包含二甘氨酸的眼用组合物的制作方法

专利名称：：包含二甘氨酸的眼用组合物的制作方法包含二甘氨酸的眼用组合物
背景技术：
：干眼还一般地被称为干燥性角膜结膜炎和dyslacrima，它是影响数百万人的常见的眼科病症。患有干眼的患者可能经历灼烧感，这是一种干燥和持续疼痛的感觉。在严重的情况下，干眼可严重地损伤人的视力，由此妨碍患者从事例如驾驶活动。某些疾病如斯耶格伦病表现干眼症状。并且，当人变老时，眼睛中的泪腺可能生成较少水分，致使眼睛发干、发炎、发痒和有砂砾感。虽然看来干眼可能起因于各种潜在的、无关的致病原因，但所述病症的所有表象具有共同的效果，即眼前部泪膜的破坏，其通常导致暴露的外表面的脱水，从而导致如上所述的症状。存在许多方法用于治疗干眼。一种常见的方法是使用在全天中滴入的人工泪液补充眼部泪膜。泪液代替法的实例包括使用缓冲的等渗盐水溶液和含有使得所述溶液更粘稠并因而较不易被所述泪液的冲洗作用自眼中流出的水溶性聚合物的水溶液。参见例如Gressd等的第5,209,927号美国专禾lj;Glonek等的第5,294,607号美国专利；以及Shively的第4,409,205号美国专利。虽然这些方法在某些情况下取得了一定的成功，但干眼的治疗中仍存在重大的挑战。增加干眼产品的粘度可能延长产品在眼睛中的持续时间，然而总的裨益较有限。
发明内容本发明旨在提供包括上皮细胞稳定剂成分的眼用组合物。所述上皮细胞稳定剂成分可以是二甘氨酸、三甘肽、四甘氨酸、五甘氨酸中的一种或多种。本发明还旨在提供治疗或者预防干眼的方法，其包括向眼中给药有效量的所述眼用组合物。具体地参考附图对本发明进行详细说明。图l是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶(lysosyme)的DSC热分析图。图2是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%二甘氨酸的DSC热分析图。图3是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与3%二甘氨酸的DSC热分析图。图4是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶随温度的熔化曲线的CD图。图5是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%二甘氨酸随温度的熔化曲线的CD图。图6是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与3%二甘氨酸随温度的熔化曲线的CD图。图7是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%甘油的DSC热分析图。图8是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%海藻糖的DSC热分析图。图9是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与5%海藻糖的DSC热分析图。图10是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%二甘氨酸以及3%甘油的DSC热分析图。图11是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1Q/。二甘氨酸以及3C/。海藻糖的DSC热分析图。图12是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%二甘氨酸以及0.2%透明质酸的DSC热分析图。图13是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%海藻糖的烙化曲线的CD图。图14是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与5%海藻糖的熔化曲线的CD图。图15是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%甘油的熔化曲线的CD图。图16是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%二甘氨酸以及3°/。甘油的熔化曲线的CD图。图17是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%二甘氨酸以及3%海藻糖的熔化曲线的CD图。图18是硼酸盐缓冲液中的溶菌酶与1%二甘氨酸以及0.2%透明质酸的熔化曲线的CD图。具体实施例方式正常结膜和角膜被三层泪膜保护，包括来自睑板腺的在外的油层、来自泪腺的水层以及在内的主要衍生自结膜的杯状细胞的粘液层。泪腺生成的泪液具有高浓度的IgA，已知溶菌酶以及乳铁传递蛋白具有抗菌活性。该抗菌活性似是细菌被泪液IgA包被、被乳铁传递蛋白铁螯合作用抑制生长以及溶菌酶的溶胞作用的结果。溶菌酶以直接的溶胞作用使所述细菌细胞壁的肽葡聚糖中的乙酰基胞壁酸与乙酰葡糖胺之间的键裂开。稳定的泪膜对于防止病原微生物入侵可以是关键的。上皮缺陷、非稳定的泪膜或者污染的接触镜可以促进微生物入侵。稳定的眼前部泪膜有赖于许多因素，包括正确的数量与质量的各种泪液成分以及角膜上皮的完整。环境污染、抽烟以及频繁使用滴眼剂可导致泪液蛋白质例如溶菌酶以及乳铁传递蛋白的变性。所述变性的泪液蛋白质可导致泪膜的反稳定、坫污、丧失紧密联结以及干眼。所述眼用组合物包括至少一种选自二甘氨酸、甘氨酸、三甘氨酸、四甘氨酸和五甘氨酸组中的上皮细胞稳定剂。所述上皮细胞稳定剂通常以0.001重量％至10重量％、例如0.1重量％至5重量％或0.1重量％至2重量%的浓度存在于所述组合物中。在本申请中使用的"眼用组合物"定义为意欲在眼中施用或意欲用于处理将与眼睛接触的装置如接触镜的组合物。眼用组合物可以包括用于直接放置在眼中的组合物，以及包括例如用于治疗干眼的滴眼剂以及洗眼剂溶液。眼用组合物还包括那些配制为用于清洁和灭菌接触镜的多目的溶液或配制以包装接触镜的组合物。所述眼用组合物还可以包括一种或多种多元醇。多元醇的实例包括但不限于甘油、海藻糖、阿拉伯糖醇、赤藓醇(erythirtol)、丙三醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇。所述眼用组合物还可以包括泪液蛋白质。例如，溶菌酶、乳铁传递蛋白或其任何组合可以0.001重量％至3重量％、例如0.1重量％至1重量％的量存在于所述组合物中。所述眼用组合物还可以包括至少一种防腐剂。