专利名称：吡咯并喹啉醌在抗辐射中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物技术和医药领域。具体而言，本发明涉及用于抗辐射的物 质，所述组合物包含吡咯并喹啉醌(或其盐或酯)作为活性成分。
背景技术：
辐射按其来源可大致分为五种(l)天然辐射，主要是阳光照射(尤其是紫 外线辐射)以及矿物等天然物质所产生的射线；(2)电器辐射，例如电脑、手机、 微波炉等产生的辐射；(3)医疗辐射，如X光、CT、核磁共振仪等产生的高强度 辐射；(4)建筑材料辐射，例如大理石地板、瓷砖等产生的辐射；以及(5)核辐射。
现代生活中，辐射引起的健康问题越来越普遍和严重。国内外大量科学试 验证明长期接受电磁辐射能够造成神经系统、心血管系统、生殖系统、免疫 系统、视神经系统、人体经络系统的紊乱，并能使人体酶的活性下降，新陈代 谢失调、钙的吸收降低、嗅觉迟钝、皮肤干燥、面部痤疮、色素沉着等，由此 引发多种疾病。
辐射对人体的损伤可分为急性损伤和慢性损伤。急性损伤通常指受到大剂 量辐射后引起的严重放射病或综合征，目前主要采用药物和手术治疗。慢性损 伤则是在较长时间内接收一定剂量的照射所引起的慢性放射病或征状，例如食 欲下降、生长缓慢、免疫功能低下等。
从分子生物学角度而言，DNA是辐射的主要靶标，辐射所造成的损伤与 DNA受损有密切关系。据报道，UV照射会导致嘧啶二聚体的形成，从而造成 DNA的损伤。而电离辐射通过直接效应或间接效应对DNA造成损伤，前者对 DNA直接沉积能量从而引起其理化变化，而后者则是在DNA周围的其它成分上 沉积能量从而间接引起DNA的理化变化。电离辐射的结果可导致DNA的碱基损 伤、链断裂和DNA的交联。
目前用于抗辐射的食品、保健品较少，其中包括螺旋藻、银杏叶、红景天 等，其材料多来源于天然动、植物，对于其中抗辐射功能因子的含量和品质不
3易控制，使用剂量也不易精确。
本领域迫切需要一种副作用小、功能因子的含量和品质易于控制的抗辐射
组合物。
发明内容
本发明正是提供了己知化合物吡咯并喹啉醌(PQQ)在抗辐射中的用途，以 及含有PQQ的抗辐射组合物。
在本发明的第一方面，提供了吡咯并喹啉醌活性成分的用途，其用于制备 提高对象抗辐射能力、减轻或消除辐射对对象产生的影响的物质，其中所述吡 咯并喹啉醌活性成分为选自下组中的一种或多种吡咯并喹啉醌、其食品学、 保健品学或药学上可接受的盐和/或酯。
在一个优选例中，所述对象为哺乳动物，更优选为人。
在本发明的一个实施方式中，所述辐射对对象产生的影响选自急性损伤和 慢性损伤。
在一个优选例中，所述影响为皮肤损伤。
在本发明的另一个实施方式中，所述的物质为食品、保健品或药品。 在另一优选例中，所述物质为组合物，所述组合物为食品组合物、保健品 组合物或药物组合物，优选为食品添加剂、保健品或药品。
在本发明的另一个实施方式中，所述物质为组合物，所述组合物含有
(a) 安全有效量的吡咯并喹啉醌活性成分；以及
(b) 食品学、保健品学或药学上可接受的载体。 在本发明的另一个实施方式中，所述组合物含有占组合物总重量
0.01 %-99%的吡咯并喹啉醌活性成分。
在一个优选例中，所述组合物含有占组合物总重量0.1%力0%的吡咯并喹啉 醌活性成分，优选1-80%的吡咯并喹啉醌活性成分。
在本发明的另一个实施方式中，所述组合物还含有选自下组的物质螺旋
藻、银杏叶、红景天、维生素C、维生素E或绿茶提取物。
在本发明的另一个实施方式中，所述组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、 颗粒剂、乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、或酏剂形式。
