作为抗寄生虫药物的线性双阳离子三联苯基及其氮杂类似物的制作方法

专利名称：作为抗寄生虫药物的线性双阳离子三联苯基及其氮杂类似物的制作方法
技术领域：
本文公开的主题涉及以新型双阳离子三联苯基化合物及其氮杂类似物抗微生物感染的方法、合成新型双阳离子三联苯基化合物及其氮杂类似物的方法、以及所述新型的双阳离子三联苯基化合物及其氮杂类似物本身。
缩略语 δ＝化学位移 Ac＝乙酰基 AcO＝乙酰氧基 AcOH＝乙酸 Ac2O＝乙酸酐 Am＝脒 AmOH＝偕胺肟(amidoxime) Bu＝丁基 ℃＝摄氏度 calcd＝计算值 cm＝厘米 Cs2CO3＝碳酸铯 CT＝细胞毒性 dec＝分解点 DIBAL＝氢化二异丁基铝 DMF＝二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲基亚砜 D2O＝氧化氘 EtOAc＝乙酸乙酯 EtOH＝乙醇 g＝克 h＝小时 HAT＝非洲人类锥虫病 HCl＝氯化氢或者盐酸 HPLC＝高压液相色谱 Hz＝赫兹 ip＝腹膜内 kg＝千克 KO-t-Bu＝叔丁醇钾 L.d.＝杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani) M＝摩尔 Me＝甲基 MeO＝甲氧基 MHz＝兆赫 mL＝毫升 mm＝毫米 mM＝毫摩尔 m.p.＝熔点 MS＝质谱 Na2CO3＝碳酸钠 Na2SO4＝硫酸钠 NBS＝N-溴代丁二酰亚胺 NH2OH·HCl＝盐酸羟胺 NMR＝核磁共振 p＝对位 Pd-C＝10％钯碳 Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯 P.f.＝恶性疟原虫(Plasmodium falciparum) po＝口服 psi＝每平方英寸磅数 spp.＝物种 T.b.r.＝布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense) T.cruzi＝克氏锥虫(Trypanosoma cruzi) THF＝四氢呋喃 TLC＝薄层色谱 TMS＝三甲基甲硅烷基 UV＝紫外
背景技术：
芳香二脒的抗微生物活性首先报道于20世纪30年代。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents，SmallMolecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460。自此，双阳离子分子被当作潜在的新的治疗药物而受到相当的关注。尽管进行了这些努力，但首次报道于1942年的喷他脒，参见Ashley，J.N.，et al.，J.Chem.Soc.，103-106，(1942)，是此类分子中在人类中获得重要应用的唯一化合物。喷他脒目前用于抗初期非洲人类锥虫病(HAT)、耐锑性利什曼病(antimony-resistantleishmaniasis)，并用作用于与AIDS相关的肺孢子虫病(P.carinii pneumonia，PCP)的次级药物(secondary drug)。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNAMinor Groove Binders as Antimicrobial Agents，Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460。但是喷他脒必须非胃肠道给药，并可能会导致严重的副作用。此外，在寄生虫中的耐药性正在出现。因此，在本领域一直存在改进的需要，以提供对上述代表性病原体或针对其它病原体具有期望的抗微生物活性的其它化合物。


发明内容
在一些具体实施方案中，本文所公开的主题提供了式(I)的化合物或其药物学可接受的盐 L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I) 其中 p和q分别为独立地选自0至8的整数； Ar1和Ar3独立地选自以下组中
其中 各A、D、E、G、Y和Z分别独立地选自N和CR4，其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； X选自O、S、NH和Se； 各m独立地为0到4的整数； 各s独立地为0到2的整数； 各R1、R2、R3和R21分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； Ar2选自
其中 A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； n是0到4的整数； t是0到6的整数； 各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及 L1和L2独立地选自
其中 R11、R12、R13、R14、R15和R20分别独立地选自H、烷基、被取代的烷基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或 R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羟基烷基、或C2到C10的亚烷基；或 R11和R12一起为
其中u是1到4的整数，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而 R18和R19分别独立地选自H和烷基。
在一些具体实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物，其中至少Ar1和Ar3之一是

以及 至少A、D、E、G、Y或Z之一是氮，其中至少L1或L2之一在所述至少一个氮A、D、E、G、Y或Z的邻位。
在一些具体实施方案中，本文所公开的主题提供了治疗需要此治疗的对象中的微生物感染的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的式(I)的化合物。在一些具体实施方案中，所述感染是由选自以下之一的微生物导致锥虫属物种(Trypanosoma species)、疟原虫属物种(Plasmodium species)和利什曼虫属物种(Leishamania species)。在一些具体实施方案中，所述感染是由选自以下之一的微生物导致布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、和杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)。
在一些具体实施方案中，本文所公开的主题提供了如上文所述的活性化合物即式(I)的化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
在一些具体实施方案中，本文所公开的主题提供了包含式(I)的化合物的药物制剂。
在一些具体实施方案中，本文所公开的主题提供了用于治疗需要此治疗的对象中由利什曼虫属物种导致的感染的方法。在一些具体实施方案中，所述方法包括向所述对象给药有效量的氮杂三联芳基(teraryl)化合物或其药物学可接受的盐，其中所述化合物具有选自式(IIe)和式(IIh)的结构
其中 p和q分别为独立地选自0至8的整数； m是0到4的整数； n是0到4的整数； 各Z、A和Y分别独立地选自N和CR4，其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； 各R1、R2和R5分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；以及 L1和L2独立地选自
其中 R11、R12、R13、R14、R15和R20分别独立地选自H、烷基、被取代的烷基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或 R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羟基烷基、或C2到C10的亚烷基；或 R11和R12一起为
其中u是1到4的整数，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而R18和R19分别独立地选自H和烷基。
在一些具体实施方案中，所述选自
在一些具体实施方案中，所述利什曼虫属物种是杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)。在一些具体实施方案中，所述利什曼虫属物种是墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种(Leishmania mexicana amazonensis)。
因此，本文所公开的主题的目的是提供用于治疗有此需要的对象中微生物感染的方法和组合物，所述微生物感染例如但不限于由锥虫属物种(Trypanosoma spp.)，包括但不限于布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)、布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma brucei gambiense)、布氏布氏锥虫(Trypanosoma brucei brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)；疟原虫属物种(Plasmodium spp.)，包括但不限于恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)；以及利什曼虫属物种(Leishmania spp.)，包括但不限于杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)和墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种(Leishmania mexicana amazonensis)导致的感染。
本文所公开的主题的一个目的已在上文加以陈述，该目的可由本文所公开的主题完全或者部分地实现，随着参照如下详述的所附实施例继续进行说明，其他目的和方面将变得明显。

具体实施例方式 现在将在下文中参照所附的实施例对本文所公开的主题进行更全面的描述，所述实施例中展示了代表性的具体实施方案。但是，本文所公开的主题可以不同的形式实施，并且不应该被解释为仅限于其中所列举的具体实施方案。相反，提供这些具体实施方案是为了使本文所公开的内容更为全面和完整，并向本领域技术人员完整地表达所述具体实施方案的范围。
除非另有定义，本文所用的所有科技术语均具有与本文所公开的主题所属的领域的普通技术人员所理解的相同的含义。所有的出版物、专利申请、专利以及本文所提及的其他参考文献均全文并入作为参考。
在全部说明书和权利要求书中，给定的化学式或化学名应当涵盖所有的光学和立体异构体，以及其中存在所述异构体和混合物的外消旋混合物。
I.定义 本文所用的术语“烷基”是指C1-20(包括端值)的线性(即″直链″)、支链或环状，饱和或至少部分以及在某些情况下完全不饱和(即烯基和炔基)的烃链，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基以及丙二烯基(allenyl)。“支链”是指其中低级烷基如甲基、乙基或丙基连接到线性烷基链上的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子(即C1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。“高级烷基”是指具有约10个至约20个碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个碳原子的烷基。在某些具体实施方案中，“烷基”特别是指C1-8直链烷基。在另一些具体实施方案中，“烷基”特别是指C1-8支链烷基。
烷基可以被一个或多个相同或不同的烷基取代基任选地取代(“被取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括但不限于烷基、被取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳基氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氧基(oxo)、以及环烷基。烷链中可以任选地插入一个或多个氧、硫、或者取代或未取代的氮原子，其中该氮取代基为氢、低级烷基(此处也称之为“烷基氨基烷基”)，或者芳基。
当用于此处时，术语“被取代的烷基”包括此处所定义的烷基，其中所述烷基的一个或多个原子或官能团被一个或多个原子或官能团包括例如烷基、被取代的烷基、卤素，例如-CH2X、-CHX2和-CX3，其中X是选自Cl、Br、F和I的卤素，芳基、被取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根(sulfate)、以及巯基所代替。
术语“芳基”于此处是指芳香取代基，它可以是单一的芳环，或者是可以稠合在一起、共价连接或者连接到例如但不限于亚甲基、亚乙基部分的共有基团上的多个芳环。该共有的连接基也可以是如二苯甲酮中的羰基、或者如二苯醚中的氧或者如二苯胺中的氮。术语“芳基”特别地涵盖杂环芳香化合物。芳环可包括苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺以及二苯甲酮等。在特殊的具体实施方案中，术语“芳基”是指包含约5个至约10个碳原子，例如5、6、7、8、9或10个碳原子的芳环基，并包含5-和6-元的烃芳香环以及杂环芳香环。
芳基可以被一个或多个相同或不同的芳基取代基任选地取代(“被取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤素、硝基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、芳酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳硫基、烷硫基、亚烷基、以及-NR′R″，其中R′和R″可以分别独立地为氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基以及芳烷基。
因此，当用于此处时，术语“被取代的芳基”包括此处所定义的芳基，其中所述芳基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团例如包括烷基、被取代的烷基、卤素、芳基、被取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根(sulfate)、以及巯基所代替。
芳基的具体实例包括但不限于环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。
当用于此处时，术语“三联芳基”是指包含至少三个芳基的化合物。在一些具体实施方案中，所述至少三个芳基彼此直接连接。术语“三联苯基”可以指包含三个苯环的化合物。
当用于此处时，术语“氮杂”(aza)是指包含至少一个氮原子的杂环结构。氮杂基团的具体实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、奎宁环、吡啶、吡咯、吲哚、嘌呤、哒嗪、嘧啶和吡嗪。
通常由例如下式代表的结构
当用于此处时，是指包含取代基R基团的环结构，例如但不限于3-碳、4-碳、5-碳、6-碳等脂肪和/或芳香环化合物，其中所述R基团可以存在或不存在，当存在时，一个或多个R基团可分别在环结构的一个或多个可用的碳原子上取代，代替在R基团不存在时与所述碳键合的H原子。所述R基团的存在或不存在以及R基团的数目由整数n的值确定。如果多于一个，则每个R基团在所述环结构的可用的碳上取代而不是在另一个R基团上。例如，其中n是从0到2的整数的以下结构
包含以下组的化合物，包括但不限于

等。
在稠合的环系统的情况下，所述R基团可以在稠合系统中未被另外地取代的任何碳上进行取代。因此，具有其中n是1的已经被取代基X和Y在碳2和6位取代的如下结构的萘基
包含以下组的化合物，包括
其中所述的一个R取代基可以与萘基母体结构上未被另一指定的取代基——如在此情况下碳6位被X取代而碳2位被Y取代——占据的任一个碳相连。
在一些具体实施方案中，本文所公开的主题所述的化合物包含连接基。当用于此处时，术语“连接基”包括与两个或更多个其他化学部分特别是芳基键合以形成稳定的结构的化学部分如亚烷基、呋喃基、亚苯基、噻吩基以及吡咯基。
术语“亚苯基”是指由苯通过除去两个氢原子衍生的二价的有机基团C6H4，在一些具体实施方案中，其具有选自以下的结构
1，4-亚苯基1，3-亚苯基1，2-亚苯基。
因此，术语“亚苯基”可以分别指“1，4-亚苯基”、“1，3-亚苯基”和“1，2-亚苯基”。
术语“呋喃基”是指由呋喃通过除去两个氢衍生的二价有机基团C4H2O，在一些具体实施方案中，其具有选自以下的结构
2，5-呋喃基2，4-呋喃基2，3-呋喃基。
因此，术语“呋喃基”可以分别指“2，5-呋喃基”、“2，4-呋喃基”和“2，3-呋喃基”。
术语“萘基”是指由萘通过除去两个氢衍生的二价有机基团C10H6，在一些具体实施方案中，其具有选自以下的结构
1，4-萘基2，6-萘基 因此，术语“萘基”可以指“1，4-萘基”、“2，6-萘基”等。
术语“邻位”是指芳基取代基在与参比位置直接相邻的位置连接至芳基。例如，在嘧啶基中，取代基R可以被称为在杂芳基氮原子的邻位
当芳香环或者杂环芳香环的指定的原子被定义为“不存在”时，所指定的原子被直接的键代替。当连接基或间隔基被定义为不存在时，所述连接基或间隔基被直接的键代替。
“亚烷基”是指含1至约20个碳原子，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂肪族烃基。亚烷基可以为直链、支链或环状。亚烷基还可以任选地不饱和和/或被一个或多个“烷基取代基”所取代。亚烷基中可以任选地插入一个或多个氧、硫、或者被取代或未被取代的氮原子(此处也称之为“烷基氨基烷基”)，其中该氮取代基为之前所述的烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、亚环己烷(-C6H10-)、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中各个q和r独立地为0至约20的整数，如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R为氢或低级烷基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-)、以及亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以含约2到约3个碳原子并且还可以含6-20个碳。
当用于此处时，术语“酰基”是指其中羧基的-OH被另一个取代基代替的有机酸基团(即，由RCO-表示，其中R为此处所定义的烷基、被取代的烷基、芳基、或被取代的芳基)。在一些具体实施方案中，术语酰基可以指其中R为被氨基取代的烷基、被烷基氨基取代的烷基、被二烷基氨基取代的烷基或被羟基取代的烷基的基团RCO-。因此，术语“酰基”可以指基团如其中R1是亚烷基而R2和R3是低级烷基的H2NR1CO-、R2HNR1CO-、R3R2NR1CO-和HOR1CO-。术语“酰基”也具体包括芳基酰基，如乙酰基呋喃和苯甲酰甲基。酰基的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。
“环状”和“环烷基”是指含约3个至约10个碳原子，如，3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的非芳香单环或多环环系(multicyclic ring system)。该环烷基可任选地部分不饱和。该环烷基还可以被此处所定义的烷基取代基、氧基(oxo)和/或亚烷基任选地取代。该环烷基链中可以任选地插入一个或多个氧、硫或者被取代或未被取代的氮原子从而得到杂环基，其中氮取代基为氢、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基。典型的单环环烷基包括环戊基、环己基以及环庚基。多环环烷基包括金刚烷基、八氢萘基、萘烷、樟脑、莰烷、以及降金刚烷基(noradamantyl)。
“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基，其中的烷基如之前所述。此处所用的术语“烷氧基”可指C1-20(包括端值)的线性、支链或环状、饱和或不饱和的氧基-烃链，例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、t-丁氧基、以及戊丁氧基。
“芳基氧基”是指芳基-O-基，其中该芳基如之前所述，包括被取代的芳基。此处所用的术语“芳基氧基”可以指苯氧基或己氧基(hexyloxyl)、以及烷基、被取代的烷基、卤素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“ 芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如之前所述，并且包括被取代的芳基和被取代的烷基。示例性的芳烷基包括苄基、苯基乙基以及萘基甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基，其中芳烷基如之前所述。示例性的芳烷氧基为苄氧基。
“二烷基氨基”是指-NRR′基，其中各个R和R′独立地为之前所述的烷基和/或被取代的烷基。示例性的二烷基氨基包括乙基甲基氨基、二甲基氨基、以及二乙基氨基。术语“烷基氨基”是指-NHR基，其中R为烷基或者被取代的烷基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基。示例性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基以及t-丁氧基羰基。
“芳基氧基羰基”是指芳基-O-CO-基。示例性的芳基氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基。示例性的芳烷氧基羰基为苄氧基羰基。
“氨甲酰基”是指H2N-CO-基。
“烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基，其中R和R′之一为氢，而R和R′中的另一个为之前所述的烷基和/或被取代的烷基。
“二烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基，其中各R和R′独立地为之前所述的烷基和/或被取代的烷基。
“酰氧基”是指酰基-O-基，其中酰基如之前所述。
“酰基氨基”是指酰基-NH-基，其中酰基如之前所述。
“芳酰基氨基”是指芳酰基-NH-基，其中芳酰基如之前所述。
术语“氨基”是指-NH2基。
术语“羰基”是指-(C＝O)-基。
术语“羧基”是指-COOH基。
术语“卤代”、“卤化物”、“卤素”用于此处时是指氟、氯、溴、和碘基团。
术语“羟基”是指-OH基。
术语“羟基烷基”是指被-OH基取代的烷基。
术语“巯基”是指-SH基。
术语“氧基(oxo)”是指其中碳原子被氧原子所代替的前述化合物。
术语“硝基”是指-NO2基。
术语“硫代”是指其中碳原子或氧原子被硫原子所代替的前述化合物。
术语“硫酸根(sulfate)”是指-SO4基。
当使用术语“独立地选择”时，所指的取代基(例如R基，如R1和R2基、或X和Y基)可以相同或不同。例如R1和R2两者都可以为被取代的烷基，或者R1可以为氢而R2可以为被取代的烷基等。
除非另有说明，所指定的″R″、″R’″、“X”、″Y″、″A″、″D”、“E”、”G”、“L”或“Z”基通常具有本领域公认的对应于具有所述命名的结构。举例说明，上面所列的某些代表性的“R”、“X”、“Y”、″D”、“E”、”G”、“L”以及“A”基在下文加以定义。这些定义是对本领域技术人员在通读本说明书之后显然可知的定义的补充和举例说明，而不是排除。
术语“回流”及其语法上的变化形式是指在连有冷凝器的容器如反应瓶中使液体如溶剂沸腾，从而由于蒸气在冷凝器的内壁上凝结而有利于持续沸腾而不损失液体。
术语“非质子溶剂”是指既不能接受质子也不能提供质子的溶剂分子。典型的非质子溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、苯、丁酮、丁腈、四氯化碳、氯苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢呋喃(THF)和甲苯。某些非质子溶剂是极性溶剂。极性非质子溶剂的实例包括但不限于丙酮、乙腈、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。某些非质子溶剂是非极性溶剂。非极性非质子溶剂的实例包括但不限于乙醚、脂肪烃如己烷、芳烃如苯和甲苯以及对称卤代烃如四氯化碳。
术语“质子溶剂”是指含有与电负性原子如氧原子或氮原子键合的氢原子的溶剂分子。典型的质子溶剂包括但不限于羧酸如乙酸、醇如甲醇和乙醇、胺、酰胺和水。
术语“烷基金属”是指通式MRn的化合物，其中M是金属原子，包括但不限于铝、硼、镁、锌、镓、铟、锑和相关金属，R是如本文定义的烷基，而n是整数。代表性的烷基金属是三甲基铝，缩写为Al(CH3)3或AlMe3。
术语“碱金属醇盐”指通式MaORn的醇的碱金属衍生物，其中Ma为碱金属如锂、钠或钾，O是氧，R是如本文定义的烷基，而n是整数。代表性的碱金属醇盐包括但不限于缩写为NaOCH3或NaOMe的甲醇钠和缩写为KOC(CH3)3的丁醇钾。
术语“酸酐”是指有机酸的酐，包括但不限于乙酸酐((CH3C＝O)2O或Ac2O)和苯甲酸酐((C6H5C＝O)2O)。
II.新化合物 以下所示为喷他脒(a)、furamidine(b)、CGP 40215A(c)、3，5-双[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]吡啶(d)、双-4，4’-脒基联苯基(e)以及双-4，4’-脒基苯基乙炔(f)的结构
