌素、环磷酰胺、阿糖胞苷、卡麦角林、西立伐他汀、氯丙嗪、西沙必利、环苯扎林、赛庚啶、头孢他啶、头孢呋辛、度洛西汀、desocryptin、去氧孕烯、地塞米松酯如地塞米松乙酸酯、地佐辛、安定、双氯芬酸、2',3'-双脱氧腺苷、地丹诺辛、洋地黄毒苷、地高辛、二氢麦角胺、氢化麦角碱、地尔硫卓、多巴胺拮抗剂、阿霉素、地拉韦啶、去氨加压素、双嘧达莫、多拉司琼、达卡巴嗪、益康唑、恩屈嗪、脑啡肽、依那普利、依前列醇、雌二醇、雌莫司汀、依托贝特、依托泊苷、马来酸依那普利、依那普利拉、ix因子、viii因子、非尔氨酯、芬苯达唑、盐酸非索非那定、非那雄胺、氟桂利嗪、氟吡洛芬、氟尿嘧啶、氟西泮、磷霉素、膦胺霉素、呋塞米、法莫替丁、非洛地平、呋喃唑酮、氟康哇、加洛帕米、y-干扰素、更昔洛韦、庆大霉素、吉培福林、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、灰黄霉素、触珠蛋白、B型肝炎疫苗、肼苯酞嗪、氢氯噻嗪、氢化可的松、布洛芬、异丁普生、茚地那韦、h引哚美辛、碘化芳香X射线造影剂如碘达胺，异丙托溴铵、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、富马酸酮替芬、K-毒毛花苷、厄贝沙坦、拉莫三嗪、拉坦前列素、拉贝洛尔、乳酸杆菌疫苗、来曲唑、利多卡因、利多氟嗪、麦角乙脲、马来酸氢麦角乙脲、洛匹那韦、劳拉西泮、洛伐他汀、兰索拉唑、氯雷他定、洛沙平、甲氟喹、甲芬那酸、美洛昔康、美法仑、美金刚、巯基嘌呤、美舒麦角(mesulergin)、甲麦角林、甲氨喋呤、甲基地高辛、甲泼尼龙、甲硝唑、异丙肌苷(metisoprenol)、美替洛尔、metkephamide、美托拉宗、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、咪康唑、咪康唑硝酸、乳酸米力农、米诺地尔、米索硝唑、米氮平、molsidomin、甲苯咪唑、米诺环素、米托蒽醌、霉酚酸酯、纳多洛尔、萘维林、那法扎琼、萘普生、那格列萘、天然胰岛素、诺维本、奈沙地尔、尼卡地平、尼可地尔、硝苯地平、尼鲁地平(niludipin)、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、硝基喜树碱、9-硝基喜树碱、甲磺酸萘非那韦、诺氟沙星、奥氮平、奥美沙坦、奥沙西泮、氧烯洛尔、土霉素、奥美拉唑、紫杉醇、五氯甲定、吡格列酮、青霉素如苯明青霉素G、青霉素O、保泰松、吡考他胺、吲哚洛尔、哌泊舒凡、吡咯他尼、吡贝地尔、吡罗昔康、吡洛芬、縮醛磷脂活化剂(plasminogeniciactivator)、拨尼丰公龙孕j:希醇酉同、procarbacin、丙卡牛寺罗、黄体酮、氯胍、胰岛素原、普罗帕酮、心得安、pr叩entofyllin、丙泊酚、普萘洛尔、喷昔洛韦、哌咪清、夸西泮、利福布汀、利福喷丁、利鲁唑、利培酮、利托那韦、罗非昔布、罗格列、雷洛昔芬、利福平、利培酮、利扎曲普坦、沙奎那韦、西地那非、乙酰-磺胺异噁唑半合成胰岛素、舍曲林、辛伐他汀、西罗莫司、索布瑞醇、somastotine及其衍生物、人生长激素、施他宁、硫氧洛尔盐酸、磺吡酮、舒洛地尔、舒洛芬、前列腺磺酮(sulproston)、合成胰岛素、他克莫司、他莫昔芬、坦索罗辛盐酸盐、他林洛尔、倍他洛尔、赛诺菲、替马西泮、替尼泊甙、特比萘芬盐酸盐、睾酮、丙酸睾酮、十一烷酸睾酮、碘酸丁卡因、沙利度胺、噻苯咪唑、巯基鸟嘌呤、盐酸噻拉米特、托美汀、群多普利、曲尼司特、氨苯蝶啶、三甲曲沙、特居乐、曲格列酮、盐酸曲金刚胺、曲氟沙星、尿激酶、伐地昔布、valium、丙戊酸和valproex、维拉帕米、阿糖腺苷和阿糖腺苷磷酸钠盐、硫酸长春碱、vinburin、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春西汀、维生素A及其衍生物(视黄酸，异维A酸等)、琥珀酸维生素E、X射线造影剂、扎鲁司特、扎来普隆、唑吡坦，及其含有前述一种或多种活性剂的组合。在一具体实施例中，活性剂使用的是非诺贝特，即非诺贝特酸l-甲基乙酯。已知非诺贝特在体内代谢为非诺贝特酸，即它的活性代谢产物。所以，口服非诺贝特后，会在血浆中发现非诺贝特酸。另一具体实施例中，活性剂是非诺贝特酸。本文中谈到"基本上不溶于水"或"水溶性差"的活性剂，意思是指该活性剂的水溶解度小于lmg/ml。"效能"是指活性剂在患者用药后对患者产生治疗效果的能力。"安全"是指活性剂被给用后引起不利事件的概率或严重程度，包括患者相关因素(如年龄、性别、民族、种族、目标疾病、肾或肝功能异常、共病、遗传特征如新陈代谢状况，或环境)和活性剂相关因素(如剂量、血浆水平、暴露时间或伴随用药)引起的副作用。"剂型"是指活性剂的给药单位。剂型例如包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式等。"治疗型"是指与目前市面上销售的非诺贝特口服剂生物等效的非诺贝特酸或非诺贝特剂型。在一实施例中，"治疗型"是指与目前市面上的AbbottLaboratories公司生产的TriCo^生物等效的非诺贝特剂型。"生物利用度"是指活性剂被生命系统吸收的程度或速度或者在生理活动部位被利用的程度或速度。对于要吸收到血流中的活性剂，通过所给定制剂的生物利用度数据能估测给药剂量中被吸收到体循环的相对量。"生物利用度"可以用一个或多个药物动力学参数表征。27"药物动力学参数"描述了活性剂(或活性剂的替代指标)在经过一段时间后的体内特征，如血药浓度(C)、Cmax、Cn、C24、Tmax和AUC。"Cmax"是血浆内活性剂达到最大浓度点时测定的浓度。"Cn"是给药约n小时后测定的血浆内活性剂的浓度。"C24"是给药约24小时后测定的血浆内活性剂的浓度。"Tmax"是指活性剂给予后测定的血浆内活性剂浓度达到最大时的时间。"AUC"是指活性剂的测定浓度(通常为血药浓度)对时间的曲线下从一个时间点到另一时间点之间的测量面积。例如，AUQ).t是指血药浓度-时间曲线下从时间O到t的面积。AUC"或AUC。-,是指血药浓度-时间曲线下从时间0到无穷大的面积。食物通常是指体积足够大，脂肪含量充裕，在胃内不会快速溶解和吸收的固体食物。在一实施例中，"食物"是指早餐、午餐或晚餐等。"随食物给药"、"进食"和"非禁食"具有同等含义，FDA指南和标准有具体解释。在一实施例中，"随食物给药"是指患者在饭前约半小时到饭后约2小时之间服用该实施例中的剂型。在另一实施例中，"随食物给药"意思是基本上在吃饭同时服用该实施例中的剂型。"不进食"、"禁食"和"空腹"具有同等含义，FDA指南和标准有具体解释。在一实施例中，"禁食"是指在摄食前至少约l小时或摄食后至少约2小时不摄取固体食物的状况。在另一实施例中，"禁食"是指在摄食前至少约1小时或摄食后至少约2小时不摄取固体食物的状况。为进行生物研究和确定生物等效性，"禁食患者"是指在服用活性剂剂型前至少约10小时不进任何食物即禁食的患者，和不进任何食物并且在服用该剂型后至少约4小时内仍然禁食的患者。禁食期间，该剂型用240ml水送服，2小时后饮水可以不限。进行生物研究和确定生物等效性时，"非禁食患者"是指禁食至少10小时过夜后，从开始摄食起30分钟内将整个试验餐吃完。开始摄食起30分钟后用240ml水将剂型送服。给药后至少4小时不允许进食。2小时后可随意饮水。高脂肪试验餐给患者提供大约1000卡路里热量，其中50%的卡路里源自试验餐中的脂肪量。典型的高脂肪高卡路里试验餐包括2个黄油煎蛋、2片腌肉、2片黄油夹心吐司面包、4盎司土豆饼和8盎司全脂牛奶，含有150卡路里蛋白质、250卡路里碳水化合物和500-600卡路里脂肪。—方面，本发明涉及与市面上现有的非诺贝特片剂生物等效的非诺贝特或非诺贝特酸口服治疗型。2004年11月5日，FDA根据申请号NDA湘21656批准了TriCo^145和48。批准的TriCo^处方信息写明"分别在禁食或非禁食条件下给予145mg非诺贝特单剂量，经测定，暴露在血浆中的非诺贝特酸的C，x和AUC没有显著差别"。根据美国FDA指南，对于两种产品(如一种新组合物和TriC0r145)或方法(如在非禁食和禁食条件下给药)，如果第一种产品或方法与第二种产品或方法相比，两者之间的AUC"对数变换几何平均值比值和C賜x对数变换几何平均值比值的90。/。置信区间(CI)均在0.80-1.25之间(T,丽测定值与生物等效性无关)，则这两种产品或方法生物等效。依照欧洲EMEA指南，要表明两种组合物或方法之间生物等效，第一种产品或方法与第二种产品或方法的AUQ^对数变换几何平均值比值的90y。CI必须在0.80-l,25之间，而且第一种产品或方法与第二种产品或方法的C皿对数变换几何平均值比值的90y。CI必须在0.70-1.43之间。所以，在一实施例中，非诺贝特或非诺贝特酸口服治疗型与TriCor145mg或48mg生物等效。在另一实施例中，非诺贝特或非诺贝特酸口服治疗型与参比药物生物等效，其中，参比药物是145或48mg非诺贝特制剂，含有与包含羟丙基甲基纤维素钠、十二醇硫酸钠和二辛基硫化琥珀酸钠的表面稳定剂的表面有关的非诺贝特纳米粒子。生物等效性可以由许多标准确定，如AUC。^和Cmax对数变换几何平均值的90%置信区间在0.80-1.25之间。所以，在一给定实验中，非诺贝特或非诺贝特酸口服治疗型与参比药物NDA#021656TriCor⑧145或48进行比较，如果试验样品与参比药物的AUCmf对数变换儿何平均值的比值百分数和Cm^对数变换几何平均值的比值百分数，以及它们各自对应的0下限和上限均在80%下限和125%上限之间，则可以认为非诺贝特或非诺贝特酸口服治疗型与参比药物NDA#021656TriCo^l45或48生物等效。