合适的防腐剂的实例包括但不限于苯扎氯铵(BAK)、苯扎氯铵(BAK)/乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨酸/乙二胺四乙酸(EDTA)、双胍、过硼酸钠和过氧化氢。所述眼用组合物还可以包括一种或多种治疗剂。治疗剂包括抗炎剂、抗生素、抗微生物成分、免疫抑制剂、抗真菌剂、抗原虫药和其任何组合。抗炎剂的非限制性实例包括糖皮质甾类(例如用于短期处理)和非甾体抗炎药或NSAID。糖皮质甾类的非限制性实例是21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德(emcinonide)、倍氯米松(beclomethason)、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、clobestasone、氯可托龙、cloprednol、皮质脂酮、可的松、cortivazol、地夫可特(deflazacort)、地索奈德(desonide)、去夢5米丰公(desoximetasone)、i也塞米松、二氟拉松(diflorasone)、diflurcortolone、地氟孕甾丁酯(difluprednate)、甘草次酸、氟恶米松、clucloronide、二氟美松、氟尼縮松(flunisolide)、肤轻松、氟轻松醋酸酯、fluocorin丁基、fluorcortolong、氟甲脱氧泼尼松龙、氟培龙醋酸盐、fluprednidene醋酸盐、氟泼尼松龙、flurandrenolide、fluticasone丙酸盐、formocortal、哈西縮松、halobetasol丙酸盐、卣米松(halometasone)、halopredone醋酸盐、hydrocortamate、氢化可的松、氯替泼诺etabonate、马泼尼酮、甲羟孕酮、meprednisone、甲强的松龙、mometasone糠酸盐或酯、泼拉米松、泼尼卡酯(prednicarbate)、脱氢皮醇、脱氢皮醇25-二乙基氨基乙酸酯、强的松龙磷酸钠酯、强的松、prednival、prednylidene、双甲丙酰龙、替可的松(tixocortol)、去炎松、去炎松丙酮化合物、苯曲安縮松、羟氟烯索、它们的生理学可接受的盐、其衍生物、其组合、以及其混合物。在至少一个实施方案中，所述治疗剂选自地氟孕甾丁酯、氯替泼诺etabonate、脱氢皮醇以及其任何组合。抗生素的非限制性实例包括多柔比星；氨基糖苷类(例如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、dihydrostrptomycin、健霉素(s)、gentmidn、isepemacin、卡那霉素、小诺米星、新霉素、新霉素H"^—碳烯酸盐(neomycinundecylenate)、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素)；氯霉素类(例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素)；安莎霉素类(例如利福米特、利福平、利福霉素SV、利福喷汀、利福昔明)；e-内酰胺类(例如碳头孢烯类(例如氯碳头孢))、碳氢酶烯类(例如比阿培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)、头孢菌素类(例如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲嗪、头孢西酮、defazolin、头孢卡品酯、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、cefetarnet、头孢克肟、cefmenoxime、头孢地嗪、头孢尼西、cefoperzone、ceformide、cefotzxime、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、cefroxzdine、头孢磺啶、头孢他啶、defteram、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢拉定、pivcefalexin)、头霉素类(例如头孢拉宗、cefinetazole、cefininox、头孢替坦、头孢西丁)、单环P-内酰胺类(例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南)、氧头孢烯类、氟氧头孢、拉氧头孢)、青霉素类(例如amdinocillin、amdinocillinpivoxil、阿莫西林、氨节西林、P可帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、benxylpenicillinicacid、青霉素G钠、羧节西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、氨环己青霉素、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、2,6-二甲氧基苯基青霉素钠、美洛西林、乙氧萘青霉素钠、苯唑西林、培那西林、盐酸喷沙西林、苯明青霉素G、苄星青霉素G、二苯甲胺青霉素G(penicillinGbenzhydrylamine)、青霉素G转、海巴青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、阿地西林、阿美西林、青霉素V、苄星青霉素V、海巴青霉素V、青哌环素、非奈西林钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、林可胺类(例如克林霉素、林可霉素)、大环内酯类(例如阿奇毒素、卡波霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、葡萄糖酸盐红霉素、乳糖酸红霉素、红霉素丙酸酯、硬脂酸红霉素、交沙霉素、北里霉素、麦迪霉素、miokamycin、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)、多肽类(例如安福霉素、杆菌肽、巻曲霉素、多粘菌素e、持久杀菌素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽s、短杆菌肽(s)、米卡霉素多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉宁、thiostrpton、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、bancomycin、ciomycin、维吉霉素、锌杆菌肽)、tretracydines(例如阿哌环素、金霉素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、四环素)及其他(例如环丝氨酸、莫匹罗星、马铃薯球蛋白)。