在本发明的另一个实施方式中，所述物质为口服、喷涂、鼻腔内、或透皮制剂形式。
在本发明的另一个实施方式中，所述物质用量为每天0.0005-50mg/kg体重， 按吡咯并喹啉醌活性成分计。
在一个优选例中，所述物质用量为每天0.001-5mg/kg体重，优选每天 0.005-lmg/kg体重，按吡咯并喹啉醌活性成分计。
在本发明的第二方面中，提供了一种组合物，其含有
(1) 安全有效量的吡咯并喹啉醌活性成分；
(2) 安全有效量的选自下组的物质螺旋藻、银杏叶、红景天、维生素C、 维生素E、或绿茶提取物；以及
(3) 食品学、保健品学或药学上可接受的载体，
其中，所述吡咯并喹啉醌活性成分为选自下组中的一种或多种吡咯并喹 啉醌、其食品学、保健品学或药学上可接受的盐和/或酯。
在一个优选例中，所述组合物含有占组合物总重量0.01%-99%的吡咯并喹 啉醌，优选0.1%-90%的吡咯并喹啉醌，更优选1-80%的吡咯并喹啉醌。
在另一优选例中，组分(1)和组分(2)的重量比为0.01:100 100:0.01，优选 0丄80 80:0.1。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而 易见的。
以下结合附图对本发明进行进一步阐述。
图l:喷涂与口服PQQ对辐照处理后的大鼠皮肤的外观影响。其中
图1A为辐照未给药组；
图1B为PQQ喷涂治疗组；以及 图1C为PQQ口服组。
图2:喷涂与口服PQQ对辐照处理后的大鼠皮肤影响的HE染色结果。其中 图2A为正常组； 图2B为辐照未加药组(第1周)；
图2C为PQQ喷涂治疗组(第1周)；
5图2D为PQQ口服治疗组(第1周)；
图2E为辐照未加药组(第3周)；
图2F为PQQ喷涂治疗组(第3周)；
图2G为PQQ口服治疗组(第3周)；
图2H为辐照未加药组(第5周)；
图2I为PQQ喷涂治疗组(第5周)；以及
图2J为PQQ口服治疗组(第5周)。
具体实施例方式
本发明的发明人经过长期而深入的研究，发现吡咯并喹啉醌(PQQ， 一种己 知化合物)具有抗辐射的作用，其可提高对象抗辐射能力、减轻或消除辐射对对 象的影响。在此基础上，发明人完成了本发明。
浙关定乂
本文中，术语"含有"表示各种成分可一起应用于本发明的食品组合物中。 因此，术语"主要由...组成"和"由...组成"包含在术语"含有"中。
本文中，术语"有效量"或"安全有效量"指按本发明的方式使用时足以 获得需要的效果而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效 益/风险比的成分的量。显然，具体的"有效量"因各种因素而异，如PQQ或其 衍生物的纯度、所需添加的其它物质的种类、食品、保健品或药品的加工方法 和程度等。
本文中，术语"吡咯并喹啉醌(PQQ)活性成分"、与"吡咯并喹啉醌(PQQ) 活性物质"可互换使用，都包括吡咯并喹啉醌、吡咯并喹啉醌的食品学、保健 品学、药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体或其它衍生物形式、或 它们的混合物，它们均具有抗辐射的作用。术语"吡咯并喹啉醌衍生物"是指含 有吡咯并喹啉醌作为主要结构或通过吡咯并喹啉醌的代谢获得的产物，只要其 还具有吡咯并喹啉醌在本发明中的功效。代表性的盐或酯包括(但并不限于)钠 盐、钾盐、锌盐、或硫酸酯等。本领域技术人员知晓吡咯并喹啉醌的食品学、 保健品学、药学上可接受的水合物、溶剂化物、异构体或其它衍生物形式只要具有 抗辐射的作用，均可等同地应用于本发明的实践中。
^够夬墜鏘凝rP(9(^游潜称与3^7坊激口比咯并喹啉醌(pyrroloquinoline quinone， PQQ)最早于1979年从细菌中分