非诺贝特的水不溶性可能导致不同实验测定的非诺贝特药物动力学参数变化很大。所以，有时最好在同一组实验中确定非诺贝特治疗型和TriCo^l45或48的药物动力学参数。在另一具体实施例中，非诺贝特或非诺贝特酸口服治疗型与TriCor⑧145的AUCo—t、AUQ^和C隱基本上相同，其中，经测算，在80%置信区间下限和125%置信区间上限内，TriCor145的AUC。.t为144652hr*ng/ml，在80%置信区间下限和125%置信区间上限内，TriCo^l45的AUC"为167445hr*ng/ml，在80%置信区间下限和125%置信区间上限内，TriCor⑧145的d丽为10485ng/ml。在另一具体实施例中，非诺贝特或非诺贝特酸口服治疗型与TriCor145的AUQm、AUCo—oo和C腿基本上相同，其中，经测算，TriCor145的AUCo.t为120768-156764hr*ng/ml，TriCor145的AUQ^为139040-186493hr*ng/ml，TriCor145的C咖x为9096-11393ng/ml。本发明还涵盖非诺贝特或非诺贝特酸口服剂型，与现有制剂如TriCo^160mg和54mg相比，其非禁食/禁食影响有所降低。对TriCor160mg和54mg来说，与食物一同服用时，非诺贝特的吸收量据报道称增加约35%。所以，在本实施例中，进食和禁食状态之间的药物动力学参数的差异小于35%，尤其小于25%，更尤其小于10%。为了获得生物等效性，本发明口服组合物含有活性剂纳米粒子，如非诺贝特纳米粒子，根据光散射法、显微镜法或其它合适的方法测定，其平均粒径小于约2000nm(即2微米)，小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm或小于约400nm。本说明书中使用的"粒径"是指粒子的最大直径(即尺寸)。更具体地说，为了获得生物等效性，本发明口服组合物含有活性剂纳米粒子，如非诺贝特纳米粒子，根据光散射法、显微镜法或其它合适的方法测定，其有效平均粒径小于约2000nm(即2微米)，小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，小于约500nm或小于约400nm。"有效平均粒径小于约2000nm"意思是用上述技术测量时至少50重量％的活性剂粒子(如非诺贝特粒子)的粒径小于平均粒径，艮卩，小于约2000nm、1900nm、1800nm等。优选地，至少约70%、90%或95%的粒子的粒径小于有效平均粒径，即小于约2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等。本领域应该理解，纳米粒子活性剂的05。值是指50重量％的粒子粒径都比其小的那个粒径。活性剂纳米粒子还可以有更窄的粒径分布。尤其是，不到25%、15%、10%或5%(重量百分比)的粒子粒径大于4微米。在另一实施例中，不到25%、15%、10%或5%(重量百分比)的粒子粒径大于3微米。仍在另一实施例中，不到25%、15%、10%或5%(重量百分比)的粒子粒径大于2微米。在另一实施例中，不到50%、35%、20%或10%(重量百分比)的粒子粒径大于l微米。在另一实施例中，不到50%、35%、20%或10%(重量百分比)的粒子粒径大于0.5微米。进一步为了得到生物等效性和/或再分散性，本发明活性剂组合物含有上述活性剂纳米粒子和至少在形成该组合物、剂型和治疗型的部分制备过程中使纳米粒子螯合的化合物，即螯合剂或"螯合剂粒子"。该螯合剂粒子还有其他作用，如提高水溶性较差的活性剂的生物利用度。虽然不是要受理论限制，但有一种假设是，在制剂的制备过程中，螯合剂粒子起到将纳米粒子活性剂与邻近纳米粒子分隔开的作用。因此在制剂形成过程中不会出现粒子结块和/或晶体生长的情况，这样在本发明剂型溶出(或其他释放类型)后，体内接触的是纳米粒子(而不是较大的粒子)。螯合剂粒子还有可能抑制水溶性较差的纳米粒状活性剂在体内溶出或以其它方式释放时或之后立即出现结块和/或晶体生长的情况。已经发现，有效的螯合剂粒子包括同时含有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。本文所使用的(甲基)丙烯酸酯既包含丙烯酸酯，也包含甲基丙烯酸酯。疏水的(甲基)丙烯酸酯单元来自每100g水中水溶解度小于或等于2g(25"C测定)，特别小于或等于1.5g，更特别小于或等于1.0g的(甲基)丙烯酸酯单体。可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元来自含有碱性基团如胺的单体，它使所在聚合物在pH小于5.5，特别小于5.0，更特别小于4.5，以及甚至更特别小于4.0的水性介质中具有溶解性和/或膨胀性。在一实施例中，这里所述的pH敏感型共聚物在胃内约pH3的环境中发生溶解或膨胀，但在pH大于4的环境中仍然不溶或不膨胀。该聚合物中还可以含有其他单元类型，只要这些单元不对聚合物的螯合活性产生实质性影响即可。25"C测定100g水中溶解度等于或小于2g的(甲基)丙烯酸酯单体例如包括(甲基)丙烯酸的Cw8烃基酯。本文所述的"烃基"包括没有被取代或被至多两个包括卤素(氟、氯、溴和碘)、氮、氧和硫的杂原子所取代的烷基、环垸基、烷基芳基、芳基垸基和芳基。应当理解，任何将单体溶解度增加到2g/100g水以上的取代基(如羟基)不在这里所述化合物的范围内。具体的Cw2烃基酯的例子包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸2-丙酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸十二烷酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸苯酯、(甲基)丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸苯甲酯、(甲基)丙烯酸苯酯和甲基丙烯酸丙酯。具体的单体是(甲基)丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸甲酯和(甲基)丙烯酸正丁酯。在一实施例中，使用的是疏水的(甲基)丙烯酸酯单体组合。一种具体组合包含2(TC溶解度为2g/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯单体和2(TC溶解度小于lg/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯单体。有代表性的一种疏水(甲基)丙烯酸酯单体组合是(甲基)丙烯酸甲酯和(甲基)丙烯酸丁酯。2(TC溶解度为l-2g/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯与2(TC溶解度小于lg/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯的相对摩尔比的范围变化可以较大，具体依活性剂、制剂溶剂、利用度等考虑因素而定，本领域的普通技术人员无需过多实验即可很容易地确定。一般来说，2(TC溶解度为l-2g/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯与2(TC溶解度小于lg/100g水的疏水(甲基)丙烯酸酯的摩尔比是95:5-5:95，特别是80:20-20:80，更特别是70:30-30:70。典型的含碱性基团的(甲基)丙烯酸酯单体是可与疏水的(甲基)丙烯酸酯单体发生共聚反应，含有pKb小于20，特别小于10，更特别小于5的官能团的单体。首选含氮的官能团。叔胺特别有用，其中胺通过胺取代基中的一个取代基与(甲基)丙烯酸酯相连，各个取代基相同或不同。典型的取代基包括Cw2烃基，特别是没有被取代的Cw2烃基，甚至更特别是没有被取代的Cw2烷基或环垸基。典型的含碱性基团的(甲基)丙烯酸酯单体包括(甲基)丙烯酸-2-二甲基氨基甲酯、(甲基)丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-二乙基氨基乙酯、2-哌啶基(甲基)丙烯酸乙酯和(甲基)丙烯酸-2-(二叔丁基氨基)乙酯，特别包括(甲基)丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯和丙烯酸-2-二乙基氨基乙酯。疏水的(甲基)丙烯酸酯和含碱性基团的(甲基)丙烯酸酯的相对摩尔比的范围变化可以较大，具体依活性剂、制剂溶剂、利用度等考虑因素而定，本领域的普通技术人员无需过多实验即可很容易地确定。一般来说，疏水的(甲基)丙烯酸酯和含碱性基团的(甲基)丙烯酸酯的摩尔比是95:5-5:95，具体是80:20-20:80，更具体是70:30-50:50。该共聚物的分子量可以是10,000-800,000，更特别是50，000-500,000。具体的螯合剂粒子是甲基丙烯酸丁酯-(甲基丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯)-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)的颗粒形式，商品名为33EUDRAGITE-IOO。该共聚物的平均分子量是150,000，2(TC粘度为3-12mPas，折射指数是N2^:1.380-1.385，相对密度是d2、0.810-0.820。还可以使用该同一共聚物的粉末形式，商品名为EUDRAGIT⑧EPO。