代表性的双阳离子抗原生动物剂的结构 Furamidine的口服有效的前药目前在进行抗疟疾、HAT和PCP的二期临床实验。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Binders asAntimicrobial Agents，Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis toNucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460；Fairlamb，A.H.，Trends Parasitol.，19，488-494(2003)；Bouteille，B.，et al.，Fundam.Clin.Pharmacol.，17，171-181(2003)。该型的双阳离子分子被认为通过与AT富集位点的DNA小沟结合，导致抑制DNA依赖性酶或可能直接抑制转录而发生作用。此外，公认小沟结合会导致DNA依赖性酶的抑制或可能直接抑制转录。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA MinorGroove Binders as Antimicrobial Agents，in Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460；Dykstra，C.C.，et al.，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1890-1898(1994)；Bailly，C.，et al.，Anti-Cancer Drug Design，14，47-60(1999)；Fitzgerald，D.J.和J.N.Anderson，J.Biol.Chem.，274，27128-27138(1999)；Henderson，D.和L.H.Hurley，Nature Med.，1，525-527(1995)。不希望受任何特定理论所限，认为这些分子的选择性，至少对于锥虫而言，很可能包括与细胞进入成分有关的脒转运子。
设计新的潜在的芳香二脒治疗剂的要素为所述带有脒单元的分子骨架应当呈与DNA小沟的曲线互补的月牙形几何形状。参见Corey，M.，et al.，J. Med.Chem.，35，431-438(1992)。与小沟壁的范德华接触(Van der Waals contact)被证明是结合亲和力的重要贡献。参见Czarny，A.D.，et al.，J.Am.Chem.Soc.，117，4716(1995)；Mazur，S.F.，etal.，J.Mol.Bio.，300，321-337(2000)；Wilson，W.D.，et al.，J.Am.Chem.Soc.，120，10310-10321(1998)。目前对25种小沟结合剂进行的理论分析显示，小的分子曲率提供能量有利(energetically favorable)的范德华接触。参见Shaikh，S.A.，et al.，Arch.Biochem.Biophys.，429，81-99(2004)。喷他脒、furamidine和许多类似物满足该月牙形形状特征。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Bindersas Antimicrobial Agents，Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis toNucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460；Cory，M.，et al.，J.Med.Chem.，35，431-438(1992)；Boykin，D.W.，et al.，J.Med.Chem.，41，124-129(1998)；Boykin，D.W.，et al.，J.Med.Chem.，38，912(1995)；Das，B.P.和Boykin，D.W.，J.Med.Chem.，20，531(1977)。此外，认为强效的小沟结合剂的溶液结构或者与小沟曲线相匹配，或者在复合物形成中容易采用与小沟互补的低能量构象。曲率太大或者太小的分子难以最大地与小沟接触，因此通常结合亲和力较低。参见Cory，M.，et al.，J.Med.Chem.，35，431-438(1992)。
本文所公开的主题提供了基于三联苯基骨架的线性连接系统。本文提供了新型的三联芳基双阳离子、脒、胍和脒基腙的合成以及对它们作为潜在的小沟结合剂(minor groove binders)和抗原生动物剂的评价。
II.A.式(I)的化合物 此处记载了式(I)的化合物或其药物学可接受的盐 L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I) 其中 p和q分别为独立地选自0至8的整数； Ar1和Ar3独立地选自
其中 各A、D、E、G、Y和Z分别独立地选自N和CR4，其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； X选自O、S、NH和Se； 各m独立地为0到4的整数； 各s独立地为0到2的整数； 各R1、R2、R3和R21分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； Ar2选自

其中 A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； n是0到4的整数； t是0到6的整数； 各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及 L1和L2独立地选自
其中 R11、R12、R13、R14、R15和R20分别独立地选自H、烷基、被取代的烷基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或 R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羟基烷基、或C2到C10的亚烷基；或 R11和R12一起为
其中u是1到4的整数，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而R18和R19分别独立地选自H和烷基。
在一些具体实施方案中，Ar2是亚苯基，式(I)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1是亚苯基，Ar3是呋喃基，式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别是呋喃基，式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基，式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为
其中至少一个A和一个Y为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为
其中至少一个A和一个Y为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为
Ar3为
其中Ar1和Ar3芳基分别包含至少两个氮原子。在一些具体实施方案中，A、D、G和Z分别为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为
Ar3为
和D、E、Y和Z分别为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为
Y为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为
A为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，式(II)的化合物选自 N-羟基-5-[4’-(N-羟基脒基)-联苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； N-甲氧基-5-[4’-(N-甲氧基脒基)-联苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； 5-(4’-脒基联苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； N-羟基-5-{4-[5-(N-羟基脒基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒； 5-[4-(5-脒基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-甲脒； [1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒； [1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-乙酰氧基甲脒； [1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-甲脒； [1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-甲氧基甲脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-甲氧基甲脒； 1，4-双-(5’-脒基吡啶-2’-基)-亚苯基； 1，4-双-[5’-N-羟基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基； 1，4-双-[5’-N-甲氧基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基； 5-[4’-(亚肼基)-联苯基-4-基]-呋喃-2-腙； 5-{4’-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-联苯基-4-基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙； 5-[4-(2-亚肼基)-呋喃-5-基-苯基]-呋喃-2-腙； 5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-呋喃-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙； 4，4”-双-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基； 4，4”-双(N’-甲基)-胍基-[1，1’4’，1”]三联苯基； 4，4”-双(N’-异丙基-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基； 1，4-双-(5’-胍基吡啶-2’-基)亚苯基； 1，4-双-{5’-[(N’-异丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基； 1，4-双[4-脒基苯基]-2，5-双[甲氧基]苯； 1，4-双[5-(N-乙氧基羰基胍基)吡啶-2-基]苯； 1，4-双[5-(N-乙氧基羰基-N’-甲基胍基)吡啶-2-基]苯； 1，4-双[5-(N-甲基胍基)吡啶-2-基]苯； 1-[4-脒基苯基]-4-[4-脒基苄基]苯； 1，4-双-(2’-脒基吡啶-5’-基)亚苯基； 1，4-双-[2’-(N-羟基脒基吡啶-5’-基)]亚苯基； 1，4-双-[2’-(N-甲氧基脒基吡啶-5’-基)]亚苯基； 1，4-双-{2’-[N-(N’，N’-二甲基氨基乙酰氧基)脒基吡啶-5’-基]}亚苯基； 1，4-双-(2’-脒基吡嗪-5’-基)亚苯基； 1，4-双-(2’-脒基嘧啶-5’-基)亚苯基； 苯基[1，1’]苯基[4，5”]吡啶基-4，2”-双-脒； 苯基[1，1’]苯基[4’，5”]嘧啶基-4，2”-双-脒； 苯基[1，1’]苯基[4’，2”]吡啶基-4，5”-双-脒；以及其药物学可接受的盐。
在一些式(I)化合物的具体实施方案中，Ar2为
其中至少Z1、A1和Y1之一为N，且式(I)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，A1为N且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为呋喃基，且式(IIIa)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基，p为0，q为1，且式(IIIa)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为
其中A为N，且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为
其中Y为N，且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为
其中D和G分别为N，且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Y1为N且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基且式(IIIb)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为呋喃基且式(IIIb)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Z1和Y1分别为N且式(I)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基且式(IIIc)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为
Ar3为
E和Y分别为N，且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，A1和Y1分别为N且式(III)的化合物具有以下式的结构
在一些具体实施方案中，A1和Z1分别为N且式(III)的化合物具有以下式的结构
在一些具体实施方案中，式(III)的化合物选自 N-羟基-5-{6-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-吡啶-3-基}-呋喃-2-甲脒； 5-[6-(4-脒基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒； 2-[4-(N-羟基脒基)苯基]-5-[4”-(N-羟基脒基)-苄基]吡啶； 2-(4-脒基苯基)-5-(4”-脒基苄基)吡啶； 5-[4-(2-亚肼基)-吡啶-5-基-苯基]-呋喃-2-腙； 5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙； 5-{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-2-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙； 2，5-双-(4’-脒基苯基)-嘧啶； 2，5-双-[4’-(N-羟基脒基)苯基]-嘧啶； 2，5-双-[4’-(N-甲氧基脒基)苯基]-嘧啶； 3，6-双[4-脒基苯基]哒嗪； 3，6-双[4-N-羟基脒基苯基]哒嗪； 3，6-双[4-N-甲氧基脒基苯基]哒嗪； 2，5-双-(4’-脒基苯基)吡嗪； 2，5-双-(2’-脒基吡啶-5’-基)嘧啶； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-双-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-双-N-羟基脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-双-N-甲氧基脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，2”]吡啶基-4，5”-双-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡嗪基-4，2”-双-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]嘧啶基-4，2”-双-脒；以及其药物学可接受的盐。
在一些式(I)化合物的具体实施方案中，Ar2为萘基且式(I)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基且式(IV)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，所述萘基在1位和4位被取代且式(IVa)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，所述萘基在2位和6位被取代且式(IVa)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，式(I)的化合物选自 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-脒； 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒； 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒； 苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-双-脒；以及其药物学可接受的盐。
在一些式(I)化合物的具体实施方案中，Ar2为
且式(I)的化合物具有以下式的结构
在一些具体实施方案中，A2和Y3分别为N且式(V)的化合物具有以下式的结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基且式(Va)的化合物具有以下式的结构
在式(I-V)化合物的一些具体实施方案中，L1和L2分别为
在式(I-V)化合物的一些具体实施方案中，L1和L2分别为
在式(I-V)化合物的一些具体实施方案中，L1和L2分别为
在一些具体实施方案中，式(I-V)的化合物包括药物学可接受的盐。在一些具体实施方案中，所述药物学可接受的盐包括盐酸盐。在一些具体实施方案中，所述药物学可接受的盐包括乙酸盐。
II.B.前药 在代表性的具体实施方案中，此处公开的化合物为前药。前药是指在向接受者给药时能够(直接或间接)提供本发明主题化合物或其抑制活性的代谢物或残余物的化合物。例如，当将前药向对象给药时，这些化合物能够(例如通过使经口服给药的化合物更易吸收入血)提高本发明主题化合物的生物利用度，或者相对于代谢物种而言可以改善母体化合物向生物隔室(例如脑或淋巴系统)中的传递。此处公开的许多化合物(如，化合物18、21、24a、25a、24b、25b、50a、50b、50c、57b、57c、57a、24c、25c、67、68、33、29、3、4、67、68、69、90和91)为前药。
II.C.药物学可接受的盐 此外，此处所述活性化合物可作为药物学可接受的盐来给药。这种药物学可接收的盐包括葡萄糖酸盐、乳酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、硝酸盐、硫酸盐、以及盐酸盐。此处所述的化合物的盐可以通过例如将两当量的碱性化合物与所需的酸在溶液中反应制备。当反应完成之后，通过加入适量的该盐不能溶于其中的溶剂而使所述盐自溶液中结晶。在一些具体实施方案中，如下文将更详尽地叙述的，通过将氯化氢气体通入游离碱的乙醇溶液中来制备偕胺肟(amidoxime)化合物的盐酸盐。在一些具体实施方案中，如下文将更详尽地叙述的，本发明公开的二脒化合物的乙酸盐和/或相应的N-甲氧基类似物是直接从适宜的N-羟基类似物制备的。因此，在一些具体实施方案中，所述药物学可接受的盐是盐酸盐。在一些具体实施方案中，所述药物学可接受的盐是乙酸盐。
III.药物制剂 式(I-V)的化合物、其药物学可接受的盐、式(I-V)化合物相应的前药、以及其药物学可接受的盐在此均被称作″活性化合物″。本文还提供了包含前述活性化合物的药物制剂。这些药物制剂包含在药物学可接受的载体中的此处所述的活性化合物。如以下将更为详述地讨论，药物制剂可以制备用于口服、静脉内或气雾剂给药。同样，本文所公开的主题提供了经冻干的活性化合物，其能够复溶形成可用于例如通过静脉内或肌肉内注射给药的药物学可接受的制剂。
任何具体的活性化合物的治疗有效剂量的应用均在此处所述具体实施方案的范围内，该治疗有效剂量将在化合物与化合物之间、患者与患者之间稍有不同，并将取决于患者的状态以及给药途径。一般说来，约0.1mg/kg至约50mg/kg的剂量将具有治疗效力，包括使用盐的情况，所有重量均基于活性化合物的重量计算。在高剂量水平涉及的毒性会将静脉内剂量限制在低水平，如最高为约10mg/kg，包括使用盐的情况，所有重量均基于活性碱的重量计算。口服给药可以使用约10mg/kg至约50mg/kg的剂量。代表性地，肌肉内注射可以使用约0.5mg/kg至5mg/kg的剂量。静脉内或口服给药的优选的剂量为1μmol/kg至50μmol/kg，更优选为22μmol/kg至33μmol/kg的化合物。治疗的持续时间通常为在二至三周内或者直至症状得以基本控制之前每天一次。可预防性地应用以低频率给药的低剂量以预防或减少感染复发的发病率。
根据本发明方法，此处所述的药物活性化合物可以作为固体或液体通过口服给药，或者作为溶液、混悬剂或乳剂通过肌肉内或静脉内给药。或者，该化合物或盐也可以作为脂质体混悬液通过吸入、静脉内、或肌肉内给药。当通过吸入给药时，该活性化合物或盐应该采用粒径约为0.5微米至约5微米、优选为约1微米至约2微米的多固体颗粒(plurality of solid particles)或多液滴(plurality of droplets)的形式。
适于静脉内或肌肉内注射的药物制剂是此处提供的进一步的具体实施方案。该药物制剂包含在任意药物学可接受的载体中的此处所述的式(I-V)的化合物、此处所述的前药、或其药物学可接受的盐。如果需要溶液，水是对于水溶性化合物或盐优先选择的载体。对于水溶性化合物或盐，有机载体如甘油、丙二醇、聚乙二醇或其混合物可以是适宜的。在后一种情况下，所述有机载体可含有大量的(substantial)水。在任一情况下的溶液均可随后以本领域技术人员所知的适当方法、通常通过0.22微米的过滤器过滤进行灭菌。经灭菌之后，将该溶液分装(dispensed)于适当的容器中，例如除去热原的玻璃小瓶。分装优选通过无菌的方法进行。然后将已灭菌的封闭物置于小瓶上，并且如果需要可将小瓶内容物进行冻干。
除了式(I-V)的化合物或它们的盐或前药之外，所述药物制剂可含有其它添加剂，例如pH调节剂。具体而言，可用的pH调节剂包括酸如盐酸、碱或缓冲剂如乳酸钠、醋酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、或葡萄糖酸钠。此外，所述制剂可含有抗微生物防腐剂。可用的抗微生物防腐剂包括对苯甲酸甲酯、对苯甲酸丙酯和苯甲醇。当该制剂置于设计为多剂量使用的小瓶中时通常使用抗微生物防腐剂。此处所述的药物制剂可以使用本领域公知的技术进行冻干。
在此处所述的主题的具体实施方案中，本发明提供一种包含式(I-V)的化合物或其盐的可注射的、稳定的、灭菌制剂，其为在密封容器中的单位剂量形式。所述化合物或盐是以冻干物形式提供，它可以利用适当的药物学可接受的载体复溶以形成适于将其向对象注射的液体制剂。所述单位剂量形式通常包含约10mg至约10克的所述化合物盐。当该化合物或盐基本上不溶于水时，可以使用足以将所述化合物或盐在含水载体中乳化的量的生理学可接受的足量的乳化剂。一种这样的可用的乳化剂为磷脂酰胆碱。
其它药物制剂，如水基乳剂(aqueous base emulsions)，可以由此处所述的水不溶性化合物或其盐制备。在这种情况下，该制剂将包含足够量的药物学可接受的乳化剂以乳化所需量的化合物或其盐。特别适用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。
此处提供的另外的具体实施方案包括此处所公开的活性化合物的脂质体制剂。制备脂质体混悬液的技术为本领域公知。当该化合物为水溶性的盐时，使用常规的脂质体技术，可将其包入脂质囊(lipid vesicle)中。在这种情况下，由于活性化合物的水溶性，该活性化合物将基本被夹带(entrained)于脂质体的亲水性中心或核心中。所采用的脂质层可为任意常规的组成并且可以含有胆固醇或可不含胆固醇。当所关注的活性化合物为水不溶性时，再次使用常规的脂质体制备技术可将该盐基本夹带于形成脂质体结构的疏水性脂质双层中。在任一种情况下，例如通过使用标准的超声及匀化技术可以减小生成的脂质体的尺寸。
此处公开的含活性化合物的脂质体制剂可被冻干以制备冻干物，该冻干物可以使用药物学可接受的载体如水复溶以重新形成脂质体混悬液。
本发明还提供了适于作为气雾剂通过吸入给药的药物制剂。这些制剂包含此处所述的所需化合物或其盐的溶液或混悬液或该化合物或盐的多固体颗粒。所需制剂可以置于小室中并经雾化。雾化可以通过压缩空气或通过超声能来完成以形成含有该化合物或盐的多液滴或多固体颗粒。该液滴或固体颗粒应当具有范围从约0.5微米至约10微米、更优选为约0.5微米至约5微米的粒径。该固体颗粒可以通过以本领域公知的任意适当的方式如微粉化来处理所述固体化合物或其盐而得到。更优选地，该固体颗粒或液滴的粒径为约1微米至约2微米。从这方面来说，市售的喷雾器可以用于实现该目的。该化合物可以采用美国专利No.5,628,984中所述的方式通过可吸入颗粒的气溶胶混悬剂(aerosol suspension)给药，其公开内容全文并入此处作为参考。
当适于作为气雾剂给药的所述药物制剂为液体形式时，该制剂将包含于包括水的载体中的水溶性活性化合物。可以存在可充分降低制剂表面张力的表面活性剂以在进行雾化时形成所需粒径范围内的液滴。
正如所指出的，本发明提供了水溶性和水不溶性活性化合物。当用于此处时，术语“水溶性的”是用于定义可以约50mg/mL或更多的量溶于水中的任何组分。同样，当用于此处时，术语“水不溶性的”是用于定义在水中具有小于约20mg/mL溶解度的任何组分。在一些具体实施方案中可能需要水溶性化合物或盐，而在其它具体实施方案中则可能同样需要水不溶性化合物或盐。