离出。它是一种无味无嗅的化合物，其分子式如下
PQQ被认为是一种必需的B族维生素，同时它也是一种新的氧化还原反应 的辅因子(7Va&re, 2003年4月24; 422 (6934): 832)。辅因子是一种非蛋白类的 化合物，能够与酶结合并且在酶发挥功能的时候是必需的。辅因子能够协助酶 参与生化反应。不包含辅因子的酶称为主酶，主酶与相应的辅因子结合后成为 完整的酶，称作全酶。
以前，只知道少数细菌(例如甲基营养菌、醋酸假单胞菌属和葡萄糖杆菌属) 能够合成PQQ。现在，已经发现不少植物性和动物性食品中含有这种维生素。 PQQ在某些食物中含量很高，例如芹菜、番木瓜、奇异果、绿茶、纳豆(发 酵的豆类)、豆腐和青椒。
PQQ在许多生物体的生理活动中发挥重要的作用。必需氨基酸赖氨酸的降 解就依赖于PQQ。赖氨酸在AAS合成酶(AASS)催化下被氧化为2-氨基己二酸 -6半醛(2-aminoadipic 6-semialdehyde ， AAS),接着进一步在AAS脱氢酶 (AASDH)的作用下被氧化为2-氨基己二酸(2-aminoadipic acid)。在这个反应中， PQQ作为AASDH的一个辅因子发挥作用。PQQ与所有的PQQ依赖的酶(醌蛋 白)以非共价形式结合。许多PQQ依赖的酶结合在细胞膜上，作为这些酶的辅 因子，PQQ在生化反应过程中起到电子传递的作用。PQQ大量存在于线粒体中， 它是氧化亚氮合成酶和NADH-CoQ还原酶的辅因子。
在一些氧化途径中(例如乙醇氧化、葡萄糖氧化、多元醇氧化和奎尼酸氧
化)，许多关键酶依赖于辅因子PQQ的协助。PQQ依赖的酶可以分为糖和乙醇 脱氢酶(包括一些乙醇脱氢酶和NAD(P)依赖的乙醇脱氢酶)、还原酶和氧化酶。 迄今为止，已经发现的PQQ依赖的乙醇代谢有关的脱氢酶可分为膜结合的 乙醇脱氢酶、可溶性的乙醇脱氢酶和膜结合的循环乙醇脱氢酶；已经发现的 PQQ依赖的葡萄糖氧化有关的酶有膜结合的葡萄糖脱氢酶(m-GDH)和可溶性 的葡萄糖脱氢酶(s-GDH);多元醇氧化有关的PQQ依赖的脱氢酶有膜结合的 D-阿拉伯糖脱氢酶、膜结合的中赤藓糖醇氧化脱氢酶、膜结合的D-葡糖酸盐氧化多元醇脱氢酶、膜结合的甘油脱氢酶、膜结合的D-甘露糖脱氢酶、膜结合的 核糖醇脱氢酶、膜结合的D-山梨糖醇脱氢酶和膜结合的L-山梨醛脱氢酶；在 奎尼酸氧化过程中，PQQ依赖的脱氢酶包括膜结合的奎尼酸脱氢酶(QDH)。此 外， 一些醛脱氢酶也是PQQ依赖的。
PQQ在哺乳动物的生长发育过程中起着非常重要的作用。动物通过饮食获 取每日所需的PQQ。用缺乏PQQ的饮食喂养小鼠会导致新生幼仔生长受影响 并且出现多种异常体征，成年小鼠表现为适应性减退、免疫反应受损、生殖力 减弱、皮肤变脆并且容易发生出血和憩室炎。 一旦在这些小鼠的饮食中恢复添 加PQQ，上述的症状就消失了。
PQQ的多种功能通过动物实验观察到。纯化的PQQ作为一种抗氧化剂能 够保护肝脏免受CC14或酒精损伤。纯化的PQQ减少鸡胚发育过程中糖皮质激 素诱导的白内障形成，可能是通过恢复谷胱甘肽水平从而降低对皮质激素的反 应性来发挥作用。PQQ直接氧化受体的NMDA氧化还原位点，保护细胞免受 NMDA毒性影响，从而防止脑部缺血缺氧，避免动物模型发生严重的休克。同 样，PQQ可以保护心脏防止心肌缺血及心肌梗死。
最近的研究工作主要集中在将PQQ开发为一种在食物中补充的维生素和 医疗用药。PQQ适用于预防及治疗阿尔茨海默病、骨质疏松、脂肪肝和酒精中 毒，还可用于治疗重金属中毒、增加儿童及成人血清锌水平同时降低铅含量从 而预防神经疾病。