在一实施例中，该螯合剂粒子主要由甲基丙烯酸丁酯-(甲基丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯)-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)构成，例如平均分子量为150,000、20。C粘度为3-12mPas、折射指数为N2。0:1.380-1.385，以及相对密度为d,:0.810-0.820的共聚物。在另一实施例中，该螯合剂粒子由甲基丙烯酸丁酯-(甲基丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯)-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)构成，例如平均分子量为150，000、2(TC粘度为3-12mPas、折射指数为N2、1.380-1.385，以及相对密度为d2、0.810-0.820的共聚可以用各种不同方法制备螯合剂粒子和活性剂纳米粒子，使其获得所需的生物等效性。在一实施例中，将螯合剂粒子与生物活性剂混在一起，用制备片剂、胶囊剂、混悬剂或液体剂的标准技术加工。活性剂与螯合剂粒子的相对比值依所用的粒子活性剂和螯合剂粒子、纳米粒子大小、制剂中其他组分等因素不同而变化。一般来说，活性剂与螯合剂粒子的重量比是99:l-50:50，特别是95:5，更特别是90:10。在这一实施例基础上加以改动的实施例中，非诺贝特纳米粒子中不含表面活性剂。在另一实施例中，非诺贝特制剂中不含表面活性剂。本文中，表面活性剂限于同时含有疏水区和亲水区的两性化合物(与聚合物相对)。表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子型物质。排除在本实施例组合物范围外的具体的表面活性剂是十二醇硫酸钠、琥珀酸二异辛酯磺酸钠和磷脂(由脂肪酸、磷酸根、含氮的醇和甘油或鞘氨醇等骨架形成的脂类)。在另一实施例中，先将活性剂与螯合剂粒子共同加工，然后再与惰性粒子混合。这一组合物被称为非诺贝特颗粒。所以，本实施例中活性剂组合物包含平均或有效平均粒径小于2000nm的非诺贝特纳米粒子、螯合剂粒子和亲水粒子。活性剂与螯合剂粒子的混合体可以排布在亲水粒子上形成部分或全部覆盖该亲水粒子的层。有代表性的惰性粒子还可以是亲水的、在体内易于溶解的粒子，例如包括糖，如乳糖、甘露糖、右旋糖和山梨糖；微晶纤维素；磷酸钙；乳糖，以及含有一种或多种前述惰性粒子的组合。在一实施例中，该惰性粒子的平均直径为50-50(Vm。本文中，"磷酸l丐"包括含钙离子(Ca2+)和正磷酸根(P04"、偏磷酸根或焦磷酸根(P2074—)以及可选的氢、卤离子或氢氧根离子的各种不同材料，如可使用无水的、Innophos公司(Cranbery,NJ)生产的商品名为A-Tab⑧的磷酸钙、磷酸氢钙二水合物和磷酸氢钙。在一实施例中，活性剂与粒状螯合剂共加工后再与惰性粒子混合形成的颗粒的表面覆有包衣组合物。典型的用于包覆该颗粒的包衣材料例如包括表面活性剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或含有前述一种或多种包衣材料的组合。典型的表面活性剂包括十二醇硫酸钠。典型的水溶性聚合物包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇，以及含有前述一种或多种水溶性聚合物的组合。典型的水不溶性聚合物例如包括丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、乙基纤维素或含有前述一种或多种水不溶性聚合物的组合。在一实施例中，含有非诺贝特纳米粒子的非诺贝特口服组合物与TriCo^145mg或48mg生物等效，其中，该组合物含有粒状螯合剂。在一实施例中，活性剂组合物，如非诺贝特组合物，是一种在禁食状态下给目标对象给予该组合物与在非禁食状态下给目标对象给予该组合物具有生物等效的组合物。在非禁食对禁食状态下给予活性剂组合物如非诺贝特组合物时，其Q^和AUC。^的差值小于约35y。，小于约25%，小于约20%，小于约15%，小于约10%，小于约5%，或小于约3%。在另一实施例中，非诺贝特口服组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。该组合物可选地含有螯合剂粒子，该螯合剂可选地排布在惰性核粒子上。在一实施例中，非诺贝特口服组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合，其中，与参比药品NDA#021656相比，AUCQ—oo和C,的对数变换几何平均值的试验样品/参比药品比值百分比及其对应的置信区间上下限在80%下限和125%上限之间。在另一实施例中，非诺贝特组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合，其中，该组合物在禁食和非禁食条件下生物等效，该生物等效性根据AUC"和C,皿的对数变换几何平均值对应的90%置信区间0.80-1.25得以确定。仍在另一实施例中，非诺贝特口服组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合，其中，该组合物分别在禁食和非禁食条件下测定的AUC"差值和Q^差值分别小于非禁食条件下测定的AUCc.oo和C皿的25。/。或20。/。。在另一实施例中，非诺贝特口服组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合，该口服组合物与TriCo^l45的AUQ)-t、AUC。—。o和C皿基本上相同，其中，经测算，在80%置信区间下限和125%置信区间上限内，TriCor145的AUCo—t为144652hr*ng/ml，在80%置信区间下限和125%置信区间上限内，TriCor⑧145的AUCo-oo为167445h^ng/ml，在80%置信区间下限和125%置信区间上限内，TriCo产145的C皿为10485ng/ml。在另一实施例中，非诺贝特口服组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合，该口服组合物与TriCo^l45的AUCo-t、AUQ^和d皿基本上相同，其中，经测算，TriCor⑧145的AUC。.t为120768-156764hr承ng/ml，TriCor145的AUC。-oo为139040-186493hr*ng/ml，TriCor145的C隨x为9096-11393ng/ml。口服组合物中活性剂如非诺贝特的浓度可约占非诺贝特和至少一种螯合剂粒子的混合总重量(不含其他赋形剂)的99.5%-0.001%、95%-0.1%或90%-0.5%(重量百分比)。至少一种螯合剂粒子的浓度可约36占活性剂和至少一种螯合剂粒子的混合总干重(不含其他赋形剂)的0.5%-99.999%、5.0%-99.9%或10%-99.5%(重量百分比)。在另一实施例中，如上所述，含有活性剂粒子如非诺贝特的组合物含有缓释材料。缓释材料可以是亲水和/或疏水聚合物。缓释材料例如包括丙烯酸聚合物、垸基纤维素、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油，以及含有前述一种或多种材料的组合。该口服剂型可以含有约占该口服剂型总重量l-80wtQ/。的缓释材料。典型的丙烯酸聚合物包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物，以及含有前述一种或多种聚合物的组合。丙烯酸聚合物可以是含有低含量季铵基团的甲基丙烯酸酯共聚物。典型的烷基纤维素包括乙基纤维素。本领域的技术人员会理解，包括其他烷基纤维素聚合物在内的其他纤维素聚合物可以替代部分或全部乙基纤维素。其他典型的疏水材料是或多或少有明显疏水趋势的水不溶性材料。这类疏水材料的熔点可约为30-200。C，更优选地约为45-9(TC。该疏水材料可以包括中性或合成蜡、脂肪醇(如十二烷醇、十四烷醇、十八垸醇、十六垸醇或较优选的十八十六烷醇)、包括脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)的脂肪酸、氢化脂肪、烃、普通蜡、硬脂酸、硬脂醇、含有烃骨架的疏水和亲水材料，以及含有前述一种或多种材料的组合。典型的蜡包括蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡和蜡样物质，如室温下一般为固体，熔点约30-10(TC的材料，以及含有前述一种或多种蜡的组合。在其它实施例中，缓释材料可以含有易消化的长链(如Cs-C5o，优选C,2-C40)，取代或未取代的烃，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油和植物油、蜡，以及含有前述一种或多种材料的组合。可以使用熔点约25-9(TC的烃。这些长链烃材料中，脂肪醇是优选材料。口服剂型中所含的至少一种易消化的长链烃可以达到该口服剂型总重量的约60wt0/0。而且，缓释基质或延迟释放基质所含的至少一种聚乙二醇可以达到60wt。/0。或者，缓释材料也可以含有聚乳酸、聚乙醇酸或乳酸与乙醇酸的共聚物。—实施例中，在一生产方法中，在至少一种螯合剂粒子存在下縮小活性剂粒子的粒径。或者，也可以将活性剂粒子碾磨后再让活性剂粒子与一种或多种螯合剂粒子接触。在粒径縮小过程中可以往活性剂或活性剂/螯合剂粒子组合物中加入其他化合物如稀释剂。可以连续地或在批次模式下制备分散体。可以使用Dyno-Mill研磨机或其它合适的介质研磨机进行研磨。