IV.治疗微生物感染的方法 患有微生物感染的对象可以通过此处所述的方法治疗。这些感染可以由各种微生物，包括真菌、藻类、原生动物、细菌、以及病毒所引起。可以通过本文公开的主题的方法治疗的示例性的微生物感染包括但不限于由以下微生物导致的感染锥虫属物种(Trypanosoma spp.)(例如布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma bruceirhodesiense)、布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma brucei gambiense)、布氏布氏锥虫(Trypanosoma brucei brucei)以及克氏锥虫(Trypanosoma cruzi))，疟原虫属物种(Plasmodium spp.)(例如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum))、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、蓝氏贾地鞭毛虫(Giardia lamblia)、隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、白色念珠菌(Candida albicans)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)和墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种(Leishmania mexicana amazonensis)。当用于此处时，术语锥虫属物种(Trypanosoma spp.)、疟原虫属物种(Plasmodium spp.)以及利什曼虫属物种(Leishmania spp.)分别涵盖归入锥虫属(Trypanosoma)、疟原虫属(Plasmodium)以及利什曼虫属(Leishmania)下的微生物。
本文所公开的主题的方法可抑制这些病症的发作、发展或传播、导致病症消退、治愈病症、或者改善患有该病症或具有患该病症危险的对象的全面健康状况，因此它们可用于治疗所述病症。因此，根据本文所公开的主题，术语″治疗″以及其语法上的变化形式以及短语″治疗方法″是指涵盖任何所需的治疗性干涉(therapeuticintervention)，包括但不限于用于治疗对象中现存的感染的方法、用于预防例如已经暴露于此处所述的微生物的对象或者预期将暴露于此处所述的微生物的对象中的感染的方法。
治疗微生物感染的方法包括向有此需要的对象给药此处所述的活性化合物。正如上文所述，这些活性化合物包括式(I-V)的化合物、它们的相应的前药、以及所述化合物和前药的药物学可接受的盐。
就本文所公开的方法具体实施方案而言，式(I)的化合物或其药物学可接受的盐可以定义为具有如下结构 L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I) 其中 p和q分别为独立地选自0至8的整数； Ar1和Ar3独立地选自
其中 各A、D、E、G、Y和Z分别独立地选自N和CR4，其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； X选自O、S、NH和Se； 各m独立地为0到4的整数； 各s独立地为0到2的整数； 各R1、R2、R3和R21分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； Ar2选自
其中 A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； n是0到4的整数； t是0到6的整数； 各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及 L1和L2独立地选自
其中 R11、R12、R13、R14、R15和R20分别独立地选自H、烷基、被取代的烷基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或 R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羟基烷基、或C2到C10的亚烷基；或 R11和R12一起为
其中u是1到4的整数，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而R18和R19分别独立地选自H和烷基。
在一些具体实施方案中，Ar2为亚苯基且式(I)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为呋喃基，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为呋喃基且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为
其中至少一个A和一个Y为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为
其中至少一个A和一个Y为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为
和Ar3为
其中Ar1和Ar3芳基分别包含至少两个氮原子。在一些具体实施方案中，A、D、G和Z分别为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为
Ar3为
D、E、Y和Z分别为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为
其中Y为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为
其中A为N，且式(II)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，式(II)的化合物选自 N-羟基-5-[4’-(N-羟基脒基)-联苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； N-甲氧基-5-[4’-(N-甲氧基脒基)-联苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； 5-(4’-脒基联苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒； N-羟基-5-{4-[5-(N-羟基脒基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒； 5-[4-(5-脒基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-甲脒； [1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒； [1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-乙酰氧基甲脒； [1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-甲脒； [1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒； 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-甲氧基甲脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒； 2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-甲氧基甲脒； 1，4-双-(5’-脒基吡啶-2’-基)-亚苯基； 1，4-双-[5’-N-羟基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基； 1，4-双-[5’-N-甲氧基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基； 5-[4’-(亚肼基)-联苯基-4-基]-呋喃-2-腙； 5-{4’-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-联苯基-4-基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙； 5-[4-(2-亚肼基)-呋喃-5-基-苯基]-呋喃-2-腙； 5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-呋喃-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙； 4，4”-双-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基； 4，4”-双(N’-甲基)-胍基-[1，1’4’，1”]三联苯基； 4，4”-双(N’-异丙基-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基； 1，4-双-(5’-胍基吡啶-2’-基)亚苯基； 1，4-双-{5’-[(N’-异丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基； 1，4-双[4-脒基苯基]-2，5-双[甲氧基]苯； 1，4-双[5-(N-乙氧基羰基胍基)吡啶-2-基]苯； 1，4-双[5-(N-乙氧基羰基-N’-甲基胍基)吡啶-2-基]苯； 1，4-双[5-(N-甲基胍基)吡啶-2-基]苯； 1-[4-脒基苯基]-4-[4-脒基苄基]苯； 1，4-双-(2’-脒基吡啶-5’-基)亚苯基； 1，4-双-[2’-(N-羟基脒基吡啶-5’-基)]亚苯基； 1，4-双-[2’-(N-甲氧基脒基吡啶-5’-基)]亚苯基； 1，4-双-{2’-[N-(N’，N’-二甲基氨基乙酰氧基)脒基吡啶-5’-基]}亚苯基； 1，4-双-(2’-脒基吡嗪-5’-基)亚苯基； 1，4-双-(2’-脒基嘧啶-5’-基)亚苯基； 苯基[1，1’]苯基[4，5”]吡啶基-4，2”-双-脒； 苯基[1，1’]苯基[4’，5”]嘧啶基-4，2”-双-脒； 苯基[1，1’]苯基[4’，2”]吡啶基-4，5”-双-脒；以及其药物学可接受的盐。
在一些式(I)化合物的具体实施方案中，Ar2为
其中至少Z1、A1和Y1之一为N，且式(I)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，A1为N且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为呋喃基，且式(IIIa)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基，p为0，q为1，且式(IIIa)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为
其中A为N，且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为
其中Y为N，且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为
其中D和G分别为N，且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Y1为N且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基且式(IIIb)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为亚苯基，Ar3为呋喃基且式(IIIb)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Z1和Y1分别为N且式(I)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基且式(IIIc)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1为
Ar3为
E和Y分别为N，且式(III)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，A1和Y1分别为N且式(III)的化合物具有以下式的结构
在一些具体实施方案中，A1和Z1分别为N且式(III)的化合物具有以下式的结构
在一些具体实施方案中，式(III)的化合物选自 N-羟基-5-{6-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-吡啶-3-基}-呋喃-2-甲脒； 5-[6-(4-脒基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒； 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒； 2-[4-(N-羟基脒基)苯基]-5-[4”-(N-羟基脒基)-苄基]吡啶； 2-(4-脒基苯基)-5-(4”-脒基苄基)吡啶； 5-[4-(2-亚肼基)-吡啶-5-基-苯基]-呋喃-2-腙； 5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙； 5-{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-2-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙； 2，5-双-(4’-脒基苯基)-嘧啶； 2，5-双-[4’-(N-羟基脒基)苯基]-嘧啶； 2，5-双-[4’-(N-甲氧基脒基)苯基]-嘧啶； 3，6-双[4-脒基苯基]哒嗪； 3，6-双[4-N-羟基脒基苯基]哒嗪； 3，6-双[4-N-甲氧基脒基苯基]哒嗪； 2，5-双-(4’-脒基苯基)吡嗪； 2，5-双-(2’-脒基吡啶-5’-基)嘧啶； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-双-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-双-N-羟基脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡啶基-4，2”-双-N-甲氧基脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，2”]吡啶基-4，5”-双-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]吡嗪基-4，2”-双-脒； 苯基[1，2’]吡啶基[5’，5”]嘧啶基-4，2”-双-脒；以及 其药物学可接受的盐。
在一些式(I)化合物的具体实施方案中，Ar2为萘基且式(I)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基且式(IV)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，所述萘基在1位和4位被取代且式(IVa)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，所述萘基在2位和6位被取代且式(IVa)的化合物具有以下结构
在一些具体实施方案中，式(I)的化合物选自 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-脒； 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒； 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒； 苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-双-脒；以及 其药物学可接受的盐。
在一些式(I)化合物的具体实施方案中，Ar2为
且式(I)的化合物具有以下式的结构
在一些具体实施方案中，A2和Y3分别为N且式(V)的化合物具有以下式的结构
在一些具体实施方案中，Ar1和Ar3分别为亚苯基且式(Va)的化合物具有以下式的结构
在式(I-V)化合物的一些具体实施方案中，L1和L2分别为
在式(I-V)化合物的一些具体实施方案中，L1和L2分别为
在式(I-V)化合物的一些具体实施方案中，L1和L2分别为
在一些具体实施方案中，式(I-V)的化合物包括药物学可接受的盐。在一些具体实施方案中，所述药物学可接受的盐包括盐酸盐。在一些具体实施方案中，所述药物学可接受的盐包括乙酸盐。
在一些具体实施方案中，式(I-V)的化合物以药物学可接受的盐的形式给药。在一些具体实施方案中，所述药物学可接受的盐包括盐酸盐。在一些具体实施方案中，所述药物学可接受的盐包括乙酸盐。
在一些具体实施方案中，所述微生物感染包括由以下微生物导致的感染锥虫属物种(Trypanosoma spp.)，包括但不限于布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma bruceirhodesiense)、布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma brucei gambiense)、布氏布氏锥虫(Trypanosoma brucei brucei)以及克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)。在一些具体实施方案中，所述微生物感染包括恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染。在一些具体实施方案中，所述微生物感染包括由以下微生物导致的感染利什曼虫属物种(Leishmania spp.)，包括但不限于杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)和墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种(Leishmania mexicana amazonensis)。
在一些具体实施方案中，式(I-V)的化合物向患有微生物感染的对象给药。在一些具体实施方案中，式(I-V)的化合物预防性地给药以预防微生物感染或防止微生物感染复发。因此，在一些具体实施方案中，式(I-V)的化合物预防性地给药以防止或降低以下之一的发病率(a)有患感染的危险的对象中的微生物感染；(b)微生物感染复发；以及(c)其组合。
尽管本文所公开的主题中所治疗的对象在许多具体实施方案中更适合为人类对象，但应理解此处所述的方法对所有脊椎动物均有效，因此所有脊椎动物均包括在术语“对象”中。此处所述的方法尤其适用于治疗和/或预防恒温脊椎动物的感染性疾病(infectious disease)。因此，该方法可用于治疗哺乳动物和鸟类。
更具体而言，本文提供治疗哺乳动物的方法，如人类以及那些由于濒危而对人类具有重要意义的哺乳动物(如西伯利亚虎)、对人类具有经济价值的哺乳动物(农场饲养的用于人类消费的动物)和/或对人类具有社会价值的哺乳动物(宠物或动物园中的动物)，例如，除人类以外的食肉动物(如猫和狗)、猪(家猪、肉猪、以及野猪)、反刍动物(如牛(cattle)、公牛(ox)、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、美洲野牛或欧洲野牛(bison)以及骆驼)和马。本发明还提供治疗鸟类的方法，包括那些濒危鸟类、动物园内的鸟类、以及禽类，更具体而言为驯养的禽类即家禽，如火鸡、鸡、鸭子、鹅、珠鸡等，因为它们对人类也有经济价值。因此，此处所述方法的具体实施方案包括对家畜的治疗，包括但不限于驯养的猪(家猪和肉猪)、反刍动物、马、家禽等。
V.式(I)化合物的一般合成方法 以下提供的合成方法包括制备本文所公开的化合物的代表性的新方法。该方法在下文所示路线1-16中进行了概述并在实施例中记载了代表性的、非限制性的具体实施方案。
在一些具体实施方案中，本文所公开的主题提供了制备式(I)的化合物及其药物学可接受的盐的方法，所述方法包括 (a)通过以下方法之一生成三联芳基二腈化合物 (i)将卤代的芳基腈和1，4-亚苯基双硼酸在钯催化剂和第一种碱的存在下在第一种非质子溶剂中接触以生成三联芳基二腈化合物； (ii)将二卤代的芳基化合物与p-氰基苯基硼酸在钯催化剂和第一种碱的存在下在第一种非质子溶剂中接触以生成三联芳基二腈化合物； (iii)将三联芳基二醛化合物与盐酸羟胺接触，然后在乙酸酐中回流一段时间以生成三联芳基二腈化合物； (iv)将三联芳基二卤化物与氰化亚铜在第一种非质子溶剂中接触以生成三联芳基二腈化合物；以及 (v)将卤代的二芳基腈与钯催化剂和六-n-丁基二锡在第一种非质子溶剂中接触； (b)将三联芳基二腈化合物与以下之一接触 (i)与盐酸羟胺和第二种碱在第二种非质子溶剂中的混合物接触以生成式(I)的双阳离子三联芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三联芳基化合物包括式(I)的二偕胺肟三联芳基化合物；以及 (ii)与三烷基甲硅烷基酰胺锂在第二种非质子溶剂，然后与强酸接触以生成式(I)的双阳离子三联芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三联芳基化合物包括式(I)的二脒基化合物。
在一些具体实施方案中，所述方法进一步包括选自以下的步骤 (a)将式(I)的二偕胺肟三联芳基化合物与金属氢氧化物水合物，然后与硫酸二烷基酯接触以生成式(I)的双阳离子三联芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三联芳基化合物包括式(I)的二烷氧基脒基三联芳基化合物； (b)将式(I)的二偕胺肟三联芳基化合物与乙酸和乙酸酐，然后与氢气和钯碳催化剂接触以生成式(I)的双阳离子三联芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三联芳基化合物包括式(I)的二脒基三联芳基化合物；以及 (c)将式(I)的二偕胺肟三联芳基化合物溶于冰乙酸中并加入乙酸酐以生成式(I)的二乙酰氧基脒基三联芳基化合物。
在一些具体实施方案中，所述方法包括通过以下步骤之一生成三联芳基二醛化合物 (a)将4-甲酰基苯基硼酸与5-(卤代芳基)-呋喃-2-醛在钯催化剂和第三种碱的存在下接触以生成三联芳基二醛化合物； (b)将4-甲酰基苯基硼酸与二卤代芳基化合物在钯催化剂和第三种碱的存在下接触以生成卤代二芳基醛，然后将所述卤代二芳基醛与钯催化剂和5-(二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基锡烷接触以生成三联芳基二醛化合物； (c)将5-卤代呋喃-2-醛与1，4-亚苯基双硼酸在钯催化剂和第三种碱的存在下接触以生成三联芳基二醛化合物；以及 (d)将二卤代芳基化合物与(5-二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基-锡烷和钯催化剂，然后与强酸接触以生成2-卤代芳基-5-甲酰基呋喃，然后将所述2-卤代芳基-5-甲酰基呋喃与4-甲酰基苯基硼酸在第二种钯催化剂的和第三种碱的存在下接触以生成三联芳基二醛化合物。
在一些具体实施方案中，所述方法包括通过以下步骤生成三联芳基二卤化物 (a)将1，4-二溴苯与2-三丁基甲锡烷基呋喃在钯催化剂的存在下接触以生成2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃；以及 (b)将2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在第三种非质子溶剂中接触以生成二溴化物。
在一些具体实施方案中，所述卤代的芳基腈选自4-溴代苄腈和6-氯代尼可丁腈(6-chloronicotinonitrile)。在一些具体实施方案中，所述二卤代的芳基化合物选自2，5-二溴代-1-氟代苯；1，4-二溴代-2-三氟甲基苯；2，5-二溴代吡啶、2-氯代-5-溴代嘧啶；2-氯代-5-(氯代甲基)吡啶)、1，4-二溴代萘和2，6-二溴代萘。
在一些具体实施方案中，本文所公开的主题提供了制备式(I)的双阳离子三联芳基化合物的方法，所述方法包括 (a)提供三联芳基二胺； (b)将所述三联芳基二胺与以下之一接触以生成双-(烷氧基羰基)-胍基三联芳基化合物 (i)与1，3-双(t-丁氧基羰基)-2-甲基硫代异脲(thiopseudourea)和叔胺的混合物接触，随后与氯化汞(II)接触；和 (ii)与异硫氰酸基甲酸乙酯(ethyl isothiocyanatoformate)、伯胺、水溶性碳二亚胺和叔胺接触；以及 (c)将所述双-(烷氧基羰基)-胍基三联芳基化合物与酸和氢氧化物之一接触以生成式(I)的双阳离子三联芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三联芳基化合物包括式(I)的双-胍基三联芳基化合物。
在一些具体实施方案中，所述三联芳基二胺如下生成 (a)将卤代的硝基芳基化合物与1，4-亚苯基双硼酸在钯催化剂和碱的存在下接触以生成二硝基三联芳基化合物；以及 (b)将所述二硝基三联芳基化合物与钯碳催化剂和氢接触以生成所述三联芳基二胺。
在一些具体实施方案中，本文所公开的主题提供了制备式(I)的双阳离子三联芳基化合物的方法，所述方法包括 (a)提供三联芳基二醛；以及 (b)将所述三联芳基二醛与以下之一接触 (i)与氨基胍和碱在极性质子溶剂中接触以生成式(I)的双阳离子三联芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三联芳基化合物包括式(I)的双腙三联芳基化合物；以及 (ii)与2-肼基-2-咪唑啉和碱在极性质子溶剂中接触以生成式(I)的双阳离子三联芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三联芳基化合物包括式(I)的双腙三联芳基化合物。
实施例 提供以下实施例，以向本领域普通技术人员提供用于实施本文所公开的主题的代表性的具体实施方案的指导。考虑到本文公开内容以及本领域的总体技术水平，本领域技术人员可以理解，下列实施例目的仅仅是示例性的并且可以进行许多改变、改良及变化而不偏离本文所公开的主题的范围。