抗生素的其它实例是合成抗菌药，如2，4-二胺基嘧啶类(例如溴莫普林、四氧普林、甲氧节啶)、硝基呋喃类(例如呋喃他酮、呋唑氯铵、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因)、2-羟基喹啉类和类似物(例如西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星)、磺胺类(例如磺胺乙酰甲氧吡嗪、benxylsulfamide、氯胺-B、氣胺-T、二氯月安T、n2-formylsulfisomidine、n4-P-D國glucosylsulfanilamide、磺胺米隆、4'-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺二甲哑唑脒、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、4-sulfanilamidosalicylic酸、n-sulfanilylsulfanilamide、磺胺酰脲、n-磺胺酰誦3,4國丙谷酰胺、磺胺硝苯、sulfaperine、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、sulfapyrazine、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑)、砜(例如醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、磺胺苯砜钠、氨苯砜、地百里砜、葡糖砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、磺胺酸、p-sulfanilylbenzylamine、阿地砜钠、thiazolsulfone)及其他(例如氯福克酚、海克西定、乌洛托品、乌洛托品anhydromethylene柠檬酸盐、乌洛托品苯甲酰氨基乙酸盐、杏仁酸乌洛托品、磺基水杨酸酸环六亚甲基四胺、硝羟喹啉、牛磺罗定、xibomol)。免疫抑制剂的非限制性实例包括地塞米松、环孢菌素A、硫唑嘌呤布喹那、胍立莫司、6-巯嘌呤、咪唑立宾、纳巴霉素、他克莫司(FK-506)、叶酸类似物(例如denopterin、依达曲沙、甲氨蝶呤、吡曲克辛、蝶罗呤、TomudeZ、三甲曲沙)、嘌呤类似物(例如克拉屈滨、氟达拉滨、6-巯嘌呤、thiamiprine、thiaguanine)、嘧啶类似物(例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿嘧啶核苷、卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依诺他滨、氮尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟)、肤轻松、triaminolone、乙酸阿奈可他(anecortaveacetate)、氟米龙、甲羟松和泼尼松龙。抗真菌剂的非限制性实例包括多烯类(例如两性霉素B、克念菌素、绿暗黄菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、光明霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、抗真菌霉素)、偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、新霉素十一碳烯酸盐、pyirolnitrin、西卡宁、杀结核菌素、浓绿色颜料、烯丙胺(例如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑类(例如联苯节唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑硝酸盐、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫氨基甲酸(例如托西拉酯、托林达酯、golnaftate)、三唑(例如fluconazole、伊曲康唑、沙康唑、特康唑)、吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、cloxyquin、coparaffinate、敌菌唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、pyrithione、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋汀、下硫噻二嗪乙酸、十一烯酸和丙酸锌。所述眼用组合物可以配制为接触镜溶液以灭菌、清洁或包装接触镜。在这种应用中，所述组合物将包括一种或多种阳离子抗微生物成分。谈及抗微生物成分的术语"阳离子的"是指所述抗微生物成分在中性pH的占优势的形式具有正电荷以及平衡阴离子。适宜的阳离子抗微生物成分是那些通常用于接触镜溶液的和包括但不限于季铵盐如oc-[4-三(2-羟乙基)氯化铵-2-丁烯基]聚[1-盐酸二甲基胺(dimethylammoniumchloride)-2-丁烯基]-"-三(2-羟乙基)氯化铵(可从Stepan公司获得的聚季铵盐-l)、苄烷铵卤化物和双胍如阿来西定的盐、阿来西定游离碱、氯己定的盐、六甲撑双胍及其盐和他们的聚合物如聚(六甲亚基双胍)(PHMB)或PHMB-CG^阳离子的灭菌抗微生物成分的示例性列表包括a-[4-三(2-羟乙基)氯化铵-2-丁烯基]聚[l-盐酸二甲基胺-2-丁烯基]-"-三(2-羟乙基)氯化铵、聚(六甲亚基双胍)(PHMB)、PHMB-CG巧卩其任何组合。在共同未决的2006年10月23日提交的60/853,579号和2007年3月20日提交的60/895770号美国临时申请中记载了合成聚合双胍组合物的新路线，因此在此全文并入作为参考。通过"CNMR测定，所述新合成路线提供包含低于18摩尔％的末端胺基的聚合双胍组合物。所述聚合双胍组合物还具有末端胍基团或末端氰基胍基基团的摩尔浓度相对增加的特征。例如，在至少一个实施方案中，所述縮二胍组合物包含低于18摩尔％的末端胺基以及55摩尔％或更多的末端胍基团。