研磨机中可以装一个温度控制单元，保持研磨腔内生产温度恒定。还可以对悬浮容器温度进行控制。在一具体实施例中，将pH敏感型共聚物溶解到水溶液中，例如溶解到其pH适合溶解pH溶解型共聚物的缓冲水溶液中。可选地，将Cw醇加到该溶液中，用作润湿剂，或促进聚合物溶解。按润湿剂的量加入醇，如加入量占醇水混合体积的1-50%。将水不溶性活性剂单独悬浮在水、含l-50v/v。/。(体积百分比)Cl3醇的水溶液，或者含有pH敏感型共聚物的一部分水溶液中。当活性剂是非诺贝特时，整个混悬液中约l-85wty。的混悬液含有非诺贝特。然后将活性剂纳米粒子混悬液分散到惰性核粒子的表面，例如在流化床加工机内采用喷雾方式进行上述操作。在另一具体实施例中，粒状非诺贝特组合物可按以下方法制备形成同时含有疏水(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物(如EUDRAGIT⑧E-100或EUDRAGIT⑧EPO)的水溶液；将活性剂如非诺贝特加到上述水溶液中，形成该活性剂的混悬液；搅拌和研磨该混悬液，形成活性剂纳米粒子混悬液；以及，将活性剂纳米粒子混悬液喷雾到含有惰性核的粉末床上，形成分散在惰性核表面、含有EUDRAGIT⑧聚合物和非诺贝特混悬液的小粒。非诺贝特混悬液含有粒径为200-700nm，特别是平均粒径为200-700nm，甚至更特别是有效平均粒径为200-700nm的非诺贝特粒子。非诺贝特粒子的Dw进一步不大于1.5微米。使用MalvernMastersizer粒度分析仪在合适的分析模式下测定粒径。选择湿分析模式时，使用分散剂。在一实施例中，非诺贝特纳米粒子混悬液包含螯合剂粒子水溶液，该水溶液中含有分散在其中的非诺贝特纳米粒子。在一实施例中，该混悬液中除螯合剂粒子外不含任何增溶剂和/或稳定剂。在另一实施例中，非诺贝特纳米粒子混悬液主要由含有分散在其中的非诺贝特纳米粒子的螯合剂粒子水溶液组成。在另一实施例中，非诺贝特纳米粒子混悬液由含有分散在其中的非诺贝特纳米粒子的螯合剂粒子水溶液组成。在一实施例中，非诺贝特纳米粒子混悬液保持稳定的时间达到粒径测定后2个星期。"保持稳定"意思是非诺贝特纳米粒子的平均粒径或有效平均粒径在第一次粒径测定后2周内变化了不到35%，特别是在第一次粒径测定后2周内变化了不到15%。在另一实施例中，螯合剂粒子的浓度是l%w/v-25%w/v，特别是3%w/v-15%w/v，非诺贝特的浓度是5%w/v-45%w/v，特别是10%-25%\￥"。活性剂组合物如非诺贝特组合物可以再分散到生物相关介质中，这样再分散的活性剂粒子的平均或有效平均粒径小于约2000nm。活性剂粒子再分散成基本上呈纳米粒状的粒子大小，这种再分散性保留了将活性剂制成纳米粒子大小所特有的优点。这是因为纳米粒子活性剂组合物通常得益于活性剂的较小粒径；如果活性剂经服用后没有分散成小粒径，由于纳米粒子系统的极高的表面自由能和热动力驱动力促使自由能整体降低，所以活性剂粒子会"结块"或成团。这些成团粒子形成后，剂型的生物利用度可能降到纳米粒子活性剂的液体分散形式所观察到的结果以下。在一实施例中，纳米粒子活性剂如非诺贝特的组合物在经哺乳动物如人或动物服用后显示出显著的纳米粒子活性剂粒子的再分散性。在生物相关水性介质中经重组/再分散后，再分散后的非诺贝特粒子的平均或有效平均粒径小于约2000纳米。生物相关水性介质是指离子强度和pH能够形成该介质生物相关性基础的水性介质。该pH和离子强度是指代表人体生理条件的pH和离子强度。这些生物相关性水性介质例如可以是具有所需pH和离子强度的电解质水溶液或任何盐、酸或碱或其组合的水溶液。生物相关pH为本领域所熟知。例如，胃内pH在略微小于2(但一般大于l)至1J4或5的范围内。小肠内pH可以在4-6之间，结肠内pH可在6-8之间。生物相关离子强度也是本领域熟知的。禁食状态下，胃液的离子强度约为0.1M，而禁食状态下，肠液的离子强度约为0.14M。—般认为，但并非要受理论限制，生物相关介质的pH和离子强度比特定化学成分更关键。所以，通过强酸、强碱、盐、单一或多个共轭酸碱对(即弱酸及其该酸对应的盐)、一元电解质和多元电解质等的大量组合可以得到合适的pH和离子强度值。有代表性的电解质溶液包括但不限于浓度约为0.001-0.1M的HC1溶液，浓度约为0.001-0.1M的NaCl溶液及其混合物。例如，电解质溶液可以是但不限于约等于或小于0.1M的HC1、约等于或小于0.01M的HC1、约等于或小于0.1M的NaCl、约等于或小于0.01M的NaCl、约等于或小于0.001M的NaCl，及其混合物。由于近端胃肠道的pH和离子强度条件，所以这些电解质溶液中，0.01MHCl和/或0.1MNaCl是最代表禁食状态下人生理条件的浓度。0.001MHC1、0.01MHCl和O.lMHC1的电解质浓度分别对应pH3、pH2和pHl。所以，用0.01MHC1模拟胃内通常的酸性条件。0.1MNaCl溶液比较接近整个体内(包括胃肠液)的离子强度条件，但是也可以使用高于0.1M的浓度来模拟人GI道内的进食条件。典型的具有所需pH和离子强度的盐、酸、碱或其组合的溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化物的钠、钾和钙盐，乙酸/乙酸盐+氯化物的钠、钾和钙盐，以及拧檬酸/拧檬酸盐+氯化物的钠、钾和钙盐。在另一实施例中，活性剂粒子如非诺贝特粒子再分散到水性生物相关介质中，根据光散射法、显微镜法或其他合适的方法测定，其平均尺寸小于约2000nm，小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm，小于约1500nm，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm，小于约1000nm，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm，或小于约500nm。固体口服剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。这些固体剂型中，活性剂可以与以下一种或多种材料混合(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，如拧檬酸钠或磷酸氢二钙；(b)填充剂或增补剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸；(c)结合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)保湿剂，如甘油；(e)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)阻滞剂溶液，如石蜡；(g)吸收加速剂，如季铵化合物；(h)润湿剂，如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及(j)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇，十二醇硫酸钠，以及包含前述一种或多种添加剂的组合。对于胶囊剂、片剂和丸剂，本发明剂型还可以含有缓冲剂。—种改善活性剂生物利用度的方法，其包括给予活性剂剂型，该活性剂剂型包含平均或有效平均粒径小于2000nm的活性剂纳米粒子，其中，该活性剂纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上，所述螯合剂粒子是pH敏感型共聚物，同时含有疏水(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酉旨单元。在一实施例中，所述活性剂剂型再分散在生物相关介质中。在另一实施例中，所述活性剂剂型中不含表面活性剂或磷脂。仍在另一实施例中，所述活性剂剂型中不含表面活性剂或磷脂，再分散在生物相关介质中。非诺贝特组合物可用于治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症、心血管障碍、冠心病和外周血管疾病(包括症状颈动脉疾病)。非诺贝特组合物可用于膳食辅助治疗，降低原发性高胆固醇血症或混合血脂异常(IIa和IIb型Fredrickson)成年患者体内的LDL-C、总-C、甘油三酯和ApoB。非诺贝特组合物可用作治疗高甘油三酯血症(IV和V型Fredrickson高脂血症)成年患者的膳食辅助治疗。血清中甘油三酯水平显著升高(如〉2000mg/dL)可增加得胰腺炎的危险。非诺贝特组合物还可用于治疗其他通常使用脂调节剂治疗的病症。基本上消除食物影响的口服剂型的优点包括使受治对象服用便利性增加，从而增加受治对象的依从性，因为受治对象不需要确定是在进食时还是非进食时服用该药剂。这一优点很有意义，因为如果受治对象依从性差的话，可以看到，对用于治疗疾病的药物的用法说明会增加，即，给予非诺贝特时，受治对象依从性差的心血管问题。本发明进一步通过以下非限制性实施例加以阐述。实施例l:典型的非诺贝特制剂粒状非诺贝特组合物的制备方法中包含以下步骤在含有作为润湿剂的醇的缓冲水溶液中形成同时具有疏水(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物(如EUDRAGIT⑧E-100或EUDRAGIT⑧EPO)溶液。制备该溶液时，将36gEUDRAGITE-100或EUDRAGIT⑧EPO溶解到613g水和90g含36g磷酸二氢钠的变形乙醇中。再将225g非诺贝特加到pH敏感型共聚物溶液中，形成非诺贝特混悬液。在Dyno-Mill研磨机内研磨非诺贝特混悬液，得到非诺贝特纳米42粒子混悬液。