方法和材料 熔点是通过Thomas Hoover(Uni-Melt)毛细管熔点测定仪(Thomas Scientific，Swedesboro，New Jersey，USA)测定并未校正。在硅胶60 F254预涂氧化铝板上实施TLC分析，并在UV光下检测。采用Varian GX400或Varian Unity Plus 300光谱仪(Varian，Inc.，Palo Alto，California，USA)记录1H和13C NMR谱，并且以相对于作为内标的TMS的ppm表示化学位移(δ)。在VG分析70-SE光谱仪(VG Analytical，Ltd.，Manchester，UK)上记录质谱。元素分析得自Atlantic Microlab Inc.(Norcross，Georgia，USA)，并且均在理论值的0.4％之内。经报告为盐的化合物通常通过校正分析确定溶剂化的水和/或乙醇的摩尔分数。在所有情况下，质子NMR均显示存在所示的溶剂。AldrichChemical Co.(St.Louis，Missouri，USA)，Fisher Scientific(Fairlawn，New Jersey，USA)，Frontier Scientific(Logan，Utah，USA)或Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NewHampshire，USA)。
实施例1
路线1 5-(4′-甲酰基联苯基-4-基)-呋喃-2-醛(1)。在氮气氛下，向搅拌下的5-(4-溴代苯基)-呋喃-2-醛(5mmol)和四(三苯基膦)钯(200mg)在甲苯(10mL)中的溶液中加入5mL的2M的Na2CO3水溶液，然后加入4-甲酰基苯基硼酸(6mmol)在5mL甲醇中的溶液。将剧烈搅拌的混合物加热至80℃，持续12h。将溶剂蒸发，将沉淀在二氯甲烷(200mL)和含3mL浓氨水的2M的Na2CO3水溶液(15mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，然后在减压下浓缩至干，得到1，收率85％；mp 173-174℃(SiO2，己烷/EtOAc，70∶30).1H NMR(DMSO-d6)；δ7.42(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(d，J＝3.6Hz，1H)，7.93-8.01(m，8H)，9.64(s，1H)，10.07(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)；δ192.7，177.9，157.6，151.8，144.6，139.6，135.3，130.2，128.6，127.9，127.3，125.7，109.5.MS(ESI)m/e(rel.int.)276(M+，100)，247(5)，219(25)，189(25).分析计算C18H12O3C％78.24，H％4.37；实测C％77.99，H％4.44。
5-(4′-氰基联苯基-4-基)-呋喃-2-腈(2)。向搅拌下的1(2mmol)在10mL甲醇中的溶液内缓缓加入盐酸羟胺(4mmol)和碳酸钠(4mmol)的水溶液(8mL)。将反应混合物回流6小时。将溶剂蒸发，将沉淀在水和乙酸乙酯(150mL)之间分配，将有机层干燥(Na2SO4)，然后在减压下浓缩至干。将粗品肟在乙酸酐(8mL)中回流4小时。将反应混合物缓慢倒在冰水上，将沉淀过滤并用水洗涤得到2，收率89％；mp 216-218℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.88-7.96(m，8H).13C NMR((DMSO-d6)；δ157.4，143.4，138.9，132.9，128.3，127.8，127.5，125.8，125.4，124.3，118.7，112.0，110.4，108.3.MS(ESI)m/e(rel.int.)270(M+，100)，241(5)，214(10).分析计算C18H10N2OC％79.99，H％3.73；实测C％79.85，H％3.91。
N-羟基-5-[4′-(N-羟基脒基)-联苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒(3)。将盐酸羟胺(1.83g，26.3mmol，10当量)在无水DMSO(30mL)中的混合物冷却至5℃，然后逐份加入t-丁醇钾(2.95g，26.3mmol，10当量)。向混合物中加入二腈2(2.6mmol)并将反应在室温下保持搅拌整夜。将反应混合物倒在冰/水上，并于此形成白色双偕胺肟白色沉淀。过滤收集产物，过滤收集产品并用水洗涤得到3(游离碱)，收率92％；mp 229-230℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ5.87(s，4H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，7.71-7.87(m，8H)，9.70(s，2H)。
3盐酸盐。mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)；7.38(d，J＝3.9Hz，1H)，7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，9.14(br s，4H)，11.36(br s，2H)，13.19(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)；δ158.7，158.5，148.7，143.5，138.8，138.4，128.6，128.5，127.4，126.9，125.5，124.6，119.2，108.8.MS(ESI)m/e(rel.int.)337(M+，65)，322(50)，307(100)，272(40).分析计算C18H16N4O3-2.0HClC％52.82，H％4.43，N％13.68；实测C％52.60，H％4.45，N％13.30。
N-甲氧基-5-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯基-4-基]-呋喃-2-甲脒(4)。向偕胺肟3(1mmol)在DMF(15mL)中的悬浊液内加入LiOHH2O(6mmol，在3mL H2O中)，然后加入硫酸二甲酯(5mmol)。将反应搅拌整夜，然后将其倒在冰/水上，过滤沉淀，用水洗涤并干燥，以92％的收率获得所需的化合物；mp 214-215℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.75(s，6H)，6.12(d，J＝3.6Hz，1H)，6.17(d，J＝3.6Hz，1H)，7.76-8.00(m，8H)。
4盐酸盐。mp 194-196℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ3.88(s，6H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，7.77-8.13(m，8H).分析计算C20H20N4O3-2.0HClC％54.92，H％5.07，N％10.97；实测C％54.88，H％5.29，N％10.99。
5-(4′-脒基联苯基-4-基)-呋喃-2-甲脒乙酸盐(5)。向化合物3(1mmol)在冰乙酸(10mL)的溶液中缓慢加入乙酸酐(0.35mL)。搅拌整夜后TLC提示起始物质酰化完成，然后加入10％碳载钯(80mg)。将混合物置于Parr氢化装置上，在室温下于50ψ氢化4h。将混合物通过hyflo过滤，并将过滤垫用水洗涤。将滤液在减压下蒸发，收集沉淀并用乙醚洗涤得到5，收率71％，mp 236-238℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.78(s，2×CH3)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85-8.11(m，8H).EIMS m/e(rel.int.)；304(M+，20)，287(100)，270(50)，216(30)，190(10).高分辨率计算(High resolution Calc.)C18H16N4O ms 304.13241.实测304.13201.分析计算C16H14N4O2-2.0AcOH-1.75H2O-0.25EtOHC％57.81，H％6.25，N％11.98；实测C％58.18，H％5.90，N％11.56。
实施例2
路线2 4-(5-溴代吡啶-2-基)-苯甲醛(6).使用2，5-二溴代吡啶(1当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1当量)，采用与1所述的相同的方法。收率71％，mp 120-121℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，2H)，8.80(d，J＝2.4Hz，1H)，10.08(s，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)262(M+，100)，232(30)，153(55).分析计算C12H8BrNOC％54.99，H％3.08；实测C％54.75，H％3.14。
5-[6-(4-甲酰基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-醛(7).向搅拌下的6(10mmol)在40mL无水1，4-二噁烷中的溶液内加入四(三苯基膦)钯(400mg)，然后加入5-(二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基锡烷(10mmol)并将反应混合物在100℃回流24h。然后蒸发溶剂至干，得到茶褐色残余物，将其悬浮于水中并用CH2Cl2萃取。将有机层通过hyflo，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发至干，然后用2M HCl得到7。收率79％；mp204-206℃(EtOH).1H NMR(DMSO-d6)；δ7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.73(d，J＝3.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37-8.41(m，3H)，9.24(d，J＝2.1Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.09(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)；δ192.8，178.1，155.2，154.7，152.3，146.3，142.9，136.5，133.3，130.0，127.2，125.1，124.3，121.4，110.6.分析计算C17H11NO3C％73.63，H％3.99；实测C％73.75，H％3.81。
5-[6-(4-氰基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-腈(8).自7开始，使用与2所述相同的方法。收率40％，mp 203-205℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35-8.37(m，3H)，9.21(d，J＝2.1Hz，1H).分析计算C17H9N3OC％75.26，H％3.34；实测C％75.44，H％3.54。
N-羟基-5-{6-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-吡啶-3-基}-呋喃-2-甲脒(9).自8开始，使用与3所述的相同的方法。收率90％；mp 194-195℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ5.89(s，2H)，5.95(s，2H)，6.90(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07-8.26(m，4H)，9.11(d，J＝2.1Hz，1H)，9.76(s，2H).分析计算C17H15N5O3C％60.52，H％4.48；实测C％60.73，H％4.22。
5-[6-(4-脒基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲脒乙酸盐(10).自9开始，使用与5所述的相同的方法。收率57％，mp 239-241℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.93(s，3×CH3)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，7.42(d，J＝3.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15-8.37(m，4H)，9.24(s，1H).EIMS m/e(rel.int.)；305(M++1，55)，289(10)，273(15)，237(100).高分辨率计算C17H16N5O ms 306.1354.实测306.1349.分析计算C17H15N5O-3.0AcOH-2.4H2OC％52.25，H％6.02，N％13.25；实测C％51.95，H％5.70，N％12.90。
实施例3
路线3 5-[4-(5-甲酰基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-醛(11).在氮气氛下，向搅拌下的5-溴代呋喃-2-醛(10mmol)和四(三苯基膦)钯(400mg)在甲苯(20mL)中的溶液内加入10mL2 MNa2CO3水溶液，然后加入1，4-亚苯基双硼酸(5mmol)在6mL甲醇中的溶液。将剧烈搅拌的混合物加热至80℃，持续12h。将溶剂蒸发，将沉淀在二氯甲烷(300mL)和含有5mL浓氨水的2 MNa2CO3水溶液(15mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，然后在减压下浓缩至干得到11，收率93％；mp 233-234 ℃(EtOH).1H NMR(DMSO-d6)；δ9.64(s，2H)，8.01(s，4H)，7.70(d，J＝3.6Hz，2H)，7.43(d，J＝3.6Hz，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)266(M+，100)，238(5)，209(25).分析计算C16H10O4C％72.16；H％3.78；实测C％72.41；H％3.93。
2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃(15).向搅拌下的1，4-二溴苯(5mmol)溶液中加入四(三苯基膦)钯(400mg)。将反应混合物保持搅拌15min，然后加入2-三丁基甲锡烷基呋喃(10mmol)并将反应混合物在100℃回流24h。然后将溶剂蒸发至干得到茶褐色残余物，将其悬浮于水中并用CH2Cl2萃取。将有机层通过hyflo，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发至干得到15，收率91％；mp 149-150℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ6.62(d，2H)，7.01(d，2H)，7.76-7.79(m，6H).MS(ESI)m/e(rel.int.)210(M+，100)，181(40)，153(30).分析计算C14H10O2C％79.98；H％4.79；实测C％80.12；H％4.59。
2-溴代-5-[4-(5-溴代呋喃-2-基)-苯基]-呋喃(16).向冰浴冷却下的15(5mmol)在20mL DMF中的溶液内逐份加入NBS(12mmol)。将反应混合物在室温下保持搅拌整夜，然后将其倒在冰/水上。通过过滤收集所形成的沉淀，用水洗涤然后干燥，收率85％；mp 155-157℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ6.74(d，J＝3.6Hz，2H)，7.10(d，J＝3.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝4.2，8.7Hz，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)366，368(M+，10030)，339(40)，259(45).分析计算C14H8Br2O2C％45.69，H％2.19；实测C％45.52，H％2.32。
5-[4-(5-氰基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-腈(12). 方法I自11开始，使用与2所述的相同的方法得到12，收率30％。
方法II向二溴化物16(6.25g，17mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液内加入氰化亚铜(4.58g，51mmol)。将反应加热回流24h，倒在冰/水上，向混合物中加入5mL浓氨水溶液，然后用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并蒸发至干得到12，收率45％；mp 245-246℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.39(d，J＝3.6Hz，2H)，7.75(d，J＝3.6Hz，2H)，7.96(s，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)260(M+，100)，206(15)，177(25).分析计算C16H8N2O2C％73.82，H％3.10；实测C％73.50，H％3.34。
N-羟基-5-{4-[5-(N-羟基脒基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒(13).自12开始，使用与3所述的相同的方法。收率93％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ5.88(brs，4H)，6.86(d，J＝3.6Hz，2H)，7.06(d，J＝3.6Hz，2H)，7.83(s，4H)，9.71(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)326(M+，100)，311(15)，292(15).分析计算C16H14N4O4C％58.89，H％4.32；实测C％58.62，H％4.50。
5-{4-[5-脒基呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒乙酸盐(14).自13开始，使用与4所述的相同的方法。收率73％，mp 228-230℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；1.90(s，3×CH3)，7.25(d，J＝3.3Hz，2H)，7.55(d，J＝3.3Hz，2H)，8.16(s，4H).EIMS m/e(rel.int.)；294(M+，35)，277(100)，260(50)，206(20)，177(10).高分辨率计算C16H14N4O2ms 294.11168.实测294.10975.分析计算C16H14N4O2-3.0AcOH-2.5H2O-0.5EtOHC％50.92，H％6.30，N％10.32；实测C％50.94，H％6.00，N％9.96。
实施例4
路线4 4，4”-双-氰基[1，1’；4’，1”]三联苯基(17).使用4-溴代苄腈(2当量)和1，4-亚苯基双硼酸(1当量)，采用与1所述的相同的方法得到白色固体17，收率73％；mp 299-300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝8.1，2.1Hz，4H)，7.94-7.96(m，8H).MS(ESI)m/e(rel.int.)280(M+，100).分析计算C20H12N2C％85.69，H％4.31；实测C％85.41，H％4.52。
[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒(18).自17开始，使用与3所述的相同的方法得到18(游离碱)，收率68％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.67(br s，4H)，7.71-7.79(m，12H)，9.60(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)347(M++1，40)，279(100)。
18的盐酸盐通过将所述游离碱悬浮于无水乙醇，将混合物在冰浴中冷却(5℃)，然后通入HCl气体约10min制备；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(dd，J＝8.1，2.1Hz，4H)，7.64(br s，8H)，7.77-7.80(m，8H)，10.21(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.1，138.3，137.3，134.9，127.7，127.1，124.7.分析计算C20H18N4O2-2.0HCl-0.25H2O-0.25C2H5OHC％56.56，H％5.12，N％12.55；实测C％56.56，H％5.09，N％12.87。
[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-乙酰氧基甲脒(19).将二偕胺肟18(0.60g，1.73mmol)溶于冰乙酸(17.3mL)中，然后逐滴加入乙酸酐(0.61mL)。在将反应在室温下搅拌整夜后，将所述混合物倒在冰/水上，通过过滤收集所形成的沉淀，用水洗涤并干燥得到19，收率89％；mp 293-295℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，6H)，6.87(br s，4H)，7.82-7.84(m，12H).13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，156.0，141.2，138.6，130.7，127.3，126.4，19.8.分析计算C24H22N4O4-0.5CH3CO2HC％65.20，H％5.25；实测C％65.10，H％4.99。
[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-甲脒乙酸盐(20).自19开始，使用与5所述的相同的方法；mp＞300℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ1.78(s，2×CH3)，7.52-7.54(m，4H)，7.58-7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76-7.79(m，4H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)315(M++1，33)，158(100)，121(40).分析计算C24H22N4O4-2.0CH3CO2H-0.5H2OC％64.99，H％6.13，N％12.63；实测C％64.97，H％6.01，N％12.60。
[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒(21).自18开始，使用与4所述的相同的方法得到21的游离碱，收率72％；mp 270-272℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，6H)，6.10(br s，4H)，7.75-7.80(m，12H)。
21的盐酸盐，mp 240-242℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，6H)，7.95-7.90(m，12H)，8.45(br s，4H).分析计算C20H18N4O2-2.0HClC％59.07，H％5.41，N％12.52；实测C％59.54，H％5.44，N％12.10。
实施例5
路线5 2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-腈(22a).采用制备17所用的相同的方法，使用2，5-二溴代-1-氟代苯(3.50g，13.78mmol)和p-氰基苯基硼酸(4.45g，30.32mmol)进行Suzuki偶联反应以得到目标产物双-氰基衍生物，产率89％，mp 289-291℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.72-7.83(m，5H)7.90-7.99(m，6H).分析计算C20H11N2C％80.52，H％3.71；实测C％80.24，H％3.95。
2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-脒盐酸盐(23a).将悬浮于新鲜蒸馏的THF(5mL)中的二腈22a(0.5g，1.67mmol)与三甲基甲硅烷基酰胺锂(在THF中的2％的溶液，3.67mmol)并将反应保持搅拌整夜。然后将反应混合物冷却到0℃并加入4当量的经6N HCl饱和的乙醇(100mL)，从而开始生成沉淀。使反应进行整夜，之后将其用乙醚稀释，并过滤所形成的固体得到二脒盐；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.72-7.89(m，5H)，7.97-8.07(m，6H)，9.34(br s，4H)，9.54(br s，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)333(M+，100)，316(23)，299(27).分析计算C20H11N2-2.0HCl-0.5H2OC％57.35，H％4.93，N％13.37；实测C％57.54，H％4.88，H％13.35。