在至少一个实施方案中，所述縮二胍组合物包含低于18摩尔％的末端胺基以及40摩尔％或更多的末端氰基胍基团。所述抗微生物成分通常以0.01ppm至50ppm、O.lppm至15ppm或O.lppm至10ppm的量存在。然而，优选使用的抗微生物成分的量可有效使与所述组合物接触的接触镜灭菌，同时促进镜患者舒适以及可接受性。在某些实施方案中，所述存在于透镜护理溶液中的主要抗微生物成分可以是六甲撑双胍，其以0.2ppm至2ppm的量存在。在其它实施方案中，所述存在于透镜护理溶液中的主要抗微生物成分可以是a-[4-三(2-羟乙基)氯化铵-2-丁烯基]聚[l-盐酸二甲基胺-2-丁烯基]-co-三(2-羟乙基)氯化铵，其以lppm至15ppm的量存在。此外，两种抗微生物成分的任何一种混合物可以存在于所述透镜护理溶液中。例如，特定的透镜护理溶液可以包括0.3ppm至0.8ppm的六甲撑双胍、3ppm至10ppm的a-[4-三(2-羟乙基)氯化铵-2-丁烯基]聚[l-盐酸二甲基胺-2-丁烯基]普三(2-羟乙基)氯化铵。所述眼用组合物还可以包括脂肪酸单酯。所述脂肪酸单酯包括具有十个碳原子的脂肪族脂肪酸部分、以及脂肪族羟基部分。在某些情况下，并且视所述特定的接触镜类型而定，所述脂肪酸单酯的存在可以提高抗白色念珠菌(Candidaalbicans)或茄病镰刀菌(Fusariumsolani)的功效。所述眼用组合物还可以包括以下式代表的膦酸或它的生理学相容的盐其中Z是合适的连接基团，n是1至4的整数或1、2或3,并且优选含有1至12个碳原子、更优选3至10个碳原子。所述Z基团包括被取代的或未被取代的饱和烃基团或含有胺的基团，所述含有胺的基团是其中碳原子被至少一个氮原子如1、2或3个氮原子间断以致形成仲或叔胺的饱和烃基团。因此，合适的Z基团包括被取代的或未被取代的垸叉(alkylidene)、被取代的或未被取代的亚垸基(alkylene)、具有至少n+l个碳原子的氨基三(亚烷基)、具有至少n+l个碳原子的氨基二(亚烷基)、亚烷基二胺四(亚垸基)或者二亚烷基三胺五(亚垸基)基团。在各种情况下，在括号中的所述亚垸基连接到膦酸基团。优选地，所有亚烷基基团独立地具有1至4个碳原子。其中Z基团是氨基三(亚垸基)基团的示例性化合物包括氨基三(乙叉基膦酸)、氨基三(异丙叉基膦酸)、氨基二(亚甲基膦酸)单(异丙叉基膦酸)、以及氨基单(亚甲基膦酸)二(乙叉基膦酸)。其中Z基团是被取代的或未被取代的烷叉基的示例性化合物包括亚甲基二磷酸、次乙基二磷酸(ethylidinediphosphonicacid)、1-羟基丙叉基二磷酸。其中Z基团是亚烷基二胺四(亚烷基)或二亚烷基三胺五(亚烷基)基团的示例性化合物包括六亚甲基二胺四(亚甲基膦酸)以及二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)。在某些实施方案中，所述膦酸或它的生理学相容的盐可以由下式代表(fH2)bjj(CH》dOHX3其中，a、b、c和d中每一个均为独立地选自0至4的整数，优选为0或1;X是膦酸基团(即P(OH)20)、羟基、胺或氢；以及X2和X3独立地选自卤素、羟基、胺、羧基、垸基羰基、垸氧羰基、或被取代的或未被取代的苯基、以及甲基。苯基上的示例性取代基为卤素、羟基、胺、羧基和/或烷基。特别优选的种类是其中a、b、c和d为零的，特别是l-羟基乙叉基-l，l-二磷酸的四钠盐，其还称为依替膦酸四钠，可自Monsanto公司作为DeQuest2016二磷酸钠盐或膦酸盐购得。所述眼用组合物还可以包括右泛醇，其是泛酸的醇，还叫做前维生素B5或D-泛醇。在某些所述透镜护理组合物制剂中，右泛醇可以显示良好的清洗作用并且当将接触镜置于眼上时可以稳定眼表面的泪膜。右泛醇优选以0.2°/。至10%(w/v)、0.5%至5%(w/v)、或1%至3%(w/v)的量存在于所述接触镜护理组合物中。所述眼用组合物还可以包括山梨醇，其是六元的糖醇。通常，右泛醇与山梨醇组合使用。在特定的制剂中，右泛醇与山梨醇的组合可以提供增强的清洗作用并且当将接触镜置于眼上时还可以稳定泪膜。这些制剂可以充分地改善患者佩带接触镜时的舒适度。山梨醇可以0.4%至6(w/v)、0.8%至4%(w/v)或1%至3%(w/v)的量存在于所述透镜护理组合物中。所述眼用组合物还可以包括至少一种油或油性物质。任何合适的油或油性物质或油或油性物质的组合都能被使用，只要这种油不会对患者或接触镜导致任何实质上的或重大的不利影响。所述油成分可以是天然油或合成油。天然油可以从植物或植物部分如种子中获得，或者它们可以从动物来源获得如抹香鲸油、鱼肝油等。所述油可以是脂肪酸的单、二或者三酸甘油酯或者甘油酯的混合物。所述油还可以由以酯形式存在的直链单亚乙基酸与醇组成，如希蒙德木油与抹香鲸油。所述眼用组合物还可以包括至少一种或多种中性或者碱性氨基酸。中性氨基酸的非限制性实例包括含有烷基的氨基酸如丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸与脯氨酸；含有羟基的氨基酸如丝氨酸、苏氨酸与4-羟脯氨酸；含有硫基的氨基酸如半胱氨酸、甲硫氨酸与天冬酰胺。碱性氨基酸的非限制性实例包括赖氨酸、组氨酸与精氨酸。所述一种或多种中性或者碱性氨基酸以0.1%至5%(w/v)的总浓度存在于所述眼用组合物中。在US5，741，817中记载，某些氨基酸提高眼用组合物中抗微生物成分的有效性。在题为"包含二肽的眼用组合物"的共同拥有的申请中记载，含有抗微生物剂以及具有一个甘氨酸单元与非甘氨酸单元的二肽的眼用组合物具有甚至更大的增强作用，该申请的代理人案件号为B104.2B-13620-US01,将其全文并入此处作为参考。因此，同样可以利用这种抗微生物增强化学性质配制眼用组合物。所述眼用组合物还可以包括除二甘氨酸、三甘氨酸、四甘氨酸以及五甘氨酸之外的寡肽，例如由甘氨酸单元以及非甘氨酸单元组成的二肽，其在所述组合物中还可以起上皮细胞稳定剂的作用。所述眼用组合物还可以包括羟基乙酸、asparatic酸或a-羟酸或者其任何混合物，其总浓度为0.001°/。至4%(w/v)或者0.01%至2.0%(w/v)。此外，一种或多种氨基酸以及羟基乙酸、asparatic酸或者a-羟酸的组合应用可以最小化由于将透镜放置在眼上之后的膨胀和收縮导致的接触镜尺寸变化。所述组合提供与所述接触镜的更高程度的相容性。所述眼用组合物还可以包括2-氨基-2-甲基-l，3-丙二醇或者其盐(AMPD)。优选地，AMPD以满足羟基乙酸、asparatic酸、a-羟酸或者其任何混合物与AMPD的预定摩尔比率的量添加至溶液中。