将非诺贝特纳米粒子混悬液喷雾到含有直径180微米(A-TAB)的868g磷酸钙粒子的粉末床上，形成分散在惰性核表面上的含有EUDRAGIT⑧聚合物和非诺贝特纳米粒子的颗粒。在流化床造粒机内进行喷雾操作。非诺贝特纳米粒子的有效平均粒径为200-700nm，特别为300nm，090不大于1.5微米，特别是不大于590纳米。用MalvernMastersizerS粒度分析仪和含水、乙醇、EUDRAGIT⑧聚合物和磷酸二氢钠的分散剂混合物进行粒度测定。整个组合物见表l所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*加工过程中消失。然后将含非诺贝特的颗粒与Ac-Di-Sol混合。硬脂酸镁过筛后加入该混合物中，形成最终混合物。最后将最终混合物压片。实施例2:典型非诺贝特制剂的生物研究本文中，为研究和确定生物等效性目的，将禁食患者定义为没有摄取任何食物即在服用非诺贝特剂型前禁食至少10小时的患者，和没有摄取任何食物并在服用该剂型后继续禁食至少4小时的患者。禁食期间，给药时用240ml水送服，2小时后饮水不限。本研究采用单剂量两因素随机交叉试验设计方法，以比较本发明相对TRICOR⑧的药物动力学参数。12名健康成人对象参加了比较研究，其中ll名完成了该研究。根据随机方案，这些对象在所分配的期间内接受两种不同的给药治疗，每一期间进行一种治疗。用为期至少7天的清洗期将给药日隔开。给药前和给药后l、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36和48小时分别取血样，然后分析样品中的非诺贝特酸。通过血药浓度数据可以确定以下药动学参数。用线性梯形法，计算血药浓度-时间曲线下从零时间点到最后测定浓度间的面积[AUCt]。将Q/K^代入AUC中，可以算出血药浓度-时间曲线下从零到无穷大的面积[AUC。掘F]，其中Ct是最后测定的浓度，K^是消除速度常数。通过观察可得到最大血药观察浓度[CmaJ。也可以将C，皿表示为CMAX。通过观察可得到达到最大血药浓度的时间[Tmax]。如果在不止一个时间点出现相同的最大血药浓度，可以将第一个时间点选定为1_。用线性最小二乘回归拟合得到的穿过浓度对数对时间曲线的终点的直线斜率可以得到终末消除速度常数[K^]。11名对象各自的数据见表2、图l-ll，表3和图12所示为平均数据。表2:各受试对象的药物动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表3:本发明制剂和TRICOR⑧的未变换的平均药物动力学参数和比值<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表4:本发明制剂与TRICOR⑧的对数变换几何平均值<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>平均来说，本发明剂型的药物动力学参数表明，所试验的片剂可能与TRICOR⑧不生物等效。但是，几例受试对象个体的结果暗示，本发明剂型能与TRICOR⑧生物等效。例如，与TRICOR⑧相比，受试对象2(图2)、9(图8)、10(图9)禾口ll(图IO)吸收地非常好。—般认为，但并非要受理论限制，本发明剂型的生物利用度可能受到制片工艺的影响。为了确定制片工艺是否影响生物利用度，对例1中的胶囊剂而非片剂的非诺贝特颗粒进行类似的生物研究。如果本发明的非诺贝特胶囊的药物动力学参数与TRICOR⑧更相符，则可以使用几种方法中的一种来改变例1中的剂型。为了促进片剂中非诺贝特颗粒的释放，可以往片剂中另外添加崩解剂等赋形剂。另外可选的方法是，或者除此外，在压片前，可以用在压片过程中适于保护非诺贝特颗粒的包衣组合物对非诺贝特颗粒进行包衣。适用于非诺贝特的包衣组合物包括上述表面活性剂、水溶性或水不溶性聚合物。实施例3:非诺贝特混悬液的稳定性非诺贝特混悬液可按表5所示进行制备。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>制备的混悬液的参数在表5所述的参数范围内。测定混悬液中纳米粒子的粒径，作为时间的函数。粒径采用Malvem光散射法测定。图14所示为研磨后初始时间点的粒径数据，其有效平均粒径约为260nm。图15所示为非诺贝特混悬液在室温下放置3天后的粒径数据。其有效平均粒径约为323nm。图16所示为非诺贝特混悬液在室温下放置7天后的粒径数据。其有效平均粒径约为254nm。图17所示为非诺贝特混悬液在室温下放置12天后的粒径数据。其有效平均粒径约为243nm。可见，放置12天或12天以上，混悬液中非诺贝特的粒径是稳定的。本文中"一"不是对数量的限定，而是说明所指代项存在至少一个。"或"一词是指"和/或"的意思。"含有"、"具有"、"包括"和"包含"均应理解为开放式术语(即，意指"包括但不限于")。除非另外说明，本文中科学技术用语的含义与本发明所属
技术领域：
的技术人员所惯常理解的相同。涉及相同组分或特性的所有范围的端点包括在内，并且可独立组合。本文叙述的本发明具体实施例包括本发明人所知晓的实施本发明的最佳实施方式。在阅读了前述说明后，对那些优选实施例进行各种改动对本领域普通技术人员来说是显而易见的。本发明人期望技术人员们能恰当的应用这些改动形式，而且本发明人想要本发明能以本文所具体描述内容不同的形式予以实施。所以，本发明包括可适用法律所允许的本权利要求所述主题的所有变化和等同形式。而且，除非本文另外说明或者另外根据上下文明显矛盾，本发明涵盖上述要素在其所有可能变化形式中的任意组合。权利要求1.一种非诺贝特组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的非诺贝特纳米粒子，和螯合剂粒子。2.根据权利要求1所述的非诺贝特组合物，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。3.根据权利要求1所述的非诺贝特组合物，其进一步包含排布在惰性核粒子上形成非诺贝特颗粒的非诺贝特纳米粒子和螯合剂粒子。4.根据权利要求3所述的非诺贝特组合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。5.根据权利要求1所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是同时含有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。6.根据权利要求1所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。7.根据权利要求3所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。8.根据权利要求3所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。9.根据权利要求1所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物是与参比药品NDA#021656生物等效的治疗型组合物。10.根据权利要求1所述的非诺贝特组合物，其中，所述组合物是治疗型组合物，该组合物的AUC。-oo的对数变换几何平均值与参比药物的AUCo.oo的对数变换儿何平均值的比值约为0.80-1.25，以及该组合物的Cmax的对数变换几何平均值与参比药物的Cmax的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25;其中，所述参比药物是参比药品NDA洲21656。11.根据权利要求1所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物是与145或48mgTriCor⑧生物等效的治疗型组合物。12.根据权利要求1所述的非诺贝特组合物，其中，所述组合物是治疗型组合物，该组合物的AUC"的对数变换几何平均值与参比药物的AUC。-oo的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及该组合物的Cmax的对数变换几何平均值与参比药物的Cmax的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25;其中，所述参比药物是145或48mg非诺贝特制剂，含有与包含羟丙基甲基纤维素钠、十二醇硫酸钠和二辛基硫化琥珀酸钠的表面稳定剂的表面有关的非诺贝特纳米粒子。13.根据权利要求1所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物再分散在生物相关介质中。14.一种非诺贝特组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的非诺贝特纳米粒子，和螯合剂粒子；其中，在非禁食状态下给予该组合物时其AUCo.oo的对数变换几何平均值与在禁食状态下给予该组合物时其AUC"的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及在非禁食状态下给予该组合物时其C,皿的对数变换几何平均值与在禁食状态下给予该组合物时Cmax的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25。15.根据权利要求14所述的非诺贝特组合物，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。16.