专利名称：：一种含药缓释材料及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，尤其涉及一种含药缓释材料及其制备方法和用途。
背景技术：
：实体肿瘤间质张力高，血管供应相对较少，常规系统化疗往往无法在肿瘤组织中达到理想的药物浓度。有些肿瘤所在器官与人体内环境存在一些屏障(血脑、血胰)，即使行区域性动脉灌注化疗，也不一定能达到有效药浓度。有人提出直接向肿瘤内注药，但高浓度药物也只是一过性，药物不久就被血流带入体循环。间质化疗(interstitialchemotherapy)的概念是20世纪90年代提出的，其定义就是将药物制备成缓释系统，经不同方式植入(注入)肿瘤组织，达到局部较持久化疗，并减少全身副作用。由于血脑屏障的存在，间质化疗对防止脑胶质瘤术后复发有特别优势，Bren报导抗癌药聚合物缓释体在脑内植入后，局部药浓度比常规静脉化疗高1200倍，向组织弥散可达4cm,而90%胶质瘤复发在距原发灶切缘2cm范围内(NeuroSurg1991.74:441—446)。同样，由于血胰屏障的存在，传统化疗和区域性动脉灌注化疗的疗效欠佳，组织间化疗有望提高疗效。Ewend等证实间质放化疗即局部缓释化疗与放疗有协同作用。当一些对放疗有增敏作用的抗癌药缓释体与放疗联合应用时，其作用不是简单累加，有时可提高疗效数倍乃至数十倍。因此，本领域迫切需要提供一种新型的含药缓释材料，既可以有控制地释放抗肿瘤药物，又能作为放射性粒子的载体，而且该抗肿瘤药对放疗有增敏作用。
发明内容本发明旨在提供一种新的含药缓释材料，它可以有控制地释放抗肿瘤药物，又能作为放射性粒子的载体，并对放疗有增敏作用。本发明的另一个目的是提供上述含药缓释材料的制备方法。本发明的再一个目的是提供纤维蛋白胶的一种新用途。在本发明的第一方面，提供了一种含药缓释材料，在每lOOOmg所述材料中含有56—150mg纤维蛋白胶；和2—20mg的抗肿瘤药物。在另一优选例中，在每1000mg所述材料中含有80—100mg纤维蛋白胶；和3—10mg的抗肿瘤药物。在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物是脂溶性的。在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物是紫杉醇。在另一优选例中，所述的纤维蛋白胶中的纤维蛋白原的重量百分含量为5.6一15wt。/。；更佳地，为8—10wt0/。。在另一优选例中，所述的纤维蛋白胶中的纤维蛋白原的纯度为50—92%;更佳地，为60—70%。在另一优选例中，它还含有抑肽酶，在每1000mg所述材料中，含有抑肽酶0—4IU;更佳地，为2—3IU。在另一优选例中，每1000mg所述材料由下述组成56—150mg纤维蛋白胶；2—20mg紫杉醇；禾口0—4IU抑肽酶；更佳地，是80—100mg纤维蛋白胶；3—10mg紫杉醇；和2—3IU抑肽酶。在本发明的第二方面，提供了一种如上述的含药缓释材料的制备方法，所述的方法包括步骤将56—150mg纤维蛋白胶和2—20mg的抗肿瘤药物混合得到如上述的含药缓释材料。在本发明的第三方面，提供了一种纤维蛋白胶的用途，用于制备含有抗肿瘤药物的缓释材料。据此，本发明提供了一种新型的含药缓释材料，既可以有控制地释放抗肿瘤药物，又能作为放射性粒子的载体，而且该抗肿瘤药对放疗有增敏作用。图1显示了载粒子验片。图2显示了含紫杉醇的缓释材料(即紫杉醇凝胶)及紫杉醇注射液在局部组织中的释放曲线(体内药代曲线)。具体实施例方式发明人经过广泛而深入的研究，发现将纤维蛋白胶和抗肿瘤药物的组合物植入癌症病灶，纤维蛋白胶中的多聚体交织成网状，其中无数网眼可形成无数储药库，随着纤维蛋白胶的纤溶和吸收，药物被有控制地缓慢释放，从而发挥较持久的治疗作用。发明人更进一步地发现，当在病灶部位植入的上述纤维蛋白胶和抗肿瘤药物的组合物载有放射性粒子后，可充分发挥间质放化疗的强效抗癌作用。