羟基乙酸、asparatic酸、a-羟酸或者其任何混合物与AMPD的摩尔比是1:20至1.3:1、1:15至1.2:l或者l:14至1:1。所述羟基乙酸、asparatic酸、或者a-羟酸或者其任何混合物以0.01%至5%(w/v)的浓度或者以0.05%至1%(w/v)的浓度存在于所述眼用组合物中。所述眼用组合物还可以包括缓冲系统。本申请中使用的术语"缓冲剂"或者"缓冲系统"是指通常与至少一种其它化合物组合在溶液中提供缓冲系统以致显示缓冲能力的化合物，所述缓冲能力亦即适度地中和酸或者碱(碱)而仅相对少地或者不会改变原pH的能力。通常，存在0.05%至2.5%(w/v)或者0.1%至1.5%(w/v)的缓冲成分。术语"缓冲能力"定义为是指当被加到一公升(标准单位)的缓冲溶液中时改变一个单位的pH需要的强酸或者强碱(或者分别氢或者氢氧根离子)毫摩尔(mM)。所述缓冲能力将取决于缓冲剂成分的类型与浓度。通常向具有在6至9范围内的起始pH的溶液提供缓冲能力。硼酸盐缓冲剂包括例如硼酸及它的盐，例如硼酸钠或者硼酸钾。硼酸盐缓冲剂还包括能在溶液中产生硼酸或者它的盐的化合物如四硼酸钾或者偏硼酸钾。已知硼酸盐缓冲剂可增强某些聚合双胍的功效。参见Ogunbiyi等的第4,758,595号美国专利。磷酸盐缓冲系统优选地包括一种或多种一碱价的磷酸盐、二碱价的磷酸盐等。特别有用的磷酸盐缓冲剂是那些选自碱金属和/或碱土金属的磷酸盐的缓冲剂。合适的磷酸盐缓冲剂的实例包括一种或多种二碱价的磷酸钠盐(Na2HP04)、一碱价的磷酸钠盐(NaH2P04)及一碱价的磷酸钾盐(KH2P04)。以磷酸根离子计，所述磷酸盐缓冲剂成分经常以0.01%至0.5%(w/v)的量使用。可以任选地向所述透镜护理组合物中添加其它已知的缓冲化合物，例如柠檬酸盐、碳酸氢钠、TRIS等。虽然具有其它功能，但溶液中的其它成分也可能影响缓冲能力。例如，EDTA常常用作络合剂，其可以对溶液的缓冲能力具有显著的影响。优选的缓冲系统基于硼酸/硼酸盐、单和/或二碱价的磷酸盐/磷酸或者组合的硼酸/磷酸盐缓冲系统。例如，组合的硼酸/磷酸盐缓冲系统可以由硼酸钠和磷酸的混合物或者硼酸钠和所述一碱价的磷酸盐的组合配制。在组合的硼酸/磷酸盐缓冲系统中，所述溶液包含约0.05至2.5%(w/v)的磷酸或它的盐以及0.1至5.0%(w/v)的硼酸或它的盐。所述磷酸盐缓冲液以(总计)0.004至0,2M(摩尔)、优选0.04至0.1M的浓度使用。所述硼酸盐缓冲液(总计)以0.02至0.8M、优选0.07至0.2M的浓度使用。所述眼用组合物还可以包括水溶性硼酸盐-多元醇复合物，其可以由将硼酸盐源与所选择的多元醇在水溶液混合形成。这些复合物可用于与上述的抗微生物成分共同使用，并且可以有助于符合防腐功效和消毒标准。在这种组合物中，硼酸盐与多元醇的摩尔比通常为1:0.1至l:10或1:0.25至1:2.5。如果存在于透镜护理溶液中，则通常存在0.5%至5%(w/v)、1.0%至2.5%(w/v)的硼酸盐-多元醇复合物。在美国专利No.6，143，799中更为详细地记载了所述硼酸盐-多元醇复合物。在某些实施方案中，所述眼用组合物包括有效量的一种或多种以下制剂成分表面活性剂成分、粘度增强、诱导或增稠成分、螯合或多价螯合(s叫uestering)成分、或者渗透压(tonicity)成分。所述其他的成分可选自那些已知可用于接触镜护理溶液并以可有效提供预期效果或者裨益的量存在的物质。合适的表面活性剂的实例包括两性、阳离子、阴离子或者非离子表面活性剂。表面活性剂通常以高达8%、或者高达3%(w/v)的量(单独地或者组合地)存在。一类优选的表面活性剂是两性或者非离子表面活性剂。所述表面活性剂应该可溶于所述透镜护理溶液并且对眼组织无刺激性。许多非离子表面活性剂包含一个或多个具有氧化烯(-OR-)重复单元的聚合成分的链，其中R具有2至6个碳原子。优选的非离子表面活性剂包含两种或更多种不同种类的氧化烯重复单元的嵌段共聚物，其中不同的重复单元的比值决定所述表面活性剂的HLB。令人满意的非离子表面活性剂包括脂肪酸的聚乙二醇酯类例如聚山梨酸酯。该类的实例包括聚山梨酯20(可以Tween20的商标获得)、聚氧乙烯(23)月桂基醚(Brif35)、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(Myrf52)、聚氧乙烯(25)丙二醇硬脂酸酯(AtlasG2612)。其它优选的表面活性剂包括tyloxapol、polysulfates、聚乙二醇、烷基酯以及其任何混合物。特定的非离子表面活性剂由具有约7，500至约27,000分子量的乙二胺的聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)加合物组成，其中至少40重量百分数的所述加合物是聚(氧化乙烯)，已经发现当以约0.01至约15重量百分数使用时其可特别有利地用于清洁和调节(conditioning)软接触镜和硬接触镜。CTFA化妆品成分词典采用的该组表面活性剂的名称为poloxamine。这种表面活性剂可以从BASFWyandotteCorp.,Wyandotte,mich.，作为Tetronic⑧获得。用于透镜护理组合物中的类似系列的表面活性剂是泊洛沙姆系列，其是聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)嵌段共聚物，其可作为Pluronic⑧获得(BASF有售)。根据透镜护理组合物的一种实施方案，所述聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物将具有2500至13,000道尔顿或者6000至约12,000道尔顿的分子量。令人满意的表面活性剂的特定的实例包括泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆288和泊洛沙姆407。由泊洛沙姆237得到了特别良好的结果。考虑到上述描述，易于自McCutcheon'sDetergentsandEmulsifiers，NorthAmericanEdition,McCutcheonDivision,MCPublishingCo.,GlenRock，N.J.07452以及由Cosmetic,Toiletry,andFragranceAssociation,Washington，D.C.出版的CTFAInternationalCosmeticIngredientHandbook中确认各种其它适用于本发明的离子以及两性和阴离子表面活性剂。适用于本发明组合物中的两性表面活性剂包括以"Miranol"的商品名销售的一类物质。