2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒(24a).自22a开始，使用与3的制备所述的相同的方法。收率96％，mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.83(br s，4H)，7.62-7.73(m，5H)，7.79-7.81(m，6H)，9.60(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)364(M+，100)，183(42)。
24a盐酸盐mp 282-284℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.74-7.86(m，9H)，8.02-8.05(m，2H)，9.10(br s，4H)，11.31(br s，2H).分析计算C20H17FN4O2-2.0HCl-0.75H2OC％53.82，H％4.51，N％12.55；实测C％53.88，H％4.43，N％12.29。
2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-甲氧基甲脒(25a).自24a开始，采用与4所述的相同的方法制备目标化合物；收率74％；mp 172-174℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，6H)，6.11(br s，4H)，7.60-7.78(m，11H).MS(ESI)m/e(rel.int.)393(M+，100)，197(28)。
25a盐酸盐mp 250-252℃.分析计算C22H21FN4O2-2.0HCl-0.25H2O-0.25C2H5OHC％56.14，H％5.23，N％11.63；实测C％56.13，H％4.93，N％11.43。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-腈(22b).采用与22a所用的相同的合成方法，使用1，4-二溴代-2-三氟甲基苯(3.33g，10mmol)和p-氰基苯基硼酸(3.23g，22mmol)得到白色固体二腈(87％)；mp 181-183℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.58(m，3H)，7.94-8.02(m，6H)，8.04-8.16(m，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)298(M+，100)，149(62)，122(42).分析计算C21H11F3N2C％72.41，H％3.18；实测C％72.68，H％3.34。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-脒盐酸盐(23b).根据23a所用的方法制备所述脒；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.64(m，3H)，7.96(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，8.02(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，8.10(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，8.18(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，9.36(br s，4H)，9.57(br s，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)383(M+，23)，192(100).分析计算C21H17F3N4-2.0HCl-0.5H2O-0.1C2H5OHC％54.30，H％4.42，N％11.94；实测C％54.11，H％4.24，N％11.66。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒(24b).自22b开始，使用与制备3相同的方法。收率94％；mp 204-206℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.96(br s，4H)，7.37(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，7.80-7.82(m，4H)，8.03-8.07(m，2H)，9.76(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)415(M+，26)，208(100)。
24b盐酸盐mp 229-231℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.61(m，3H)，7.84-7.92(m，4H)，8.07(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，8.14-8.18(m，2H)，9.11(br s，4H)，11.35(br s，2H).分析计算C21H17N4O2-2.0HCl-1.25H2O-0.25C2H5OHC％49.53，H％4.44，N％10.74；实测C％49.55，H％4.40，N％10.55。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯基-4，4”-双-甲氧基甲脒(25b).采用上述的方法，使用偕胺肟24b制备相应的甲肟(methoxime)，收率72％；mp 186-188℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，6.14(br s，4H)，7.36(dd，J＝1.8，8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.80-7.82(m，4H)，8.03-8.07(m，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)443(M+，59)，222(100)。
25b盐酸盐mp 214-216℃.分析计算C23H21F3N4O2-2.0HCl-1.25H2O-0.5C2H5OHC％51.39，H％5.12，N％9.98；实测C％51.54，H％4.84，N％9.94. 苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-腈(22c).在上述Suzuki偶联条件下使2，5-二溴代吡啶与p-氰基苯基硼酸反应得到目标二腈，将其通过柱色谱纯化(EtOAc∶己烷，80∶20)，收率84％；mp 270-272℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.97-8.00(m，4H)，8.05(dd，J＝1.8，8.4Hz，2H)，8.25(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，8.33-8.38(m，3H)，9.13(d，J＝1.8Hz，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)281(M+，100)。
苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-甲脒乙酸盐(23c).自化合物24c开始，在如化合物5和10所述的两个连续的步骤中合成所述的脒，首先将偕胺肟乙酰化以得到丙酮肟(acetoxime)中间体，然后直接还原水解；mp 273-275℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ1.70(s，2.8×CH3)，7.84-7.89(m，4H)，8.06-8.25(m，6H)，8.95(s，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)316(M+，100)，158(98).13H NMR(D2O/DMSO-d6，盐酸盐)δ165.9，154.8，148.4，143.5，142.2，136.5，134.2，129.3，129.0，128.5，127.9，127.8，127.7，122.0.分析计算C19H17N5-2.8CH3CO2H-0.75H2OC％59.44，H％6.02，N％14.09；实测C％59.27，H％5.92，N％14.16。
苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒(24c).使用标准方法自相应的双-腈得到所述双-偕胺肟，收率97％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.89(brs，4H)，7.79-7.81(m，6H)，8.08-8.23(m，4H)，9.03(d，J＝1.5Hz，1H)，9.74(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ154.3，150.4，150.3，147.2，138.3，136.8，134.6，133.7，133.4，132.8，126.1，125.9，125.8，125.5，119.9.MS(ESI)m/e(rel.int.)348(M+，52)，174(100)。
24c盐酸盐mp 292-294℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(dd，J＝1.8，7.8Hz，4H)，8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36-8.40(m，3H)，9.15(d，J＝1.8Hz，1H)，9.21(br s，4H)，11.42(br s，2H).分析计算C19H17N5O2-3.0HCl-1.0H2O-0.3C2H5OHC％48.18，H％4.90，N％14.33；实测C％48.18，H％4.74，N％14.18。
苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒(25c).以标准方法使用双-偕胺肟制备目标化合物，收率89％；mp 245-247℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，6H)，6.13(br s，4H)，7.78-7.84(m，6H)，8.08-8.23(m，4H)，9.03(d，J＝2.4Hz，1H).13CNMR(DMSO-d6)δ154.3，150.6，150.5，147.5，138.8，137.4，134.9，133.5，133.0，132.2，126.4，126.3，126.1，126.0，120.2，60.6.MS(ESI)m/e(rel.int.)376(M+，100)。
25c盐酸盐mp 241-242℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，6H)，7.94(dd，J＝1.8，8.7Hz，4H)，8.05(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.34-8.41(m，3H)，9.14(d，J＝2.4Hz，1H).分析计算C21H21N5O2-3.0HCl-1.75H2O-0.5C2H5OHC％48.88，H％5.69，N％12.98；实测C％48.99，H％5.56，N％12.75。
实施例6
路线6 2，5-双-(4’-氰基苯基)-嘧啶(26).在上述Suzuki偶联条件下使2-氯代-5-溴代嘧啶和p-氰基苯基硼酸反应得到目标二腈。收率91％，mp 305-306.5℃(DMF).1HNMR(DMSO-d6)δ7.98-8.07(m，6H)，8.58(s，2H)，9.34(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ161.1，155.5，140.4，137.8，132.6，132.3，129.9，128.0，127.4，118.06，118.00，113.0，111.3.MS(ESI)m/e(rel.int.)282(M+，100)，141(10)，127(80)。
2，5-双-(4’-脒基苯基)-嘧啶(27).自26开始，使用与制备23a所述的相同的方法。收率86％，mp＞300℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ7.91-8.00(m，6H)，8.54(s，2H)，9.26(s，2H).13C NMR(D2O/DMSO-d6)δ166.09，166.00，162.4，156.3，142.0，139.3，131.1，130.3，129.4，129.0，128.5，128.0，122.2.MS(ESI)m/e(rel.int.)317(M++1，100)，159(45).分析计算C18H16N6-3.0HCl-0.25H2O)C％50.24，H％4.57，N％19.53；实测C％50.33，H％4.80，N％19.47。
2，5-双-[4’-(N-羟基脒基)苯基]-嘧啶(28).自26开始，使用与制备3所述的相同的方法。收率97％，mp 290-292℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.71(s，4H)，7.84-7.87(m，6H)，8.42(s，2H)，9.23(s，2H)，9.58(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ161.6，154.7，150.2，150.1，136.9，135.2，133.7，133.4，130.2，127.0，126.0，125.8，125.3.MS(ESI)m/e(rel.int.)349(M++1，100)，332(15)，315(10)，282(60)。
2，5-双-[4’-(N-甲氧基脒基)苯基]-嘧啶(29).自28开始，使用与制备4所述的相同的方法。游离碱收率64％，mp 217-218℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，6H)，6.19(s，4H)，7.83-7.88(m，6H)，8.43(s，2H)，9.28(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ161.6，155.0，150.5，150.4，137.4，134.5，134.3，132.6，130.3，127.2，126.3，126.2，125.9，60.5.MS(ESI)m/e(rel.int.)377(M++1，100)，347(30)，330(25)。
29盐酸盐mp 242-243℃.分析计算C20H20N6O2-2.6HCl-0.75C2H5OH)C％51.18，H％5.37，N％16.66；实测C％51.35，H％5.46，N％16.44。
实施例7
路线7 1，4-双-(5’-氰基吡啶-2’-基)亚苯基(30).以与1所述的相同的方法，使用6-氯代尼可丁腈(2当量)和1，4-亚苯基双硼酸(1当量)得到30，收率94％，mp＞300℃(DMF).1H NMR(DMSO-d6)δ8.10-8.40(m，8H)，9.18(s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)282(M+，100)，254(10)，179(20)。
1，4-双-(5’-脒基吡啶-2’-基)-亚苯基(31).自30开始，使用与制备23a所述的相同的方法。收率90％，mp＞300℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ8.42(m，8H)，9.15(s，2H).13C NMR(D2O/DMSO-d6)δ164.5，160.3，149.1，139.3，138.0，128.5，123.6，121.3.MS(ESI)m/e(rel.int.)317(M++1，100)，300(70)，283(50)，273(15)，246(35).分析计算C18H16N6-4.0HCl)C％46.77，H％4.36，N％18.18；实测C％46.98，H％4.55，N％17.89。
1，4-双-[5’-(N-羟基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基(32).自30开始，使用与制备3所述的相同的方法。收率96％，mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.88(s，4H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，8.13(d，J＝8.1Hz，2H)，8.23-8.36(m，4H)，8.99(s，2H)，9.75(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ155.3，148.7，146.4，138.6，133.6，127.6，126.6，119.3.MS(ESI)m/e(rel.int.)349(M++1，100)，334(30)，282(20)。
1，4-双-[5’-(N-甲氧基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基(33).自32开始，使用与制备4所述的相同的方法。游离碱收率70％，mp 218-219℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(s，6H)，6.29(s，4H)，8.05-8.15(m，4H)，8.26(s，4H)，8.95(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ155.7，149.0，146.8，138.7，134.3，127.1，126.9，119.7，60.8.MS(ESI)m/e(rel.int.)377(M++1，100)，330(10)，189(25)。
33的盐酸盐，mp 251-253℃.分析计算C20H20N6O2-4.0HCl-2.0H2O-0.2C2H5OH)C％43.17，H％5.18，N％14.80；实测C％43.32，H％5.04，N％14.42。
实施例8
路线8 2-(4’-氰基苯基)-5-(4”-氰基苄基)吡啶(34a).在上述Suzuki偶联条件下使2-氯代-5-(氯代甲基)-吡啶(1当量)与p-氰基苯基硼酸(2当量)反应以得到目标二腈34a。收率83％，mp 187-187.5℃.1H NMR(DMSO-d6)δ4.13(s，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74-7.79(m，3H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21-8.24(m，2H)，8.65(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ152.2，150.0，146.2，142.5，137.6，135.8，132.7，132.5，129.7，127.0，121.0，118.7，111.2，109.2，37.5.MS(ESI)m/e(rel.int.)296(M++1，100)。
2-[4-(N-羟基脒基)苯基]-5-[4”-(N-羟基脒基)苄基]吡啶(35a).自34a开始，使用与制备3所述的相同的方法。收率99％，mp 205-206℃.1H NMR(DMSO-d6)δ4.01(s，2H)，5.77(s，2H)，5.85(s，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68-7.78(m，3H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，9.57(s，1H)，9.71(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ153.4，150.7，150.5，149.6，141.3，138.8，137.2，135.6，133.5，131.3，128.4，126.0，125.7，125.6，120.0，37.4.MS(ESI)m/e(rel.int.)362(M++1，60)，181(100)。
2-(4’-脒基苯基)-5-(4”-脒基苄基)吡啶乙酸盐(36a).自35a开始，使用与制备5所述的相同的方法。收率80％，mp 258-259℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ1.80(s，3×CH3)，4.12(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.72-7.78(m，3H)，7.87-7.98(m，3H)，8.18(d，J＝7.8Hz，2H)，8.64(s，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)330(M++1，50)，165(100).分析计算C20H19N5-3.0CH3CO2H-0.45H2O)C％60.32，H％6.21，N％13.53；实测C％59.96，H％6.24，N％13.92。
1-(4’-氰基苯基)-4-(4”-氰基苄基)亚苯基(34b).在上述Suzuki偶联条件下使1-氯代-4-(氯代甲基)苯(1当量)与p-氰基苯基硼酸(2当量)反应以得到目标二腈34b。
1-[4-(N-羟基脒基)苯基]-4-[4”-(N-羟基脒基)苄基]亚苯基(35b).自34b开始，使用与制备3所述的相同的方法。
1-(4’-脒基苯基)-4-(4”-脒基苄基)亚苯基乙酸盐(36b).自35b开始，使用与制备5所述的相同的方法。
实施例9
路线9 苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-腈(37a).通过在标准条件下偶联1，4-二溴代萘和p-氰基苯基硼酸制备所述双-氰基化合物。将粗反应产物自n-丁醇中重结晶得到二腈37a，收率73％；mp 239-240℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.59(m，4H)，7.73(d，J＝8.1Hz，4H)，7.79-7.82(m，2H)，8.01-8.03(d，J＝8.1Hz，4H).13C NMR(DMSO-d6)δ144.3，138.0，132.0，130.4，126.5，127.4，126.2，125.1，118.2，110.2.MS(ESI)m/e(rel.int.)330(M+，100).分析计算C24H14N2C％87.24，H％4.27；实测C％87.41，H％4.07。
苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-脒(38a).自37a开始，使用与23a所述的相同的方法。mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ6.75(br s，6H)，7.51-7.57(m，8H)，7.85-7.88(m，2H)，7.94(dd，J＝1.8，8.4Hz，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)365(M+，32)，183(100).分析计算C24H20N4-2.0HCl-0.25H2OC％65.23，H％5.13，N％12.76；实测C％65.31，H％5.19，N％12.52。
苯基[1，1’]萘基-[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒(39).自37a开始，使用与制备3所述的相同的方法。收率94％；mp 216-217℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.90(br s，4H)，7.51-7.54(m，10H)，7.83-7.90(m，4H)，9.72(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)397(M+，64)，199(100)。
39盐酸盐mp 175-176℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.57-7.60(m，4H)，7.74-7.83(m，6H)，7.94-7.96(m，4H)，9.18(br s，4H)，11.40(br s，2H)，13.18(br s，2H).分析计算C24H20N4O2-2.0HCl-0.75H2O-1.0C2H5OHC％59.03，H％5.62，N％10.59；实测C％58.95，H％5.37，N％10.49。
苯基[1，1’]萘基-[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒(40).自39开始，使用与制备4所述的相同的方法。收率85％；mp 198-200℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(s，6H)，6.16(s，4H)，7.51-7.54(m，8H)，7.81-7.89(m，6H).13C NMR(DMSO-d6)δ150.9，140.9，138.8，131.8，131.1，129.7，126.5，126.0，125.8，60.7.MS(ESI)m/e(rel.int.)425(M+，100)。
40盐酸盐mp 226-228℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，6H)，7.56-7.59(m，4H)，7.70(dd，J＝1.8，8.7Hz，4H)，7.80-7.84(m，2H)，7.96(dd，J＝1.8，8.7Hz，4H)，8.62(br s，4H).分析计算C26H24N4O2-2.0HCl-0.5C2H5OHC％62.30，H％5.61，N％10.76；实测C％62.15，H％5.44，N％10.54。
苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-双-腈(37b).采用制备37a所用的相同的方法，自2，6-二溴代萘开始，以79％的收率得到所述双腈；mp 270-272℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.96(m，6H)，8.03-8.05(m，4H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.37(3，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)330(M+，100).分析计算C24H14N2C％87.24，H％4.27；实测C％86.98，H％4.53。
苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-双-脒(38b).自37b开始，使用与制备23a所述的相同的方法得到目标化合物；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.99-8.03(m，6H)，8.11-8.19(m，6H)，8.46(s，2H)，9.22(br s，4H)，9.48(br s，4H).MS(ESI)m/e(rel.ab.)365(M+，100)，331(24).分析计算C24H20N4-2.0HCl-0.75H2O-0.3C2H5OHC 63.58，H5.48，N12.05；实测C73.70，H5.16，N11.75。
实施例10
路线10 5-[4’-(亚肼基)-联苯基-4-基]-呋喃-2-腙(43a).将化合物1(1mmol)、氨基胍盐酸盐(4mmol)、和三乙胺(4mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物加热回流整夜。过滤所形成的沉淀，用水洗涤，干燥得到43a，收率66％，mp 294-295℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ6.00(br s，4H)，6.60(br s，4H)，6.84(d，J＝3.6Hz，1H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，7.67-7.86(m，8H)，7.93(s，1H)，8.10(s，1H)。
(43a盐酸盐)；mp 276-278℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(br s，8H)，7.82-7.99(m，8H)，8.15(s，1H)，8.23(s，1H)，12.07(s，1H)，12.12(s，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)389(M++1，100)，333(20)，247(10).分析计算C20H20N8O-2.0HCl-1.1H2O-0.5EtOHC％50.10，H％5.45，N％22.27；实测C％50.30，H％5.17，N％21.90。
5-{4’-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-联苯基-4-基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙(44a).采用与制备43a所述的相同的方法，使用2-肼基-2-咪唑啉氢溴酸盐代替氨基胍盐酸盐。收率93％，mp 299-301℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ6.50(br s，2H)，6.70(br s，1H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，6.87(br s，1H)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，7.69-7.85(m，8H)，7.89(s，1H)，8.02(s，1H).13C NMR；δ157.7，157.4，154.6，148.0，147.4，140.9，138.8，137.5，132.5，128.6，127.9，127.0，126.6，124.5，117.0，108.6，42.6。(44a盐酸盐)；mp 302-304℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.74(s，8H)，7.16(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85-7.95(m，8H)，8.25(s，1H)，8.33(s，1H)，8.67(br s，4H)，12.84(br s，1H)，12.90(br s，1H).分析计算C24H24N8O-2.0HCl-1.5H2OC％53.33，H％5.40，N％20.73；实测C％53.35，H％5.33，N％20.37。
5-[4-(2-亚肼基)-吡啶-5-基-苯基]-呋喃-2-腙(43b).自7开始，使用与制备43a所述的相同的方法。收率83％，mp 253-255℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ5.65(br s，4H)，6.02(br s，4H)，6.79(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.04-8.14(m，5H)，9.07(s，1H)。
(43b盐酸盐)；mp 242-244℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.83(br s，8H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.22-8.36(m，5H)，9.22(s，1H)，12.18(s，1H)，12.27(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)；δ155.1，155.0，154.3，152.5，149.2，146.9，145.4，139.5，136.7，134.5，133.1，128.5，127.2，124.9，121.2，117.5，110.6，99.9.分析计算C19H19N9O-3.0HCl-1.5H2O-0.7EtOHC％43.90，H％5.27，N％22.58；实测C％43.99，H％4.95，N％22.28。
5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙(44b).自7开始，使用与制备44a所述的相同的方法。收率88％，mp281-283℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.42(s，8H)，6.58(br s，2H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.92(s，1H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.04-8.18(m，5H)，9.09(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)；δ1166.0，165.5，152.6，149.9，144.7，143.8，137.6，137.1，134.0，131.2，126.6，126.2，124.5，119.9，116.5，111.0，109.5，42.3，41.7。
(44b盐酸盐)；mp 300-302℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.78(s，8H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19-8.35(m，6H)，8.71(brs，4H)，9.22(s，1H)，12.89(s，1H)，13.0(s，1H).分析计算C23H21N9O-3.0HCl-3.0H2O-0.25EtOHC％45.94，H％5.17，N％20.51；实测C％45.94，H％5.33，N％20.17。
5-(4-溴代吡啶-2-基)-呋喃-2-醛(41).采用与制备25所述的相同的方法，使用2，5-二溴代吡啶和(5-二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基-锡烷，然后以2M HCl酸解。收率58％；mp 105-106℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.42(d，J＝3.9Hz，1H)，7.69(d，J＝3.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.81(d，J＝2.1Hz，1H)，9.68(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)；δ178.55，156.27，152.46，150.81，145.75，140.10，124.54，121.59，120.40，111.71.分析计算C10H6BrNO2C％47.65，H％2.39；实测C％47.79，H％2.46。
5-[5-(4-甲酰基苯基)-吡啶-2-基]-呋喃-2-醛(42).使用与12所述的相同的方法，使用化合物41(1当量)和4-甲酰基苯基硼酸(1当量)。收率91％，mp 217-219℃.1HNMR(DMSO-d6)；δ7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.71(d，J＝3.6Hz，1H)，8.03-8.05(m，5H)，8.37(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，9.11(d，J＝1.8Hz，1H)，9.69(s，1H)，10.07(s，1H).分析计算C17H11NO3C％73.63，H％3.99；实测C％73.51，H％4.23。
5-{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-2-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙(44c).自42开始，使用与制备44a所述的相同的方法。收率75％，mp262-264℃。
(44c盐酸盐)；mp 260-262℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.75(s，8H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.92-8.05(m，5H)，8.32-8.35(m，3H)，8.74(br s，4H)，9.04(s，1H)，12.95(br s，2H)，13.08(br s，1H).MS(ESI)m/e(rel.int.)442(M++1，90)，332(100)，221(30).分析计算C23H23N9O-3.0HCl-4.5H2OC％43.71，H％5.58，N％19.95；实测C％43.50，H％5.42，N％20.07。
实施例11
路线11 5-(4-(2-亚肼基)-呋喃-5-基-苯基)-呋喃-2-腙(45)。收率89.7％，mp 273-275℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.90(s，2H)，7.78(s，4H)，7.07(d，J＝3.6Hz，2H)，6.77(d，J＝3.6Hz，2H)，5.95(br s，4H)，5.69(br s，4H).13C NMR(DMSO-d6)；δ159.7，152.6，151.6，133.8，128.8，123.9，111.7，108.3。
(45盐酸盐)；mp 278-280℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ12.05(s，2H)，8.14(s，2H)，7.93(s，4H)，7.76(br s，8H)，7.27(d，J＝3.6Hz，2H)，7.18(d，J＝3.6Hz，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)379(M++1，100)，307(5)，190(70).分析计算C18H18N8O2-2.0HCl-1.25H2O-0.7EtOHC％46.12，H％5.29，N％22.19.实测C％45.90，H％4.95，N％21.90。
5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-呋喃-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙(46)。收率90％，mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.88(s，2H)，7.78(s，4H)，7.07(d，J＝3.6Hz，2H)，6.72(d，J＝3.6Hz，2H)，6.63(br s，2H)，6.56(br s，2H)，3.42(s，8H).13C NMR(DMSO-d6)；δ164.3，152.7，151.5，135.1，128.8，124.0，116.8，112.0，108.4，42.1。
(46盐酸盐)；mp 294-296℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ12.87(s，2H)，8.69(br s，4H)，8.24(s，2H)，7.93(s，4H)，7.28(d，J＝3.6Hz，2H)，7.16(d，J＝3.6Hz，2H)，3.73(s，8H).分析计算C22H22N8O2-2.0HCl-2.25H2O-0.75EtOHC％48.87，H％5.71，N％19.41；实测C％48.72，H％5.36，N％19.19。
实施例12
路线12 4，4”-双(N’，N”-t-丁氧基羰基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基(47).向4，4”-二氨基-[1，1’；4’，1”]三联苯基(0.30g，1.15mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液内加入1，3-双(t-丁氧基羰基)-2-甲基硫代异脲(0.71g，2.4mmol)、三乙胺(0.74g，7.2mmol)，最后加入氯化汞(II)(0.73g，2.6mmol)。将悬浮液在室温下保持搅拌24小时。将反应用CH2Cl2和Na2CO3溶液稀释，用Celite垫过滤。有机层用水(3×)、接着用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂至干后，将所得的残余物自CH2Cl2/MeOH中重结晶得到乳白色固体，收率79％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.50，1.59(2s，36H)，7.56-7.70(m，12H)，10.39(br s，2H)，11.65(br s，2H).分析计算C40H52N6O8C％64.49，H％7.03；实测C％64.31，H％6.85。
4，4”-双-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基(48).将N’，N”-di-BOC胍(0.45g，0.60mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，用无水EtOH(15mL)洗涤，并将冷却的溶液用无水HCl饱和。将反应在室温下保持搅拌3天(干燥管)，从而随时间流逝产物开始形成沉淀。在将溶剂蒸发至干后，将残余物用乙醚洗涤多次，在真空下于50-60℃干燥整夜得到黄白色固体双-胍二盐酸盐；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(dd，J＝1.5，8.4Hz，4H)，7.92(d，J＝1.2Hz，4H)，8.00(dd，J＝1.5，8.4Hz，4H)，9.09(br s，4H)，11.25(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ155.98，138.35，137.32，135.00，127.79，127.22，124.79.MS(ESI)m/e(rel.int.)344(M+，6)，173(100).分析计算C20H20N6-2.0HCl-1.0H2O-0.2C2H5OHC％55.11，H％5.71，N％18.90；实测C％55.39，H％5.50，N％18.71。
实施例13
路线13 4，4”-双-(N’-乙氧基羰基硫脲)-[1，1’；4’，1”]三联苯基(49).将加有异硫氰酸基甲酸乙酯(0.55g，4.22mmol)的4，4”-二氨基-[1，1’；4’，1”]三联苯基(0.50g，1.92mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室温下搅拌24h。在快速色谱(flash chromatography)后，将反应用己烷稀释，收集所形成的沉淀，干燥得到白色固体双-氨基甲酰基硫脲，收率89％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.2Hz，6H)，4.22(q，J＝7.2Hz，4H)，7.70-7.79(m，12H)，11.29(br s，2H)，11.61(br s，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)522(M+，13)，344(100)，328(63).分析计算C26H26N4O4S2C％59.75，H％5.01；实测C％49.58，H％5.23。
4，4”-双(N’-乙氧基羰基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基(50a).将搅拌下的氨基甲酰基硫脲(0.80g，1.53mmol)、0.5M在二噁烷(11.7mL，6.12mmol)中的氨溶液、以及二异丙基乙基胺(1.18g，9.18mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液冷却到0℃。加入EDCI(1.17g，6.12mmol)，并将溶液在室温下搅拌整夜。将反应混合物倒在冰/水上，通过真空过滤收集固体。最后，氨基甲酰基胍自EtOH中结晶，收率67％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，J＝6.9Hz，6H)，3.98(q，J＝6.9Hz，4H)，7.53-7.71(m，16H)，9.05(br s，2H).分析计算C26H28N6O4-0.2C2H5OHC％63.70，H％5.91，N％16.88；实测C％63.66，H％5.71，N％16.65。
4，4”-双(N’-乙氧基羰基-N”-甲基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基(50b).将搅拌下的氨基甲酰基硫脲(1.00g，1.91mmol)、盐酸甲胺(0.51mL，7.65mmol)以及二异丙基乙基胺(1.48g，11.48mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液冷却至0℃。加入EDCI(1.46g，7.65mmol)，在室温下将溶液搅拌整夜。将反应混合物用水(3×100mL)然后用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。将除去溶剂后所剩的残余物自EtOH/水中结晶，收率82％；mp 297-299℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.2Hz，6H)，3.32(s，6H)，3.95(q，J＝7.2Hz，4H)，7.45(br s，4H)，7.68-7.75(m，12H).13C NMR(DMSO-d6)δ163.01，158.53，138.25，137.50，135.41，126.76，126.66，124.14，59.60，28.17，14.54.MS(ESI)m/e(rel.int.)517(M+，30)，259(100).分析计算C28H32N4O4-0.25C2H5OHC％64.81，H％6.39，N％15.91；实测C％64.84，H％6.20，N％15.82。
4，4”-双(N’-甲基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基(51a).将所述被取代的胍(0.5g，0.96mmol)悬浮于EtOH(10mL)中。然后加入1N KOH 9.6mL，9.6mmol)，将反应混合物维持在55-60℃搅拌整夜。将反应混合物用水稀释，通过过滤收集所形成的固体，用水洗涤多次，并从EtOH水溶液中重结晶得到茶白色(tan white)固体，收率75％；mp 243-244℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.67(s，6H)，5.35(br s，6H)，6.87(d，J＝8.4Hz，4H)，7.53(d，J＝8.4Hz，4H)，7.64(s，4H).13C NMR(DMSO-d6)δ152.2，149.8，138.2，131.3，126.5，126.0，123.2，27.5.MS(ESI)m/e(rel.int.)373(M+，6)，187(100)。
51a盐酸盐.将游离碱溶于无水EtOH(20mL)，并将溶液在冰浴中冷却。在通入HCl气体10min后，将反应在减压下浓缩，然后用乙醚稀释。通过过滤收集所形成的沉淀；mp 211-214℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.83，2.85(2s，6H)，7.33(d，J＝8.4Hz，4H)，7.77-7.80(m，8H)，7.96(br s，4H)，10.02(br s，4H).分析计算C22H24N6-2.0HCl-1.25H2O-0.3C2H5OHC％56.34，H％6.33，N％17.42；实测C％56.69，H％6.07，N％17.05。
4，4”-双(N’-乙氧基羰基-N”-异丙基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基(50c).使用与制备50b所述的相同的方法，使用异丙基胺代替甲基胺。收率89％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.11-1.18(m，18H)，3.94(q，J＝7.2Hz，4H)，4.01-4.14(m，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，4H)，7.68-7.75(m，8H)，9.24(br s，4H).13C NMR(DMSO-d6)δ163.40，157.15，138.22，137.49，135.21，126.72，126.57，123.95，59.58，42.40，22.54，14.53.MS(ESI)m/e(rel.int.)573(M+，17)，287(100).分析计算C32H40N6O4C％67.11，H％7.03，N％14.67；实测C％66.95，H％7.16，N％14.37。
4，4”-双(N’-异丙基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯基(51b).自50c开始，使用与制备51a所述的相同的方法。收率％73；mp 246-247℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(d，J＝6.3Hz，18H)，3.81-3.89(m，2H)，5.38(br s，6H)，6.87(d，J＝8.4Hz，4H)，7.53(d，J＝8.4Hz，4H)，7.74(s，4H).13C NMR(DMSO-d6)δ150.95，149.36，138.23，131.47，126.69，126.14，123.36，41.56，22.84.MS(ESI)m/e(rel.int.)429(M+，8)，215(100)。
51b盐酸盐.mp 275-277℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d，J＝6.6Hz，12H)，3.85-3.96(m，2H)，5.38(br s，6H)，7.31(d，J＝8.4Hz，4H)，7.77-7.80(m，8H)，8.13(br s，2H)，9.91(br s，2H).分析计算C26H32N6-2.0HCl-1.5H2O-0.25C2H5OHC％58.93，H％7.18，N％15.56；实测C％59.00，H％6.82，N％15.33。
实施例14
路线14 1，4-双-(5’-硝基吡啶-2’-基)亚苯基(52).采用与用于制备17的相同的方法，使用2-氯代-5-硝基吡啶(20mmol)和1，4-亚苯基双硼酸(10mmol)进行Suzuki偶联反应得到目标化合物52，收率90％，mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.33-8.39(m，6H)，8.67(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，9.46(d，J＝2.1Hz，2H).MS(ESI)m/e(rel.int.)323(M++1，100)，307(80)，287(15)。