根据权利要求14所述的非诺贝特组合物，其进一歩包含排布在惰性核粒子上形成非诺贝特颗粒的非诺贝特纳米粒子和螯合剂粒子。17.根据权利要求16所述的非诺贝特组合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。18.根据权利要求14所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。19.根据权利要求14所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。20.根据权利要求16所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。21.根据权利要求16所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。22.根据权利要求14所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物再分散在生物相关介质中。23.—种非诺贝特组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的非诺贝特纳米粒子，和螯合剂粒子；其中，分别在禁食和非禁食条件下测定的该组合物的AUC"差值和C,皿差值分别小于非禁食条件下测定的AUC"和Cm^的25%。424.根据权利要求23所述的非诺贝特组合物，其中，分别在禁食和非禁食条件下测定的该组合物的AUCo-oo差值和d皿差值分别小于非禁食条件下测定的AUCb和CmaJ々20%。25.根据权利要求23所述的非诺贝特组合物，其中，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。26.根据权利要求23所述的非诺贝特组合物，其进一步包含排布在惰性核粒子上形成非诺贝特颗粒的非诺贝特纳米粒子和螯合剂粒子。27.根据权利要求26所述的非诺贝特组合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。28.根据权利要求23所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。29.根据权利要求23所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。30.根据权利要求26所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。31.根据权利要求26所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。32.根据权利要求23所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物再分散在生物相关介质中。33.—种非诺贝特组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的非诺贝特纳米粒子，和螯合剂粒子；该组合物为治疗型组合物，其AUC。—t在144652hr*ng/ml的80%置信区间下限和125%置信区间上限之间，AUQ)-oo在167445hr*ng/ml的80%置信区间下限和125%置信区间上限之间，以及，Cmax在10485ng/ml的80%置信区间下限和125%置信区间上限之间。34.根据权利要求33所述的非诺贝特组合物，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。35.根据权利要求33所述的非诺贝特组合物，其进一步包含排布在惰性核粒子上的非诺贝特纳米粒子和螯合剂粒子。36.根据权利要求35所述的非诺贝特组合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。37.根据权利要求33所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。38.根据权利要求33所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。39.根据权利要求35所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。40.根据权利要求35所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子含有甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。41.根据权利要求33所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物再分散在生物相关介质中。42.—种非诺贝特组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的非诺贝特纳米粒子，和螯合剂粒子；其中，该非诺贝特组合物是治疗型组合物，其AUCo-t为120768-156764hr*ng/ml，AUCo.oo为139040-186493hr*ng/ml，禾nCmax为9096-11393ng/ml。43.根据权利要求42所述的非诺贝特组合物，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。44.根据权利要求42所述的非诺贝特组合物，其进一步包含排布在惰性核粒子上形成非诺贝特颗粒的非诺贝特纳米粒子和螯合剂粒子。45.根据权利要求44所述的非诺贝特组合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。46.根据权利要求42所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。47.根据权利要求42所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。48.根据权利要求44所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。49.根据权利要求44所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。50.根据权利要求42所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物再分散在生物相关介质中。51.—种非诺贝特组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的非诺贝特纳米粒子，不含表面活性剂、磷脂或其组合，其中，所述组合物是治疗型组合物，该组合物的AUQ^的对数变换几何平均值与参比药物的AUC"的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及该组合物的Cmax的对数变换几何平均值与参比药物的Cmax的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25;其中，所述参比药物是参比药品NDA#021656。52.根据权利要求51所述的非诺贝特组合物，其中，所述组合物含有螯合剂粒子。53.根据权利要求52所述的非诺贝特组合物，其进一步包含排布在惰性核粒子上形成非诺贝特颗粒的非诺贝特纳米粒子和螯合剂粒子。54.根据权利要求53所述的非诺贝特组合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。55.根据权利要求51所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。56.根据权利要求51所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。57.根据权利要求53所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。58.根据权利要求53所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。59.根据权利要求51所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物再分散在生物相关介质中。60.—种非诺贝特组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的非诺贝特纳米粒子，和螯合剂粒子，其中，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合；该组合物为治疗型组合物，在非禁食状态下给予该组合物时其AUCVoo的对数变换几何平均值与在禁食状态下给予该组合物时其AUQ)-①的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及在非禁食状态下给予该组合物时其C皿x的对数变换几何平均值与在禁食状态下给予该组合物时Cmax的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25。61.根据权利要求60所述的非诺贝特组合物，其中，所述组合物含有螯合剂粒子。62.根据权利要求61所述的非诺贝特组合物，其进一歩包含排布在惰性核粒子上形成非诺贝特颗粒的非诺贝特纳米粒子和螯合剂粒子。63.