另一类有用的两性表面活性剂的实例为可可酰氨基丙基甜菜碱，其以各种来源市售。上述表面活性剂将通常以0.01%至5%(w/v)、0.1%至3%(w/v)或者0.1%至1.5。/。(w/v)的总量存在。表面活性剂的量常常为0.005%或者0.01%、至0.1°/。或者0.5%或者0.8%(w/v)。所述眼用组合物还可以包括粘度增强/诱导成分。所述粘度诱导成分应该与其他成分相容并且优选为非离子型。这种粘度诱导成分可有效提高和/或延长所述表面活性剂成分的清洁和润湿活性和/或调节所述透镜表面使其更亲水(更不亲脂)和/或可有效充当眼上的缓和剂。增加所述溶液粘度提供可能促进接触镜的舒适的佩带的透镜上的膜。所述粘度诱导成分还可以发挥缓冲在放置透镜期间对眼表面的影响的功能并且还起减轻眼部剌激的作用。合适的粘度诱导成分包括但不限于水溶性天然胶、纤维素衍生的聚合物等。有用的天然胶包括瓜尔胶、黄蓍胶等。有用的纤维素衍生的粘度诱导成分包括纤维素衍生的聚合物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素等。非常有用的粘度诱导成分是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。另一种有用的粘度诱导成分是包含2-甲基丙烯酰基氧基乙基磷酰胆碱(MPC)单体单元的聚合物，其可以Lipidure⑧的商品名获自NOF公司。所述眼用组合物可能包括透明质酸或者生理学相容的盐(以下统称为透明质酸)。盐的实例包括金属盐如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁以及透明质酸钙。天然形式的透明质酸具有在5xl(^直至lxl(^道尔顿范围内的分子量。可以通过许多切裁方法如暴露于酸、热(例如高压灭菌器、微波、干热)、或者超声波縮小它的分子量。所述粘度诱导成分以可有效增加溶液粘度的量使用，优选使浓度增加至由USP试验方法No.911(USP23,1995)测定在25*€在1.5至30以至高达750cps范围内。所述眼用组合物将通常包括有效量的渗透压调节成分。能被使用的合适的渗透压调节成分包括那些通常用于接触镜护理产品中的，如各种无机盐。多元醇以及多糖也可以用于调节渗透压。渗透压调节成分的量可有效提供200mOsmol/kg至400mOsmol/kg或者260mOsmol/kg至350mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度。所述眼用组合物可以配制为用于治疗干眼的滴眼剂溶液。在这种情况下，优选将其重量克分子渗透浓度调节在260mOsmol/kg至350mOsmol/kg，并将pH调节至5.0-8.0的范围。所述眼用组合物还可以配制为洗眼剂溶液。所述眼用组合物可以配制为用于接触镜的灭菌/清洁溶液。通常接触镜灭菌/清洁方法将包括将透镜用所述溶液接触或者浸泡一段时间，通常至少一个至四个小时。尽管这种接触可以通过简单地将透镜浸于眼用组合物中完成，但如果初始将几滴所述溶液置于透镜的各侧并且将所述透镜摩擦一段时间例如约20秒，可能实现更大的保留、灭菌和/或清洁效果。随后可以将所述透镜浸在若干毫升所述溶液之内。优选地，使所述透镜浸在所述溶液中至少四个小时。此外，在任何摩擦步骤之后优选地用新鲜的组合物清洗所述透镜，并且在浸在所述溶液中之后再次清洗。将所述透镜自溶液中取出，用相同的或者不同的溶液例如防腐的等渗盐水溶液清洗，并且重新放置在眼上。所述眼用组合物还可以配制用作用于接触镜的防腐液或者包装溶液。本领域普通技术人员将知晓如何调节所述制剂适合于各种这些相应的应用。所述透镜护理组合物与其容器或者瓶子和包装，包括用于根据指定的方式使用的说明一起提供了用于护理接触镜的改善的试剂盒、包装或者系统。所述眼用组合物可以配制用于许多不同类型的接触镜，包括(l)由通过丙烯酸酯的聚合制备的物质如聚(异丁烯酸甲酯)(PMMA)形成的硬的透镜，(2)由硅酮丙烯酸酯和氟硅氧垸异丁烯酸酯形成的刚性的气体能透过的(RGP)透镜，(3)软的、水凝胶透镜，以及(4)非水凝胶弹性体透镜。例如，软水凝胶接触镜由水凝胶聚合材料构成，水凝胶定义为在平衡状态中的含水的交联聚合体系。通常，水凝胶显示优秀的生物相容性，即所述性质为生物学或者生物化学相容的，不会在活组织中产生毒性、致伤的或者免疫响应。典型的常规的水凝胶接触镜物质是通过将包含至少一种亲水性单体如(甲基)丙烯酸、2-甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸縮水甘油酯、N，N-二甲基丙烯酰胺以及N-乙烯基吡硌烷酮(NVP)的单体混合物聚合制成的。在硅酮水凝胶的情况下，除所述亲水性单体之外，所述用于制备所述共聚物的单体混合物进一步包括含有硅酮的单体。通常，所述单体混合物也将包括交联单体如二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸四甘醇酯以及甲基丙烯酰基氧基乙基乙烯基碳酸酯(methaciyloxyethylvinylcarbonate)。或者，所述含有硅酮的单体或者所述亲水性单体起交联剂的作用。尽管如上所述本发明可以具体化为许多不同的组合物，但记载的组合物是本发明原则的例证，而并非意欲将本发明限制为举例说明的特定的实施方案。通过以下非限制性实例举例说明本发明。19实施例制剂1和2为两种含有二甘氨酸的眼用组合物，其在实验1和实验2中用来检验二甘氨酸充当上皮细胞稳定剂的能力。制剂1.含有二甘氨酸的眼用组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制剂2.含有二甘氨酸的眼用组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实验1.评价二甘氨酸对溶菌酶构象稳定性的影响通过差示扫描量热法(DSC)和圆二色性(CD)分析制剂1和2以及不含二甘氨酸的制剂以评价二甘氨酸对溶菌酶的构象稳定性的影响。在DSC和CD分析之前，在pH7.3的缓冲液(硼酸钠，0.09%;硼酸，0.85;氯化钠，0.22%)制备5mg/mL的溶菌酶溶液，并在2-8"C将其对所配制的含有0,1(制剂1)和3%(制剂2)二甘氨酸渗析16小时。进行两次热扫描，以调査DSC和CD热伸展的可逆性。该研究分别检验三种制剂的熔化温度的值(Tm)、伸展烚(AH)以及溶菌酶在伸展后再折叠的能力，因为这些参数通常可预测蛋白质的热稳定性以及蛋白质在较低温度下对聚集及其他不可逆变化的大致的敏感性。在VP-DSC(Microcal,USA)上以每小时90。C的扫描速率自10。C至95^获得热谱用于DSC分析。