1，4-双-(5’-氨基吡啶-2’-基)亚苯基(53).向52(10mmol)在EtOH/EtOAc(200mL，1∶1)中的溶液内加入10％碳载钯(1.2g)。将所述混合物置于Parr氢化装置上，于50psi室温下反应8h。将混合物通过hyflo和过滤垫过滤。将滤液在减压下蒸发，收集沉淀，用乙醚洗涤得到53，收率77％，mp＞250-251℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.46(br s，4H)，6.98(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(s，4H)，8.02(d，J＝2.4Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ144.0，143.4，137.8，135.9，125.0，120.5，120.0.MS(ESI)m/e(rel.int.)263(M++1，100)。
1，4-双-(5’-胍基吡啶-2’-基)亚苯基盐酸盐(55).自化合物54开始，采用与用于制备48的相同的方法。自化合物53开始，采用与47所述的相同的方法制备化合物54。
55盐酸盐mp 271-273℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ8.15-8.25(m，8H)，8.62(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.4，152.3，144.7，137.7，133.7，131.7，126.9，121.2.MS(ESI)m/e(rel.int.)347(M++1，20)，305(40)，288(5)，263(10)，174(100).分析计算C18H18N8-4.0HCl-1.1H2O-1.0C2H5OHC％43.04，H％5.40，N％20.07；实测C％43.03，H％5.00，N％19.78。
实施例15
路线15 1，4-双-[5’-(N’-乙氧基羰基硫代脲基(thiourido))-吡啶-2’-基]亚苯基(56).自53开始，采用与制备49所述的相同的步骤。收率％89；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝6.9Hz，6H)，4.25(q，J＝6.9Hz，4H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16-8.21(m，6H)，8.80(s，2H)，11.12(br s，2H)，11.51(br s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ179.3，153.0，152.4，145.4，138.1，133.9，132.6，126.4，119.3，61.7，13.6.MS(ESI)m/e(rel.int.)525(M+，20)，409(30)，241(45)，163(100)。
1，4-双-{5’-[(N’-乙氧基羰基-N”-异丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基(57a).自56开始，采用与制备50c所述的相同的方法。收率％64；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，J＝7.2Hz，6H)，1.20(d，J＝6Hz，12H)，3.95(q，J＝7.2Hz，4H)，4.03-4.14(m，2H)，7.86(s，2H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17(s，4H)，8.64(s，2H)，9.20(br s，4H).MS(ESI)m/e(rel.int.)575(M++1，100)，529(20)，503(5).分析计算C30H38N8O4-0.5H2OC％61.73，H％6.73，N％19.19；实测C％61.75，H％6.55，N％18.90。
1，4-双-{5’-[(N’-异丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基(58a).自57a开始，采用与制备51a所述的相同的方法。收率％59；mp 224-225℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.9Hz，12H)，3.86-3.98(m，2H)，6.30(br s，6H)，7.37(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(s，4H)，8.25(d，J＝2.1Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ182.9，152.3，148.3，144.7，138.1，130.5，125.7，119.7，42.0，22.4.MS(ESI)m/e(rel.int.)431(M++1，100)，372(5)，216(65)。
58a盐酸盐.mp 278-280℃.分析计算C24H30N8-4.0HCl-0.75H2OC％48.90，H％6.06，N％18.99；实测C％49.15，H％6.09，N％18.62。
1，4-双-{[5’-(N’-乙氧基羰基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基(57b).自56开始，采用与制备50a所述的相同的方法。
1，4-双-[5’-(胍基)-吡啶-2’-基]亚苯基(58b).自57b开始，采用与制备51a所述的相同的方法。
1，4-双-{5’-[(N’-乙氧基羰基-N”-甲基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基(57c).自56开始，采用与制备50b所述的相同的方法。
1，4-双-{5’-[(N’-甲基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基(58c).自57c开始，采用与制备51a所述的相同的方法。
实施例16 化合物61和64
路线16 试剂和条件(i)双(三丁基锡)，Pd(PPh3)4，甲苯，120℃，4h；(ii)a)LiN(TMS)2，THF，r.t.，整夜；b)HCl(气体)，无水乙醇，r.t.，整夜；(iii)NH2OH·HCl，KO-t-Bu，DMSO；(iv)(CH3O)2SO2，LiOH。
化合物59.在上述Suzuki偶联条件下使2，5-二溴代吡啶和p-氰基苯基硼酸反应。收率70％，mp 174-175℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.90-8.03(m，3H)，8.14-8.24(m，3H)，8.80(s，1H).13C NMR；δ152.6，150.2，141.4，139.7，132.4，127.0，122.5，120.1，118.3，111.6.MS(m/z，rel.int.)；259(M+，100)，179(70)，152(55)。
化合物60.自59开始进行Stille自身偶联(homocoupling)。收率77％，mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ7.96(d，J＝8.1Hz，4H)，8.20-8.37(m，8H)，9.18(s，2H).13C NMR；δ153.4，147.6，142.0，135.1，132.3，131.5，126.9，120.8，118.2，111.4.MS(m/z，rel.int.)；358(M+，100)，330(5)，256(10)，179(70)。
化合物61.使用LiN(TMS)2还原二腈60。使用LiN(TMS)2还原59的氰基。收率81％，mp＞300℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ8.00(s，4H)，8.23-8.43(m，8H)，9.15(s，2H).13C NMR；δ165.8，154.3，147.7，142.9，136.8，132.3，129.0，128.6，127.8，122.3.MS(m/z，rel.int.)；393(M++1，95)，376(8)，359(5)，197(100).计算得C24H20N6-4.0HCl-2.5H2OC，49.41；H，4.99；N，14.40.实测C，49.18；H，4.67；N，14.22。
化合物62.使用羟胺在碱的存在下将59的腈直接转化为偕胺肟。收率87％，mp179-180℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ5.87(s，2H)，7.75(d，J＝7.8Hz，2H)，7.92-8.09(m，4H)，8.73(s，1H)，9.73(s，1H).13C NMR；δ154.2，150.4，150.2，139.7，137.7，134.1，126.1，125.7，122.0，119.2.MS(m/z，rel.int.)；291(M+，90)，276(100)，259(50)。
化合物63.使用硫酸硫酸二甲酯甲基化62的偕胺肟。收率68％，mp 158-159℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.76(s，3H)，6.13(s，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.96-8.14(m，4H)，8.76(s，1H).13C NMR；δ154.1，150.5，150.2，139.8，138.0，133.3，126.2，126.1，122.0，119.3，60.6.MS(m/z，rel.int.)；305(M+，100)，290(4)，274(10)，259(85)。
化合物64.63的Stille自身偶联.游离碱收率73％，mp 232-233.5℃.1H NMR(DMSO-d6)；δ3.77(s，6H)，6.13(s，4H)，7.82(d，J＝8.4Hz，4H)，8.13-8.20(m，6H)，8.33(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，9.14(d，J＝2.4Hz，2H).13C NMR；δ154.7，150.6，147.6，138.7，135.1，133.2，131.1，126.2，126.1，120.3，60.66.MS(m/z，rel.int.)；452(M+，100)，421(5)，405(50)，374(40)。
64的盐mp 279-281℃.计算得C26H24N6O2-4.0HCl-4.25H2OC，46.26；H，5.40；N，12.44.实测C，46.09；H，5.10；N，12.11。
实施例17 生物学结果 采用以下已确定的方案测定体外抗原生动物活性。参见Ismail，M.A.，et al.，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；Stephens，C.E.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，2065-2069(2003)(抗杜氏利什曼原虫(Leishmania Donovani)的体外测定)。表1和2所示为本文所公开的化合物抗布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense，T.b.r.)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum，P.f.)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani，L.d.)、以及L-6大鼠成肌细胞(mycoblast cells)(为测定细胞毒性的实验，CT)的活性。将这些值与喷他脒和furamidine的进行比较。
表3所示为化合物20、18、21、48、23c、24c、5、4和10在小鼠模型中抗布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense，T.b.r.)STIB 900菌株的活性。将这些值与喷他脒和furamidine的进行比较。将每组四只小鼠腹膜内感染2×105血流形式的T.b.r.STIB 900，所述血流源自坦桑尼亚的一位患者。在感染后的第3、4、5和6天，用所示的化合物或者通过腹膜内途径或者就前药而言通过口服途径治疗实验组。通常使用最高耐受量。所述最高耐受剂量通过预毒理学(pretoxicological)实验确定。
每天检查小鼠的寄生虫血症，直到感染后第14天，然后每星期检查两次，直到第60天。一组小鼠未经治疗并用作对照。未治疗对照动物在感染后第7天和第8天之间死去。对于复发的(relapsing)小鼠，记录死亡日并确定存活时间。表3中所示的数据中，治愈数反映了在60天中存活并未感染寄生虫的小鼠的数目。存活期反映了存活的平均天数。










实施例18 化合物66、67、68和69
路线17 1，4-双-(2′-氰基吡啶-5′-基)亚苯基(65).在氮气氛下向搅拌下的5-溴代-2-吡啶腈(6.60g，36.0mmol)和四(三苯基膦)钯(1.80g，1.56mmol)在甲苯(100mL)中的溶液内加入50mL 2M Na2CO3水溶液，然后加入1，4-亚苯基双硼酸(3.90g，24.0mmol)在50mL甲醇中的溶液。将剧烈搅拌下的混合物加热至80℃整夜。冷却后，将溶液过滤，用甲苯、水和乙醚洗涤沉淀得到白色固体65(4.70g，产率92％)；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(s，4H)，8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，8.38(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，9.14(d，J＝2.0Hz，2H)。
1，4-双-(2′-脒基吡啶-5′-基)-亚苯基盐酸盐(66).将悬浮于新鲜蒸馏的THF(30mL)中的二腈65(570mg，2.0mmol)用三甲基甲硅烷基酰胺锂(1M在THF中的溶液，15mL，15.0mmol)处理，并搅拌整夜。然后将反应混合物冷却至0℃并加入经HCl饱和的乙醇(15mL)，从而形成沉淀。将混合物放置整夜，然后将其用乙醚稀释，通过过滤收集所得到的固体。通过用1 N NaOH中和，然后过滤所得的固体，并用水洗涤(3×)纯化所述二脒。最后将游离碱用乙醇HCl搅拌整夜并用乙醚稀释，过滤所形成的固体并干燥得到66的盐酸盐，收率68％；mp＞300℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ8.11(s，4H)，8.47(d，J＝8.4Hz，2H)，8.60(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，9.24(d，J＝2.0Hz，2H)，9.41(s，4H)，9.66(s，4H).分析计算C18H16N6-2.0HCl-0.3H2OC，54.78；H，4.75；N，21.29.实测C，55.03；H，4.60；N，21.01。
1，4-双-[2′-(N-羟基脒基吡啶-5′-基)]-亚苯基盐酸盐(67).将盐酸羟胺(6.03g，86.8mmol)在无水DMSO(100mL)中的混合物冷却到5℃，然后逐份加入t-丁醇钾(9.73g，86.8mmol)。向混合物中加入上述二腈65(2.45mg，8.68mmol)并将混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物倒在冰/水上，从而形成白色二偕胺肟沉淀。通过过滤收集产物，并用水洗涤得到67的游离碱，收率96％。最后将所述游离碱用乙醇HCl搅拌整夜，用乙醚稀释，过滤所形成的固体并干燥得到盐酸盐；mp 231-233℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(s，4H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，8.39(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，9.15(d，J＝2.0Hz，2H).分析计算C18H16N6O2-2.0HCl-1.5H2OC，48.23；H，4.72；N，18.74.实测C，48.57；H，4.71；N，18.34。
1，4-双-[2′-(N-甲氧基脒基吡啶-5′-基)]-亚苯基盐酸盐(68).向67的离碱(560mg，1.6mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中加入LiOH·H2O(270mg，6.4mmol，在3mL的H2O中)，然后加入硫酸二甲酯(0.40mL，4.0mmol)。将反应混合物搅拌整夜，然后将其倒在冰/水上，过滤沉淀，用水洗涤并干燥得到68的游离碱，收率86％。最后，将游离碱用乙醇HCl搅拌整夜，用乙醚稀释，过滤所形成的固体并干燥得到盐酸盐；mp 232-234℃.1H NMR(DMSO-d6)δ3.82(s，6H)，6.17(s，4H)，7.90(s，4H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，8.20(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，8.97(d，J＝2.0Hz，2H).分析计算C20H20N6O2-2.0HCl-2.0H2OC，49.79；H，5.40；N，17.31.实测C，49.47；H，5.35；N，17.03。
1，4-双-{2′-[N-(N’，N’-二甲基氨基乙酰氧基)脒基吡啶-5′-基]}-亚苯基(69).向室温下的67的游离碱(350mg，1.0mmol)在30mL DMF中的溶液内加入二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(720mg，4.0mmol)以及三乙胺(1.40mL，8.0mmol)，搅拌整夜，过滤。将沉淀用水洗涤，干燥得到69，产率55％，mp 213-215℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，12H)，3.38(s，4H)，6.97(s，4H)，7.98(s，4H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.30(dd，J＝2.0，8.1Hz)，9.05(s，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ167.8，154.2，147.3，146.7，136.4，135.1，127.8，123.4，121.1，58.2，44.6.分析计算C26H30N8O4-1.4H2OC，57.43；H，6.08；N，20.61.实测C，57.63；H，5.94；N，20.64。
实施例19 化合物71和73
路线18 1，4-双-(2′-氰基吡嗪-5′-基)亚苯基(70).使用与1，4-双-(2′-氰基吡啶-5′-基)亚苯基所述的相同的方法，使用5-氯代-2-吡嗪腈和1，4-亚苯基双硼酸得到70，收率74％；mp＞300℃(DMF).1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(s，4H)，9.22(s，2H)，9.69(s，2H)。
1，4-双-(2′-脒基吡嗪-5′-基)-亚苯基盐酸盐(71).自上述二腈70开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率55％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(s，4H)，9.47(s，2H)，9.71(s，4H)，9.78(s，2H)，9.92(s，4H).分析计算C16H14N8-2.0HCl-0.65H2OC，47.69；H，4.33；N，27.81.实测C，48.04；H，4.18；N，27.52。
1，4-双-(2′-氰基嘧啶-5′-基)-亚苯基(72).使用与1，4-双-(2′-氰基吡啶-5′-基)亚苯基所述的相同的方法，使用5-溴代-2-嘧啶腈和1，4-亚苯基双硼酸得到72，收率69％；mp＞300℃(DMF).1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(s，4H)，9.50(s，4H)。
1，4-双-(2′-脒基嘧啶-5′-基)-亚苯基盐酸盐(73).从上述二腈72开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率68％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(s，4H)，9.57(s，4H)，9.60(s，4H)，9.76(s，4H).分析计算C16H14N8-2.0HCl-2.5H2OC，44.05；H，4.83；N，25.68.实测C，44.39；H，4.55；N，25.28。
实施例20 化合物75
路线19 2，5-双-(4’-氰基苯基)-吡嗪(74).使用与1，4-双-(2′-氰基吡啶-5′-基)亚苯基所述的相同的方法，使用2，5-二溴代吡嗪和4-氰基苯基硼酸得到74，收率52％；mp＞300℃(DMF).1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.4Hz，4H)，8.39(d，J＝8.4Hz，4H)，9.42(s，2H)。
2，5-双-(4′-脒基苯基)-吡嗪盐酸盐(75).从上述二腈74开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率76％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.4Hz，4H)，8.45(d，J＝8.4Hz，4H)，9.37(s，4H)，9.53(s，2H)，9.58(s，4H).13C NMR(DMSO-d6)δ165.1，149.0，142.1，140.2，129.2，129.0，127.0.分析计算C18H16N6-2.0HCl-0.55H2OC，54.16；H，4.82；N，21.05.实测C，54.41；H，4.75；N，20.71。
实施例21 化合物77
路线20 2，5-双-(2′-氰基吡啶-5′-基)-嘧啶(76).使用与1，4-双-(2′-氰基吡啶-5′-基)亚苯基所述的相同的方法，使用5-溴代-2-氯代嘧啶和2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯得到76，收率78％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.65(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.97(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.36(d，J＝2.0Hz，1H)，9.55(s，2H)，9.71(d，J＝2.0Hz，1H)。
2，5-双-(2′-脒基吡啶-5′-基)-嘧啶盐酸盐(77).自上述二腈76开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率67％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.77(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.08(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.40(d，J＝2.0Hz，1H)，9.47(s，4H)，9.60(s，2H)，9.72(d，J＝2.0Hz，1H)，9.75(s，2H)，9.44(s，2H)，9.76(d，J＝2.0Hz，1H).分析计算C16H14N8-2.0HCl-0.8H2OC，47.37；H，4.37；N，27.62.实测C，47.47；H，4.14；N，27.32。
实施例22 化合物80
路线21 5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈(78).在上述Suzuki偶联条件下使5-溴代-2-氰基吡啶和4-溴代苯基硼酸反应以得到目标腈78，将其通过柱色谱纯化(EtOAc/己烷，80∶20)；收率82％；mp 138-140℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，9.08(d，J＝2.4Hz，1H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，5″]吡啶基-4，2″-双-腈(79).在上述Suzuki偶联条件下使上述腈78与4-氰基苯基硼酸反应以得到目标二腈，收率84％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.97(m，8H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H).8.38(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.13(d，J＝2.0Hz，1H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，5″]吡啶基-4，2″-双-脒盐酸盐(80).自上述二腈79开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率65％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.58(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.16(s，2H)，9.22(d，J＝2.0Hz，1H)，9.40(s，2H)，9.44(s，2H)，9.64(s，2H).分析计算C19H17N5-2.0HCl-0.6H2OC，57.18；H，5.10；N，17.55.实测C，57.46；H，5.08；N，17.25。
实施例23 化合物83