根据权利要求62所述的非诺贝特组合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。64.根据权利要求61所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。65.根据权利要求61所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。66.根据权利要求62所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。67.根据权利要求62所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。68.根据权利要求60所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物再分散在生物相关介质中。69.—种非诺贝特组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的非诺贝特纳米粒子，其中，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合；分别在禁食和非禁食条件下测定的该组合物的AUC。^差值和C目x差值分别小于非禁食条件下测定的AUCb和Cmax的25%。70.根据权利要求69所述的非诺贝特组合物，其中，分别在禁食和非禁食条件下测定的该组合物的AUC。^差值和Cmax差值分别小于非禁食条件下测定的AUC。.①和Cm^的20%。71.根据权利要求69所述的非诺贝特组合物，其进一歩包含螯合剂粒子。72.根据权利要求71所述的非诺贝特组合物，其进一步包含排布在惰性核粒子上形成非诺贝特颗粒的非诺贝特纳米粒子和螯合剂粒子。73.根据权利要求72所述的非诺贝特组合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。74.根据权利要求71所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。75.根据权利要求71所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。76.根据权利要求72所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。77.根据权利要求72所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。78.根据权利要求69所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物再分散在生物相关介质中。79.—种非诺贝特组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的非诺贝特纳米粒子，其中，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合；该组合物是治疗型组合物，其AUCo-t在144652hr*ng/ml的80%置信区间下限和125%置信区间上限之间，AUQmnf在167445hr*ng/ml的80%置信区间下限和125%置信区间上限之间，以及，C皿在10485ng/ml的80%置信区间下限和125%置信区间上限之间。80.根据权利要求79所述的非诺贝特组合物，其中，所述组合物包含螯合剂粒子。81.根据权利要求80所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上形成非诺贝特颗粒。82.根据权利要求81所述的非诺贝特组合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。83.根据权利要求80所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。84.根据权利要求80所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。85.根据权利要求81所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子是同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。86.根据权利要求81所述的非诺贝特组合物，其中，所述螯合剂粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。87.根据权利要求79所述的非诺贝特组合物，其中，所述非诺贝特组合物再分散在生物相关介质中。88.—种非诺贝特组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的活性剂纳米粒子，禾口同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物，其中，所述活性剂纳米粒子和共聚物排布在惰性核粒子上。89.根据权利要求88所述的活性剂组合物，其中，所述活性剂组合物再分散在生物相关介质中。90.根据权利要求88所述的活性剂组合物，其中，所述惰性核粒于包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。91.根据权利要求88所述的活性剂组合物，其中，所述共聚物是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。92.根据权利要求88所述的活性剂组合物，其中，所述组合物在禁食和非禁食条件下生物等效，其中，在非禁食状态下给予该组合物时其AUC。-oo的对数变换几何平均值与在禁食状态下给予该组合物时其AUC"的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及在非禁食状态下给予该组合物时其Cmax的对数变换几何平均值与在禁食状态下给予该组合物时C^x的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25。93.根据权利要求88所述的活性剂组合物，其中，所述活性剂基本上不溶于水。94.根据权利要求93所述的活性剂组合物，其中，所述活性剂是非诺贝特、美他沙酮或奥卡西平。95.根据权利要求88所述的活性剂组合物，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。96.根据权利要求88所述的活性剂组合物，其中，分别在禁食和非禁食条件下测定的该组合物的AUQ^差值和Cmax差值分别小于非禁食条件下测定的AUCo-oo和C皿的25%。97.—种活性剂组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的活性剂纳米粒子，和螯合剂粒子，其中，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合；所述活性剂纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上形成非诺贝特颗粒，所述活性剂组合物再分散在生物相关介质中。98.根据权利要求97所述的活性剂组合物，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。99.根据权利要求97所述的活性剂组合物，其中，所述惰性核粒子包含糖、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、聚合物或包含前述一种多种惰性核粒子的组合。100.根据权利要求97所述的活性剂组合物，其中，所述螯合剂粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。101.根据权利要求97所述的活性剂组合物，其中，所述组合物在禁食和非禁食条件下生物等效，其中，在非禁食状态下给予该组合物时其AUC。-oo的对数变换几何平均值与在禁食状态下给予该组合物时其AUC"的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及在非禁食状态下给予该组合物时其Cmax的对数变换几何平均值与在禁食状态下给予该组合物时C皿的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25。102.根据权利要求97所述的活性剂组合物，其中，所述活性剂基本上不溶于水。103.根据权利要求102所述的活性剂组合物，其中，所述活性剂包含非诺贝特、美他沙酮或奥卡西平。104.根据权利要求97所述的活性剂组合物，其中，分别在禁食和非禁食条件下测定的该组合物的AUC。^差值和Cn^差值分别小于非禁食条件下测定的AUC。-oo和C皿的25%。105.—种活性剂组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的活性剂纳米粒子，和螯合剂粒子，其中，所述活性剂纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上，所述螯合剂粒子是同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物，其中，所述组合物在禁食和非禁食条件下生物等效，其中，在非禁食状态下给予该组合物时其AUCo.oo的对数变换几何平均值与在禁食状态下给予该组合物时其AUC"的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25，以及在非禁食状态下给予该组合物时其C皿的对数变换几何平均值与在禁食状态下给予该组合物时Cmax的对数变换几何平均值的比值约为0.80-1.25。