用所配制的溶液将所有样品稀释至0.5mg/mL的浓度，并用真空脱气4分钟。将热谱对于基线信号校正并对于蛋白质浓度标准化。使用非-2-态伸展模型，通过Origin软件测定Tm和AH。在Jasco-810分光偏振计上实施圆二色性谱。在l-mm通道长度池中以0.2mg/mL的蛋白质浓度，使用50nm/min的扫描速率自190nm至260nm以及rC/min的扫描速率自20'C至95'C进行远紫外线CD研究。由自230nm的平均残基椭圆率对温度的依赖性获得的变性曲线(denaturationcurved)测定熔解温度和伸展焓。DSC和CD分析的结果提供在表1中。如表1中所示，VP-DSC分析显示Tm随着二甘氨酸浓度的增加而增加。这表示天然形式的溶菌酶在更高的二甘氨酸浓度下显示更大的构象稳定性。CD分析显示天然形式的溶菌酶在二甘氨酸的存在下显示显著的稳定化。在两种分析方法中，1重量％和3重量％二甘氨酸的添加分别导致约2-C和4'C的溶菌酶熔化温度的增加。表1.通过VP-DSC和CD测定二甘氨酸对溶菌酶Tm和AH的影响溶菌酶配制的溶液VP-DSCCD△H(lx105Ca固ol)Tm(。C)△H(lx105Ca固ol)Tm(。C)硼酸盐缓冲液1st运转1.10672.431.12572.952nd运转N.D.N.D.N.D.N.D.含有1%二甘氨酸的硼酸盐缓冲液rt运转1.11274.931.05775.152nd运转0.869474.840.760175.13含有3%二甘氨酸的硼酸盐缓冲液1st运转1.09176.67U6477.052nd运转0.881176.520細877.63N.D=未测得图1的图形显示，在没有二甘氨酸的情况下伸展的溶菌酶不能再折叠，也许是由于如在熔化转变之后观察到的向下的曲线所示的放热事件或者聚集所致。相比之下，发现尽管第二次运转比第一次运转的AH值小，但温度诱导的变性在二甘氨酸的存在下至少部分地可逆。所述结果说明二甘氨酸对溶菌酶的稳定作用。同样，如图4所示，在第一次运转中仅获得Tm的锐转变，表明在没有二甘氨酸的情况下所述变性是不可逆的。另一方面，因为第一次运转和第二次运转具有相似的变性曲线，因此图5和6的图形表明对于配制有二甘氨酸的溶菌酶溶液所述变性至少是部分地可逆的。总之，由DSC检测出的二甘氨酸对溶菌酶热伸展的稳定作用与CD结果一致。两种方法证明，二甘氨酸不仅改善了天然形式的溶菌酶的构象稳定性，而且增加了溶菌酶在伸展后再折叠回到天然形式的趋势。实验2.筛选与1%二甘氨酸组合添加的甘油、海藻糖和透明质酸(HA)稳定溶菌酶构象的能力第二歌实验筛选与1%二甘氨酸组合的添加剂甘油、海藻糖、和透明质酸(HA)的稳定溶菌酶构象的能力。再次使用VP-DSC和CD以测量熔解温度(Tm)、伸展焓(AH)以及溶菌酶在伸展后再折叠的能力。在DSC和CD分析之前，在pH7.3的硼酸盐缓冲液(硼酸钠，0.09%;硼酸，0.85%;氯化钠，0.22%)制备5mg/mL的溶菌酶溶液。然后在2-8*€将其对所配制的含有或者1%甘油、1%海藻糖、5%海藻糖、1%二甘氨酸和3%甘油，或者1%二甘氨酸和3%海藻糖的溶液渗析16小时。对于所述透明质酸制剂，将溶菌酶溶液对所述硼酸盐缓冲液渗析，随后以0.2%的透明质酸稀释至所需的浓度用于分析。对于两种方法均进行两次热扫描，以调查热伸展的可逆性。在VP-DSC(Microcal,USA)上以每小时90'C的扫描速率自10'C至95"C获得所有的DSC热谱。用所配制的溶液将所有样品稀释至0.5mg/mL的浓度，并用真空脱气4分钟。将热谱对于基线信号校正并对于蛋白质浓度标准化。使用非-2-态伸展模型，使用Origin软件测定熔解温度Tm和伸展烚(AH)oVP-DSC结果得到圆二色性(CD)光谱测量的支持，在Jasco-810分光偏振计上作为温度的函数实施所述圆二色性光谱测量。在l-mm通道长度池中以0.2mg/mL的蛋白质浓度和l°C/min的扫描速率自2(TC至95。C进行远紫外线CD研究。由自作为温度的函数的230nrn的平均残基椭圆率获得的变性曲线测定熔解温度和Van'tHoff焓。表2和3总结了CD测量的结果，图13-18显示所述CD-热扫描。实验结果概括于以下提供的表2和3，图7-12中提供了所述DSC热谱。表2.与一种添加剂配制的溶菌酶的VP-DSC和CD结果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表3.用1%二甘氨酸和添加剂配制的溶菌酶的VP-DSC和CD结果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>如表2中的VP-DSC结果所示，Tm不随着甘油和海藻糖浓度的增加而增加。同样，如图7-8所示，当分别与甘油和海藻糖配制时溶菌酶的第二次扫描中仅观察到非常小的峰或者没有峰。这表明当在制剂中仅使用甘油和海藻糖吋伸展的溶菌酶不能再折叠。然而，当所述制剂包括1%二甘氨酸时，发现所述温度诱导的变性是至少部分地可逆的。如表3中的VP-DSC结果所示，与这些制剂第一次扫描的AH值相比，再加热的样品的AH值分别为86和79%。至于含有透明质酸(HA)的制剂，向所述溶菌酶溶液添加0.2%透明质酸和1%二甘氨酸导致浑浊，其提示透明质酸与溶菌酶不完全相容。然而，在对0.2%透明质酸和1%二甘氨酸中的溶菌酶的DSC分析中的Tm与仅含有二甘氨酸的Tm相同，但如稍低的焓所示具有较小的峰。再加热的透明质酸和二甘氨酸的制剂的AH是第一次扫描的面积的62%，从而表明显著的可逆性水平。如表2中所示，当作为温度的函数测量CD谱时，仅仅甘油(1%)和海藻糖(1%和5%)并未为溶菌酶提供构象稳定性，因为Tm值并未增加。同样，如图13-15所示，第二次扫描的CD数据显示，与海藻糖配制的溶菌酶不能再折叠，而当与甘油配制时观察到部分再折叠现象。表3和图16和17显示，添加了1%二甘氨酸，伸展的溶菌酶能够再折叠，揭示所述变性是至少部分地可逆的。这与所述VP-DSC数据一致。由DSC检测出的二甘氨酸对溶菌酶热伸展的稳定作用与CD结果相当。两种方法证明，二甘氨酸与添加剂甘油和海藻糖改善了天然形式的溶菌酶的构象稳定性，并增加了溶菌酶在伸展后再折叠回到天然形式的趋势。