定义如本发明所用，"纤维蛋白胶(fibringlue，FG)"是将纤维蛋白原、凝血酶、XIII因子、纤维连结蛋白(fibronectin，FN)和Ca2+等各组分混合后，凝血酶将纤维蛋白原水解成纤维蛋白单体，并在活化XIII因子、Ca2+、纤维连结蛋白的作用下形成的稳定的纤维蛋白多聚体(纤维蛋白网)。纤维蛋白胶具有一定的粘性和弹性，并有很强的粘附能力，在现有技术中往往适用于外科的缝合、止血，皮肤、器官移植，呼吸道及消化道吻合、闭合瘘管、神经及耳骨的修复。本发明的纤维蛋白胶可以通过本领域常规的方法制备得到，一种优选的方法是；其中所使用的原料之一如纤维蛋白原的纯度为50—92%，较佳地为60—80%，更佳地为65—70%;在所得到的纤维蛋白胶中所含有的纤维蛋白原的含量为5.6—15wt%，较佳地为8—10wt%，更佳地为9一10wt。/。。如本发明所用，"抑肽酶(Aprotinin(Trasylol))"是一种能抑制多种蛋白酶的碱性多肽。在每1000mg本发明提供的含药缓释材料中可以含有抑肽酶0—4IU，优选含有2—3IU，更佳地为2IU。如本发明所用，"抗肿瘤药物"是指在治疗癌症过程中所使用的对肿瘤细胞具有杀伤性的药物。它是本领域所熟知的，可以是植物提取物，和/或通过化学方法合成的化合物，选自但不限于下组的一种或多种烷化剂、铂类化合物、蒽环类抗癌药、博来霉素、拓扑异构酶抑制剂。本发明优选的抗肿瘤药物是脂溶性的，它可以是脂溶性化合物(例如但不限于紫杉醇)，也可以是带有脂溶性载体(例如但不限于低密度脂蛋白载体)的抗肿瘤药物。含药缓释材料本发明提供了一种能使抗肿瘤药物缓慢释放的材料，它包括纤维蛋白胶和抗肿瘤药物，其载药量可达到每1000mg材料含药(例如但不限于紫杉醇)2一20mg，较佳地为3—30mg。所述的材料可以是任意形状，优选片状。本发明提供的含药缓释材料中还可以含有抑肽酶，所述抑肽酶的含量为每1000mg材料含药0—4IU，较佳地为2—3IU，更佳地为2IU。在本发明的一个优选例中，每1000mg所述的含药缓释材料由80—lOOmg纤维蛋白胶，3—10mg紫杉醇和2-3IU抑肽酶组成。制备方法
技术领域：
：本发明的含药缓释材料可以将纤维蛋白胶和抗肿瘤药物混合而得到，也可以是将抗肿瘤药物注入纤维蛋白胶中而获得。一种优选的制备纤维蛋白胶(FibrinGlue，FG)紫杉醇缓释材料的方法是1.将纤维蛋白原(纯度50-95%;更佳地，纯度为60—70%)、紫杉醇原料粉和抑肽酶溶解于磷酸缓冲液中得到第一剂溶液；2.将凝血酶溶解于氯化钙溶液中(每毫升含凝血酶260U，氯化钙40mmo1)得到第二剂溶液；3.将第一和第二剂溶液等容量混合得到纤维蛋白胶(FibrinGlue，FG)紫杉醇缓释材料。用途本发明将纤维蛋白胶用于制作含药缓释材料，并将这种含有抗肿瘤药物的缓释材料注入或放置在肿瘤病灶，其使用量可以根据疾病类型或严重程度作出相应的调整。6在本发明的一个优选例中，将本发明的含药缓释材料和低剂量放射性粒子(例如但不限于1251)联合使用，例如将放射性粒子与本发明的含药缓释材料同时植入或注入病灶处。更佳地，是将含有紫杉醇的缓释材料作为'251的载体进行使用。本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。本发明的主要优点在于1、本发明提供的含药缓释材料特释不明显，以后稳定释放体外可达8天以上；体内15天后仍可见胶粒，局部组织紫杉醇含量仍达到20Pg/g;2、本发明提供的含药缓释材料安全性高，毒、副作用很小；3、本发明提供的含药缓释材料使用方便；4、本发明提供的含药缓释材料作为载体与1251低剂量持续放疗相结合，能明显增强疗效；5、本发明提供的含药缓释材料制备简单、成本低廉。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。制备实施例l一9<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1.将纤维蛋白原、紫杉醇和抑肽酶溶解于磷酸缓冲液中得到第一剂溶液；2.将凝血酶溶解于氯化f丐溶液中(每毫升含凝血酶260U，氯化钙40mmo1)得到第二剂溶液；3.