路线22 2-(4’-溴代苯基)-5-吡啶腈(81).使用与5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用2-溴代-5-氰基吡啶和4-溴代苯基硼酸得到81，收率78％；mp 157-159℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，9.09(d，J＝2.4Hz，1H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，2″]吡啶基-4，5″-双-腈(82).在上述Suzuki偶联条件下，使上述腈81与4-氰基苯基硼酸反应以得到目标二腈82；收率94％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，9.17(d，J＝2.0Hz，1H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，2″]吡啶基-4，5″-双-脒盐酸盐(83).自四叔二腈82开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率75％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.4Hz，4H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33-8.37(m，4H)，9.11(s，1H)，9.26(s，2H)，9.38(s，2H)，9.49(s，2H)，9.66(s，2H).分析计算C19H17N5-2.0HCl-0.9H2OC，56.42；H，5.18；N，17.30.实测C，56.74；H，4.94；N，16.90。
实施例24 化合物86
路线23 5-(4’-溴代苯基)-2-嘧啶腈(84).使用与5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用5-溴代-2-氰基嘧啶和4-溴代苯基硼酸得到84，收率58％；mp 202-204℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，9.39(s，2H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，5″]嘧啶基-4，2″-双-腈(85).在上述Suzuki偶联条件下使上述腈84与4-氰基苯基硼酸反应以得到目标二腈85；收率74％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.95-8.01(m，6H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，9.47(s，2H)。
苯基[1，1′]苯基[4′，5″]嘧啶基-4，2″-双-脒盐酸盐(86).自上述二腈85开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率75％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，9.13(s，2H)，9.44(s，2H)，9.54(s，2H)，9.57(s，2H)，9.76(s，2H).分析计算C18H16N6-2.0HCl-0.6H2OC，54.04；H，4.84；N，21.00.实测C，54.29；H，4.68；N，20.86。
实施例25 化合物89、90和91
路线24 5-(2’-氯代-吡啶-5’-基)-2-吡啶腈(87).使用与5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用5-溴代-2-氰基吡啶和2-氯代吡啶-5-硼酸得到87，收率98％；mp220-224℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，9.17(d，J＝2.4Hz，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡啶基-4，2″-双-腈(88).在上述Suzuki偶联条件下使上述腈87与4-氰基苯基硼酸反应以得到目标二腈88；收率80％；mp 270-272℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.75(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.18(d，J＝1.6Hz，1H)，9.52(d，J＝2.0Hz，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡啶基-4，2″-双-脒盐酸盐(89).自上述二腈88开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率71％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，2H)，8.47-8.51(m，2H)，8.66(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.18(s，2H)，9.26(d，J＝2.0Hz，1H)，9.30(d，J＝2.0Hz，1H)，9.42(s，2H)，9.46(s，2H)，9，66(s，2H).分析计算C18H16N6-2.0HCl-1.0H2OC，53.08；H，4.95；N，20.63.实测C，53.28；H，4.59；N，20.34。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡啶基-4，2″-双-N-羟基脒(90).自上述二腈88开始，使用与制备67所述的相同的方法；收率90％；mp 240-242℃.1H NMR(DMSO-d6)δ5.90(s，4H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，9.03(s，1H)，9.11(s，1H)，9.76(s，1H)，10.04(s，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡啶基-4，2″-双-N-甲氧基脒盐酸盐(91).自90的游离碱开始，使用与制备68所述的相同的方法；收率70％；mp 213-215℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)3.79(s，3H)，3.84(s，3H)，6.15(s，2H)，6.17(s，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，8.27(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.05(s，1H)，9.12(s，1H).分析计算C20H20N6O2-3.0HCl-2.0H2OC，46.03；H，5.22；N，16.11.实测C，46.18；H，5.22；N，15.94。
实施例26 化合物94
路线25 2-(2’-氯代-吡啶-5’-基)-5-吡啶腈(92).使用与5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用2-溴代-5-氰基吡啶和2-氯代吡啶-5-硼酸得到92，收率83％；mp198-200℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.45(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.55(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，9.15(d，J＝2.4Hz，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，2″]吡啶基-4，5″-双-腈(93).在上述Suzuki偶联条件下使上述腈92与4-氰基苯基硼酸反应以得到目标二腈93；收率76％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，2H)，8.48(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.68(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.16(d，J＝1.6Hz，1H)，9.48(d，J＝2.0Hz，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，2″]吡啶基-4，5″-双-脒盐酸盐(94).自上述二腈93开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率57％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42-8.44(m，4H)，8.71(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.14(d，J＝2.0Hz，1H)，9.21(s，2H)，9.35(s，2H)，9.48(s，2H)，9.52(d，J＝2.0Hz，1H)，9.65(s，2H).分析计算C18H16N6-2.5HCl-1.5H2OC，49.75；H，4.99；N，19.34.实测C，50.03；H，4.73；N，19.25。
实施例27 化合物97
路线26 5-(2’-氯代-吡啶-5’-基)-2-吡嗪腈(95).使用与5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用2-氯代-5-氰基吡嗪和2-氯代吡啶-5-硼酸得到95，收率47％；mp118-120℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.48(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，8.58(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.14(d，J＝1.6Hz，1H)，9.17(d，J＝2.0Hz，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡嗪基-4，2″-双-腈(96).在上述Suzuki偶联条件下使上述腈95与4-氰基苯基硼酸反应以得到目标二腈96；收率70％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，2H)，8.68(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.25(s，1H)，9.47(s，1H)，9.72(s，1H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]吡嗪基-4，2″-双-脒盐酸盐(97).自上述二腈96开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率75％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，2H)，8.97(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，9.20(s，2H)，9.49(m，3H)，9.67(s，2H)，9.74(d，J＝2.0Hz，1H)，9.79(s，1H)，9.91(s，2H).分析计算C17H15N7-2.7HCl-2.0H2OC，45.19；H，4.84；N，21.70.实测C，45.52；H，4.71；N，21.34。
实施例28 化合物100
路线27 5-(2’-氯代-吡啶-5’-基)-2-嘧啶腈(98).使用与5-(4’-溴代苯基)-2-吡啶腈所述的相同的方法，使用5-溴代-2-氰基嘧啶和2-氯代吡啶-5-硼酸得到98，收率27％；mp158-160℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，8.41(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，9.46(s，2H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]嘧啶基-4，2″-双-腈(99).在上述Suzuki偶联条件下使上述腈98与4-氰基苯基硼酸反应以得到目标二腈99；收率77％；mp 272-274℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，2H)，8.53(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，9.55(s，2H)。
苯基[1，2′]吡啶基[5′，5″]嘧啶基-4，2″-双-脒盐酸盐(100).自上述二腈99开始，使用与制备66所述的相同的方法；收率51％；mp＞300℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，2H)，8.59(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，9.16(s，2H)，9.34(d，J＝2.0Hz，1H)，9.47(s，2H)，9.60(s，2H)，9.62(s，2H)，9.62(s，4H)，9.79(s，2H).分析计算C17H15N7-2.0HCl-0.6H2OC，50.91；H，4.57；N，24.45.实测C，50.68；H，4.49；N，24.13。
实施例29 生物学结果 下表4和5记载了化合物66-69、71、73、75、77、80、83、86、89、91、94、97和100的体外和/或体内活性。检测方法为如上文在实施例17中所述。
表4.体外活性
表5.体内抗-T.b.r.活性
应理解，本发明的各种细节可改变而不背离本发明的范围。并且，前述描述仅用于说明的目的，而并非用于进行限定的目的。
权利要求
1.氮杂三联芳基化合物或其药物学可接受的盐，其包括式(I)的结构
L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)
其中
p和q分别为独立地选自0至8的整数；
Ar1和Ar3独立地选自以下组中
其中
各A、D、E、G、Y和Z分别独立地选自N和CR4，其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
X选自O、S、NH和Se；
各m独立地为0到4的整数；
各s独立地为0到2的整数；
各R1、R2、R3和R21分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
Ar2选自
其中
A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
n是0到4的整数；
t是0到6的整数；
各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及
L1和L2独立地选自
其中
R11、R12、R13、R14、R15和R20分别独立地选自H、烷基、被取代的烷基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或
R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羟基烷基、或C2到C10的亚烷基；或
R11和R12一起为
其中u是1到4的整数，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而R18和R19分别独立地选自H和烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar1和Ar3中至少一个为
至少A、D、E、G、Y或Z之一是氮，并且L1和L2中至少一个在所述至少一个氮A、D、E、G、Y或Z的邻位。
3.权利要求2的化合物，其中
Ar1和Ar3分别为
Ar2为
并且
式(I)的化合物具有式(IIe)的结构
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物选自
5.权利要求2的化合物，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIf)的结构
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物是
7.权利要求2的化合物，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIg)的结构
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物是
9.权利要求2的化合物，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIh)的结构
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物选自
11.权利要求2的化合物，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-4)的结构
12.权利要求11的化合物，其中所述化合物选自
13.权利要求2的化合物，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-5)的结构
14.权利要求13的化合物，其中所述化合物具有以下结构
15.权利要求2的化合物，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIIc-2)的结构
16.权利要求15的化合物，其中所述化合物具有以下结构
17.权利要求1的化合物，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIi)的结构
18.权利要求17的化合物，其中所述式(IIi)的化合物具有以下结构
19.权利要求1的化合物，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-3)的结构
20.权利要求19的化合物，其中所述式(IIIa-3)的化合物具有以下结构
21.权利要求1的化合物，其中
Ar1和Ar3分别为
Ar2为
并且
式(I)的化合物具有式(IIIe)的结构
22.权利要求21的化合物，其中所述式(IIIe)的化合物具有以下结构
23.一种药物制剂，其包含
(a)权利要求1的氮杂三联芳基化合物；以及
(b)药物学可接受的载体。
24.在需要治疗微生物感染的对象中进行此治疗的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的式(I)的氮杂三联芳基化合物或其药物学可接受的盐
L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)
其中
p和q分别为独立地选自0至8的整数；
Ar1和Ar3独立地选自以下组中
其中
各A、D、E、G、Y和Z分别独立地选自N和CR4，其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
X选自O、S、NH和Se；
各m独立地为0到4的整数；
各s独立地为0到2的整数；
各R1、R2、R3和R21分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
Ar2选自
其中
A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
n是0到4的整数；
t是0到6的整数；
各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及
L1和L2独立地选自
其中
R11、R12、R13、R14、R15和R20分别独立地选自H、烷基、被取代的烷基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或
R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羟基烷基、或C2到C10的亚烷基；或
R11和R12一起为
其中u是1到4的整数，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而
R18和R19分别独立地选自H和烷基。
25.权利要求24的方法，其中所述微生物感染选自布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)感染、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染以及杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)感染。
26.权利要求24的方法，其中Ar1和Ar3中至少一个是
至少A、D、E、G、Y或Z之一是氮，并且L1和L2中至少一个在所述至少一个氮A、D、E、G、Y或Z的邻位。
27.权利要求26的方法，其中
Ar1和Ar3分别为
Ar2为
并且
式(I)的化合物具有式(IIe)的结构
28.权利要求27的方法，其中所述化合物选自
29.权利要求26的方法，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIf)的结构
30.权利要求29的方法，其中所述化合物为
31.权利要求26的方法，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIg)的结构
32.权利要求31的方法，其中所述化合物为
33.权利要求26的方法，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIh)的结构
34.权利要求33的方法，其中所述化合物选自
35.权利要求26的方法，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-4)的结构
36.权利要求35的方法，其中所述化合物选自
37.权利要求26的方法，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-5)的结构
38.权利要求37的方法，其中所述化合物具有以下结构
39.权利要求26的方法，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIIc-2)的结构
40.权利要求39的方法，其中所述化合物具有以下结构
41.权利要求24的方法，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIi)的结构
42.权利要求41的方法，其中所述式(IIi)的化合物具有以下结构
43.权利要求24的方法，其中
Ar1为
Ar2为
Ar3为
并且
式(I)的化合物具有式(IIIa-3)的结构
44.权利要求43的方法，其中所述式(IIIa-3)的化合物具有以下结构
45.权利要求24的方法，其中
Ar1和Ar3分别为
Ar2为
并且
式(I)的化合物具有式(IIIe)的结构
46.权利要求45的方法，其中所述式(IIIe)的化合物具有以下结构
47.在需要治疗由利什曼虫属(Leishmania)物种导致的感染的对象中进行此治疗的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的氮杂三联芳基化合物或其药物学可接受的盐，其中所述化合物具有选自式(IIe)和式(IIh)的结构
其中
p和q分别为独立地选自0至8的整数；
m是0到4的整数；
n是0到4的整数；
各Z、A和Y分别独立地选自N和CR4，其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；
各R1、R2和R5分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；以及
L1和L2独立地选自
其中
R11、R12、R13、R14、R15和R20分别独立地选自H、烷基、被取代的烷基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或
R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羟基烷基、或C2到C10的亚烷基；或
R11和R12一起为
其中u是1到4的整数，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而R18和R19分别独立地选自H和烷基。
48.权利要求47的方法，其中所述化合物选自
49.权利要求47的方法，其中所述利什曼虫属(Leishmania)物种是杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)。
50.权利要求47的方法，其中所述利什曼虫属(Leishmania)物种是墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种(Leishmania mexicana amazonensis)。
全文摘要
本发明涉及新型的双阳离子三联苯基化合物以及它们的氮杂类似物，其结构如下式(I)所示L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)；其中各基团定义与说明书中相同。本发明还涉及以新型的双阳离子三联苯基化合物以及它们的氮杂类似物抗微生物感染的方法。本发明还涉及合成新型的双阳离子三联苯基化合物以及它们的氮杂类似物的方法。
文档编号A61K31/4427GK101270081SQ200810008529
公开日2008年9月24日 申请日期2008年1月23日 优先权日2007年1月25日
发明者R·R·蒂德韦尔, D·W·博伊金, W·D·威尔逊, M·A·伊斯梅尔, R·K·阿拉法, L·胡, 雷托·布伦, 卡尔·韦尔鲍沃茨 申请人:北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校, 佐治亚州立大学研究基金会公司, 卡尔·韦尔鲍沃茨, 雷托·布伦