其他的本发明眼用组合物的制剂包括制剂3-含有二甘氨酸的眼用溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>制剂4-含有二甘氨酸的眼用溶液成分%w/w二甘氨酸1.00硼酸钠0.09硼酸0.85氯化钠0.10溶菌酶/乳铁传递蛋白0.50氯化钾0.10阿来西定3ppm制剂5-含有二甘氨酸的眼用溶液成分%w/w二甘氨酸1.00硼酸钠0.09硼酸0.85氯化钠0.10乳铁传递蛋白0.50氯化钾0.10阿来西定3ppm制剂6-含有二甘氨酸的眼用溶液成分%w/w二甘氨酸1.00硼酸钠0.09硼酸0.85氯化钠0.10溶菌酶0.50氯化钾0.10山梨酸/EDTA0.2/0.226制剂7-含有二甘氨酸和海藻糖的眼用溶液成分%w/w二甘氨酸1.00硼酸钠0.09硼酸0.85氯化钠0.10溶菌酶0.50海藻糖0.20氯化钾0.10阿来西定3ppm制剂8-含有二甘氨酸和HA的眼用溶液成分%w/w二甘氨酸1.00硼酸钠0.09透明质酸0.10硼酸0.85氯化钠0.10溶菌酶0.50氯化钾0.10苯扎氯铵(BAK)50-100ppm27制剂9=含有二甘氨酸的眼用溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>制剂11=含有二甘氨酸的眼用溶液成分%w/w二甘氨酸1.00硼酸钠0.09硼酸0.85氯化钠0.05溶菌酶0.50氯化钾0.10氯替泼诺Etabonate0.50阿来西定3ppm在上述制剂中，溶菌酶和/或乳铁传递蛋白可以被认为是任选的补充天然的泪液蛋白质的成分。同样，阿来西定和/或氯替泼诺etabonate通常应该被视为是对包含治疗剂的举例说明。上述发明公开是用来举例说明而非穷举。该说明书将启发本领域普通技术人员进行许多演变和替换。单独的图中所示和如上所述的各种元素可以随意地组合或者改变用于组合。所有这些替换和演变是用来包括在权利要求书范围内，其中术语"包含/包括"是指"包括但不限于"。此外，从属权利要求中存在的具体的特征可以在本发明范围内的其它方式彼此结合，从而本发明应当被认为具体地涉及了具有所述从属权利要求的特征的任何其他可能的组合的其他实施方案。例如为了权利要求的公开，如果在管辖范围之内，这种多重从属形式是可接受的形式，则任何随后的从属权利要求均应当被视为变通地写为所有在先权利要求的多重从属形式，其拥有在这种从属权利要求中提及的所有前项(例如直接从属于权利要求1的各项权利要求应当变通地被视为从属于所有在先的权利要求)。在其中多重从属权利要求形式受限制的管辖范围内，随后的从属权利要求应当分别还被视为变通地写为分别逐一地从属的权利要求形式，其建立了从属于除在下文中该从属权利要求中列出的特定权利要求之外的在先的拥有前项的权利要求的从属关系。最后，本领域技术人员可能认识到此处记载的特定的实施方案的其它等同的实施方案，在此附上的权利要求书涵盖了这些等同的实施方案。权利要求1.眼用组合物，其包含上皮细胞稳定剂成分，所述上皮细胞稳定剂成分包括由二甘氨酸、三甘氨酸、四甘氨酸和五甘氨酸组成的组中的至少一种成员。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述上皮细胞稳定剂成分包括二甘氨酸。3.如权利要求1和2所述的组合物，其中所述上皮细胞稳定剂成分以约0.01重量％至约10重量％的量存在于所述组合物中。4.如权利要求1至3所述的组合物，其进一步包含多元醇成分。5.如权利要求4所述的组合物，其中所述多元醇成分包括由甘油、海藻糖、阿拉伯糖醇、赤藓醇、丙三醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇和木糖醇组成的组中的至少一种成员。6.如权利要求4所述的组合物，其中所述多元醇成分以0.2重量％至3重量y。的量存在于所述组合物中。7.如权利要求1至6所述的组合物，其进一步包含选自硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、拧檬酸盐缓冲剂或者其两种或更多种的混合物的缓冲系统。8.如权利要求1至7所述的组合物，其进一步包含以0.01重量％至10重量％的量存在于所述组合物中的至少一种泪液蛋白质。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述泪液蛋白质选自溶菌酶、乳铁传递蛋白和其混合物。10.如权利要求1至9所述的组合物，其进一步包含至少一种选自羧甲基纤维素、海藻酸盐、卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯、乙基纤维素和聚维酮的聚合物。11.如权利要求1至IO所述的组合物，其进一步包含至少一种选自苯扎氯铵、苯扎氯铵/乙二胺四乙酸、山梨酸/乙二胺四乙酸、双胍、过硼酸钠和过氧化氢的防腐剂。12.如权利要求1至11所述的组合物，其进一步包含选自聚山梨酸酯、cremophor、triton、泊洛沙姆、poloxamine和泰洛沙泊的表面活性剂。13.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含至少一种选自抗炎剂、抗生素、免疫抑制剂、抗真菌剂和抗原虫药的治疗剂。14.如权利要求1至13所述的组合物，其具有200mOsmol/kg至400mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度。15.如权利要求1至14所述的组合物，其进一步包含透明质酸或者其生理学相容的盐。16.如权利要求1至15所述的组合物，其配制为滴眼剂或者洗眼剂溶液。17.如权利要求1至15所述的组合物，其配制用于清洁、灭菌和/或包装接触镜。18.治疗或者预防干眼的方法，其包括向眼睛给予有效量的眼用组合物，所述组合物包含上皮细胞稳定剂成分，所述上皮细胞稳定剂成分包括由二甘氨酸、三甘氨酸、四甘氨酸和五甘氨酸组成的组中的至少一种成员。19.如权利要求18所述的方法，其中所述组合物进一步包含至少一种选自溶菌酶、乳铁传递蛋白和其混合物的泪液蛋白质，所述泪液蛋白质以0.01重量％至10重量％的总量存在于所述组合物中。20.如权利要求18和19所述的方法，其中所述组合物进一步包含选自甘油、海藻糖、阿拉伯糖醇、赤藓醇、丙三醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇和木糖醇的多元醇，所述多元醇以0.2重量％至3重量％的总量存在于所述组合物中。21.如权利要求18至20所述的方法，其中所述上皮细胞稳定剂成分包括二甘氨酸。全文摘要本发明涉及包括上皮细胞稳定剂成分的眼用组合物。所述上皮细胞稳定剂成分可以是二甘氨酸、三甘氨酸、四甘氨酸、五甘氨酸中的一种或多种。本发明还涉及治疗或者预防干眼的方法，其包括向眼睛给予有效量的所述眼用组合物。文档编号A61K31/194GK101528217SQ200780039132公开日2009年9月9日申请日期2007年10月18日优先权日2006年10月18日发明者K·郭,S·E·布尔克,S·R.·达维翁,夏尔宁申请人:博士伦公司