例如，美国专利申请20030229114揭示了可以使用PQQ来预防和治疗亚 硝酸盐引起的急慢性神经损伤。美国专利申请20050267143提出使用PQQ来 预防和治疗心肌氧化应激。美国专利5， 460， 819和中国专利00119473.9提 出使用PQQ治疗重金属中毒。中国专利03141434.6提出使用PQQ达到增锌 降铅的目的。中国专利02111549.4提出使用PQQ治疗酒精中毒并且可以预防 和治疗酒精性脂肪肝。
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用于本发明的吡咯并喹啉醌可以是天然的或非天然的。较佳地，所述的吡 咯并喹啉醌是人工合成的或发酵(微生物发酵，包括基因重组)产生的。
国际上，吡咯并喹啉醌主要以化学方法合成， 一般以酪氨酸分子作为碳和 氮的骨架，通过一个多巴醌(dopaquinone)的中间体，经一系列反应得到吡咯并 喹啉醌[Hendrickson和deVries， Og. C&肌1982, 47:1148-1150; Gainor和
8Weinreb， ,Og.C/zem. 1982 ， 47:2833-2837; Buchi等，/Jm.C/zem.Soc. 1985 ， 107:5555-5556; Gainor和Weinreb， 1982， /Og.C7^w.46:4317-4319]。然而，
这些化学合成的方法存在步骤多、成本高、反应副产物不易分离等技术问题。
另一种获得吡咯并喹啉醌的方法是利用嗜甲醇细菌本身能合成吡咯并喹啉 醌，通过发酵和分离的方法获得吡咯并喹啉醌。优选所述PQQ是采用中国专利 申请200810033088.1中所述的方法和菌株生产、纯化获得的，其中优选采用保 藏号为CCTCC M 208013的普通生丝微菌U-H103突变菌株。
较佳地，所述PQQ活性物质为纯化的PQQ，其纯度至少为85%，优选至 少为90%，更优选至少为95%,最优选至少为98%。
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PQQ普遍存在于多种生物体内以及它在许多生化途径中的重要功能提示 它的功能应不止是一种维生素或药物，其应用远远超过用于动物的营养作用。
发明人长期深入的研究出乎意料地发现PQQ或其衍生物具有提高对象的 抗辐射能力的作用。本文中，术语"抗辐射"是指提高对象对辐射的抵抗能力、 使对象不易产生与辐射相关征状、或减轻或消除对象中已产生的辐射影响。术 语"辐射影响"指因辐射而造成的不良反应或征状，包括但不限于神经系统、 心血管系统、生殖系统、免疫系统、视神经系统、和/或人体经络系统的紊乱； 皮肤灼伤；人体酶的活性下降；新陈代谢失调；钙吸收降低；嗅觉迟钝；皮肤 干燥；面部痤疮；色素沉着等。在本发明的优选实施方式中，所述辐射对对象 产生的影响为急性损伤或慢性损伤，例如皮肤损伤。
发明人通过用高能电子射线照射大鼠的裸露皮肤，造成照射部位的放射性 皮肤损伤，建立了辐射损伤模型。采用PQQ口服或喷涂处理的大鼠皮肤恢复情
况明显优于对照。由此证明了PQQ在消除或减轻辐射影响中的作用。
组合物
本发明还提供了一种组合物及其在抗辐射中的用途，所述的组合物含有有
效量的含有PQQ活性物质，以及食品学、保健品学或药学上可接受的载体。
如本文所用，术语"食品学、保健品学或药学上可接受的载体"指用于食 品、保健品或药物制剂的载体，包括各种赋形剂和稀释剂，它们本身并不是必 要的活性成分，且施用后没有或没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技
9术人员所熟知的。例如，药学上可接受的载体详细记载于《雷明顿药物科学》 (Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co. ， N.J. 1991)。