106.根据权利要求105所述的活性剂组合物，其中，所述活性剂基本上不溶于水。107.根据权利要求106所述的活性剂组合物，其中，所述活性剂包含非诺贝特、美他沙酮或奧卡西平。108.根据权利要求105所述的活性剂组合物，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。109.—种活性剂组合物，其包含有效平均粒径小于2000nm的活性剂纳米粒子，和螯合剂粒子，其中，所述活性剂纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上，所述螯合剂粒子是同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物；其中，分别在禁食和非禁食条件下测定的该组合物的AUCO-oo差值和Cm^差值分别小于非禁食条件下测定的AUCo-oo和Cmax的25%。110.根据权利要求109所述的活性剂组合物，其中，所述活性剂基本上不溶于水。111.根据权利要求110所述的活性剂组合物，其中，所述活性剂包含非诺贝特、美他沙酮或奧卡西平。112.根据权利要求109所述的活性剂组合物，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。113.—种改善活性剂生物利用度的方法，其包含给予活性剂剂型的步骤，所述活性剂剂型含有有效平均粒径小于2000nm的活性剂纳米粒子，其中，所述活性剂纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上，所述螯合剂粒子是同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。114.根据权利要求113所述的方法，其中，所述活性剂基本上不溶于水。115.根据权利要求114所述的方法，其中，所述活性剂包含非诺贝特、美他沙酮或奥卡西平。116.根据权利要求113所述的方法，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。117.根据权利要求113所述的方法，其中，所述活性剂组合物再分散在生物相关介质中。118.—种改善活性剂生物利用度的方法，其包含给予活性剂剂型的步骤，所述活性剂剂型含有有效平均粒径小于2000nm的活性剂纳米粒子，其中，所述活性剂纳米粒子和螯合剂粒子排布在惰性核粒子上，该组合物中不含表面活性剂或磷脂，所述活性剂组合物再分散在生物相关介质中。119.根据权利要求118所述的方法，其中，所述活性剂基本上不溶于水。120.根据权利要求118所述的方法，其中，所述活性剂包含非诺贝特、美他沙酮或奥卡西平。121.根据权利要求3所述的非诺贝特组合物，其进一步包含基本上包覆在非诺贝特颗粒上的包衣组合物。122.根据权利要求121所述的非诺贝特组合物，其中，所述包衣组合物包含表面活性剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述组合。123.根据权利要求14所述的非诺贝特组合物，其进一步包含基本上包覆在非诺贝特颗粒上的包衣组合物。124.根据权利要求123所述的非诺贝特组合物，其中，所述包衣组合物包含表面活性剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述组合。125.权利要求14所述的片剂形式的非诺贝特组合物，其中，该片剂包含崩解剂。126.根据权利要求23所述的非诺贝特组合物，其进一步包含基本上包覆在非诺贝特颗粒上的包衣组合物。127.根据权利要求126所述的非诺贝特组合物，其中，所述包衣组合物包含表面活性剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述组合。128.权利要求23所述的片剂形式的非诺贝特组合物，其中，该片剂包含崩解剂。129.根据权利要求33所述的非诺贝特组合物，其进一步包含基本上包覆在非诺贝特颗粒上的包衣组合物。130.根据权利要求129所述的非诺贝特组合物，其中，所述包衣组合物包含表面活性剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述组合。131.权利要求33所述的片剂形式的非诺贝特组合物，其中，该片剂包含崩解剂。132.根据权利要求42所述的非诺贝特组合物，其进一步包含基本上包覆在非诺贝特颗粒上的包衣组合物。133.根据权利要求132所述的非诺贝特组合物，其中，所述包衣组合物包含表面活性剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述组合。134.权利要求42所述的片剂形式的非诺贝特组合物，其中，该片剂包含崩解剂。135.根据权利要求51所述的非诺贝特组合物，其进一步包含基本上包覆在非诺贝特颗粒上的包衣组合物。136.根据权利要求135所述的非诺贝特组合物，其中，所述包衣组合物包含表面活性剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述组合。137.权利要求51所述的片剂形式的非诺贝特组合物，其中，该片剂包含崩解剂。138.根据权利要求60所述的非诺贝特组合物，其进一步包含基本上包覆在非诺贝特颗粒上的包衣组合物。139.根据权利要求138所述的非诺贝特组合物，其中，所述包衣组合物包含表面活性剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述组合。140.权利要求60所述的片剂形式的非诺贝特组合物，其中，该片剂包含崩解剂。141.根据权利要求69所述的非诺贝特组合物，其进一步包含基本上包覆在非诺贝特颗粒上的包衣组合物。142.根据权利要求141所述的非诺贝特组合物，其中，所述包衣组合物包含表面活性剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述组合。143.权利要求69所述的片剂形式的非诺贝特组合物，其中，该片剂包含崩解剂。144.根据权利要求79所述的非诺贝特组合物，其进一步包含基本上包覆在非诺贝特颗粒上的包衣组合物。145.根据权利要求144所述的非诺贝特组合物，其中，所述包衣组合物包含表面活性剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物或前述组合。146.权利要求79所述的片剂形式的非诺贝特组合物，其中，该片剂包含崩解剂。147.—种非诺贝特纳米粒子混悬液，其包含含有分散在其中的非诺贝特纳米粒子和螯合剂粒子的螯合剂粒子水溶液，其中，所述非诺贝特纳米粒子的有效平均粒径小于2000nm。148.根据权利要求147所述的非诺贝特纳米粒子混悬液，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。149.根据权利要求147所述的非诺贝特纳米粒子混悬液，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。150.根据权利要求147所述的非诺贝特纳米粒子混悬液，其中，所述螯合剂粒子是甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。151.根据权利要求147所述的非诺贝特纳米粒子混悬液，其中，所述螯合剂粒子包含同时具有疏水的(甲基)丙烯酸酯单元和可溶于酸的(甲基)丙烯酸酯单元的pH敏感型共聚物。152.根据权利要求147所述的非诺贝特纳米粒子混悬液，其中，所述螯合剂粒子包含甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸-(2-二甲基氨基)乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。153.根据权利要求147所述的非诺贝特纳米粒子混悬液，其中，所述非诺贝特纳米粒子的有效平均粒径在第一次粒径测定后2周内变化了不到35%。154.根据权利要求147所述的非诺贝特纳米粒子混悬液，其中，所述非诺贝特纳米粒子的有效平均粒径在第一次粒径测定后2周内变化了不到15%。155.根据权利要求147所述的非诺贝特纳米粒子混悬液，其中，所述螯合剂粒子的浓度约为l%w/v-25%w/v，非诺贝特的浓度约为5%w/v-45%w/v。156.—种非诺贝特纳米粒子混悬液，其主要由含有分散在其中的非诺贝特纳米粒子的螯合剂粒子水溶液组成，其中，所述非诺贝特纳米粒子的有效平均粒径小于2000nm。157.—种非诺贝特纳米粒子混悬液，由含有分散在其中的非诺贝特纳米粒子的螯合剂粒子水溶液组成，其中，所述非诺贝特纳米粒子的有效平均粒径小于2000nm。全文摘要本申请公开了含有有效平均粒径小于2000nm的活性剂粒子的活性剂组合物，其中，该组合物包含螯合剂粒子。本申请还公开了含有有效平均粒径小于2000nm的组合物，其中，该组合物中不含表面活性剂、磷脂或其组合。某些实施例中，所述活性剂是非诺贝特。另一些实施例中，该非诺贝特组合物是与TriCor^145mg或48mg生物等效的治疗型组合物。文档编号A61K9/16GK101505733SQ200780026695公开日2009年8月12日申请日期2007年6月26日优先权日2006年6月26日发明者克里斯滕·阿诺德,冯恒胜,库尔特·R·尼尔森申请人:共有药物有限公司