将第一和第二剂溶液等容量混合得到纤维蛋白胶(FibrinGlue，FG)紫杉醇缓释材料。效果实施例10材料实施例l制得的含药缓释材料65%纤维蛋白原150mg/1000mg紫杉醇2mg/1000mg抑肽酶4Iu/1000mg;动物大白鼠72只(体重250—260g/只)(购自上海实验动物中心)方法1、将大白鼠分为两组，每组36只，A组给予本发明的含药缓释材料，紫杉醇含量2mg/ml;B组给予市售紫杉醇注射液，紫杉醇含量30mg/5ml，用生理盐水配成紫杉醇含量2mg/ml;2、将受试品分别注入两组大鼠的右后腿肌肉内(每只lmg);3、于注后lh、2h、4h、8h、16h、ld、2d、3d、5d、8d、lld、15d分别取注射肌肉标本测定紫杉醇含量(由复旦大学药学院药研所检测。结果1、A组在注后15天组织中仍可见FG碎片，15天局部药物含量仍达21—24ug/g。2、B组注后3天组织中已测不到紫杉醇。图2显示局部组织中抗癌药可达有效含量并保持15天以上。结果表明，本发明获得的含药缓释材料可以使抗肿瘤药物得到可控制地释效果实施例11—18用制备实施例2—9制得的含药缓释材料重复效果实施例10的试验，可以得到类似的结果。实施例19含紫杉醇缓释材料的毒副作用材料实施例7制得的含药缓释材料65%纤维蛋白原280mg/5000mg紫杉醇10mg/5000mg抑肽酶/5000mg;动物大白鼠100只(体重250—280g/只)(购自上海实验动物中心)方法1.将大白鼠分为A、B两组，A组给予市售紫杉醇注射液，B组给予本发明实施例7制得的含药缓释材料；2、将受试品分别在两组大鼠的右后腿肌肉内进行局部注射(紫杉醇2mg/只)。结果动物(大白鼠)实验显示，市售紫杉醇注射液8rag/kg局部注射组，注后36小时全部动物食饮不振、稀便、精神萎，58小时开始死亡，死亡率30%;含紫杉醇缓释材料局部注射组，8mg(紫杉醇)/kg无以上症状，无一死亡，仅一周后毛易脱落。9结果表明，含紫杉醇缓释材料副作用小。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。权利要求1.一种含药缓释材料，其特征在于，在每1000mg所述材料中含有56—150mg纤维蛋白胶；和2—20mg的抗肿瘤药物。2.如权利要求1所述的含药缓释材料，其特征在于，在每1000mg所述材料中含有80—100mg纤维蛋白胶；和3—10mg的抗肿瘤药物。3.如权利要求1所述的含药缓释材料，其特征在于，所述的抗肿瘤药物是脂溶性的。4.如权利要求1所述的含药缓释材料，其特征在于，所述的抗肿瘤药物是紫杉醇。5.如权利要求1所述的含药缓释材料，其特征在于，所述的纤维蛋白胶中的纤维蛋白原的重量百分含量为5.6—15wt%;优选8—10wt%。6.如权利要求1所述的含药缓释材料，其特征在于，所述的纤维蛋白胶中的纤维蛋白原的纯度为50—92%;优选60—70%。7.如权利要求1所述的含药缓释材料，其特征在于，它还含有抑肽酶，在每1000mg所述材料中，含有抑肽酶0—4IU;优选2—3IU。8.如权利要求1所述的含药缓释材料，其特征在于，每1000mg所述材料由下述组成56—150mg纤维蛋白胶；2—20mg紫杉醇；和0—4IU抑肽酶；优选是80—100mg纤维蛋白胶；3—10mg紫杉醇;和2—3IU抑肽酶。9.一种如权利要求1所述的含药缓释材料的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤将56—150mg纤维蛋白胶和2—20mg的抗肿瘤药物混合得到如权利要求1所述的含药缓释材料。10.—种纤维蛋白胶的用途，其特征在于，用于制备含有抗肿瘤药物的缓释材全文摘要本发明公开了一种含药缓释材料，在每1000mg所述材料中含有56-150mg纤维蛋白胶和2-20mg抗肿瘤药物。本发明还公开了所述材料的制备方法将其用途和使用方法。文档编号A61K51/08GK101518651SQ20081003397公开日2009年9月2日申请日期2008年2月28日优先权日2008年2月28日发明者马旺扣申请人:马旺扣