本发明的组合物还可作为一种食物或膳食添加剂，直接服用或添加到其它
食品中服用。优选的，所述的"食品上学可接受的载体"选自填充剂、崩解 剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、包覆材料、膳食制品、赋形剂、或缓 /控释剂。
在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。 另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助 流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。通常，可将这些物
质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为 5-8，较佳地，pH约为6-8。
本发明的组合物中可含有PQQ、 PQQ的生理学可接受的盐或药学上可接受 的盐、水合物或它们的混合物。本发明的组合物中PQQ活性物质有效成分占组 合物总重量的0.001 -99.9wt%;优选为组合物总重量的1 -95wt% ，较优选为 5-90wt%，更优选10-80wt。/。。余量为载体以及其它添加剂等物质。
如本文所用，术语"单位剂型"是指为了服用或使用方便，将本发明的组 合物制备成单次服用或使用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、 液体剂、胶囊剂、缓释剂。
在本发明的另一优选实施方式中，所述组合物为单位剂型或多剂型，且其 中PQQ活性物质的含量为0.01 -100mg/剂，优选O. 1 -80mg^U ，更优选1 -60mg/剂， 进一步优选3-50mg/剂。
在本发明的一个优选例中，所述组合物中PQQ的含量为0.01-10mg/齐U，更优选 为0.05-8mg/剂，进一步优选含有O.l-6mg/剂，最优选0.3-3mg/剂。
在本发明的另一个优选例中，所述组合物中PQQ的含量为10-70mg/剂；更 优选15-60mg/剂，进一步优选20-50mg/剂，更优选30-40mg/剂。
在本发明的另一个优选例中，所述组合物中PQQ的含量为70-100mg/剂；更 优选75-95mg/剂，进一步优选80-90mg/剂。
在本发明的另一个优选例中，每天施用l-6剂本发明的组合物，优选施用l-3 剂；在高剂量时优选每天服用l剂。
在本发明的一个优选例中，每天给对象施用0.01-1000mg/kg体重的本发明组合 物，优选0.1-100mg/kg体重，更优选0.3-30mg/kg体重。
10应理解，所用PQQ活性物质的有效剂量可随待施用或治疗的对象受到辐射的 严重程度而变化。具体情况根据对象的个体情况(例如对象体重、年龄、身体状况、 所需达到的效果)来决定，这在熟练医师或营养师可以判断的范围内。
本发明的组合物，可以为固态(如颗粒剂、片剂、冻干粉、栓剂、胶囊、舌 下含片)或液态(如口服液)或其他合适的形状。
施用方式
本发明的组合物可以通过常规途径施用，其中包括(但并不限于)口服、 喷涂、鼻腔内、或透皮等途径。优选口服或喷涂施用。组合物形式应与施用方 式相匹配。本发明组合物的施用量，按活性物质重量计，通常为每天约 0.01-1 OOmgPQQ /kg体重，较佳地约0.05-80mg PQQ/kg体重，优选O.l-60 mg PQQ/kg体重，更优选0.2-50 mg PQQ/kg体重，更优选0.3-25 mg PQQ/kg体重， 最优选1-20 mg PQQ/kg体重。
本发明的组合物可直接使用，也可与其它治疗剂或辅剂联合使用。 在本发明的优选实施方式中，在用于抗辐射治疗中时，本发明的组合物还 可与有效量(如0.0005-0.1克/kg体重/天；优选的，为0.001-0.0S克/kg体重/天)的 选自下组的物质联合施用螺旋藻、银杏叶、红景天、维生素C、维生素E、或 绿茶提取物等。优选所述物质为其它抗辐射物质或辅助物质。
当两种或两种以上的物质联合给药时， 一般具有优于分别单独给予两种物 质的效果。优选地，联合施用的物质或其它制剂不千扰本发明PQQ活性物质有 效成分的治疗活性。
术发敏游汰^
本发明的优点包括但不限于
(a) 首次发现了吡咯并喹啉醌抗辐射的用途，其可有效提高对象抗辐射能 力、减轻或消除辐射对对象的影响；
(b) 吡咯并喹啉醌在生物体内存在，是天然的化合物，无毒副作用；
(c) 吡咯并喹啉醌的添加补充了体内的内源性吡咯并喹啉醌，缓解了体内因 吡咯并喹啉醌的缺乏所引起的症状。
实施例下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件进行。
除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使 用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与 所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实 施方法与材料仅作示范之用。
实施例l.吡咯喹啉醌对放射性皮肤损伤大鼠皮肤外观的影响
浦与方兹
所用动物为3月龄SPF级SD大鼠，体重250 ±5 g(由苏州大学实验动物中心 提供)。
用直线加速器(PhilipsSL18型)进行4Mev高能电子射线照射，剂量为45Gy， 照射部位为大鼠臀部，非照射部位以铅板屏敝，照射面积2cmX2cm，剂量率200 cGy/min，照射后分笼伺养。
使用PQQ(吡咯喹啉醌，购自上海医学生命科学研究中心有限公司)处理放 射性皮肤损伤，将实验动物随机分4组
i. 正常组l只，未经辐射处理；
ii. 辐照未给药组(对照组)3只，经辐射处理但不给予药物；
iii. PQQ喷涂治疗组3只，300mmolPQQ/L(灭菌双蒸水配制)，2次/日；
iv. PQQ口服治疗组3只，2mgPQQ/kg体重，l次/日。
指标观察隔日(即照射损伤后第2日)拍摄各组大鼠的受照野皮肤变化。
兹菜与,y论
各组大鼠的受照野皮肤变化如图l所示，其中图lA所示为组ii(辐射未加药 组)的结果；图lB所示为组iii(PQQ喷涂治疗组)的结果；图lC所示为组iv(PQQ口
服治疗组)的结果。
结果显示受照后，大鼠整体毛色黯淡，状态不佳。对照组受照部位毛发
脱落、皮肤受损、溃烂、有渗出，皮肤愈合不佳。PQQ喷射组大鼠整体状况好， 皮肤愈合良好，组织致密呈粉红色，无溃烂渗出，皮肤毛发生长有所恢复。PQQ 口服组大鼠整体状况好，皮肤基本愈合，皮肤毛发生长较好。
这些结果表明PQQ喷射和口服都能使大鼠受照部位皮肤受损恢复，并能恢
12复毛发的生长，而PQQ口服效果更优于喷射组。
实施例2.吡咯喹啉醌对放射性皮肤损伤大鼠皮肤影响的HE染色
#奔与方法
同实施例l。所不同是每周对各组大鼠受照野皮肤取材，按常规方法进行 病理HE染色。 兹菜与/!/论
各组大鼠的受照野皮肤组织切片的HE染色如图2所示。结果显示
辐照未给药组(对照组)在第一周时(图2A)，胶原纤维断裂，表皮无坏死， 也未见炎症反应；第三周时(图2E)，胶原纤维断裂更明显，上层胶原纤维坏死， 炎症反应更严重；第五周时(图2H)，胶原纤维断裂更彻底，有明显的坏死和炎 症反应，可见多量炎症细胞渗出和毛细血管扩张充血。
PQQ喷涂组在第一周时(图2C)，胶原纤维部分断裂，少量残留尚完整，表 皮无坏死，也无炎症反应；第三周时(图2F)，胶原纤维断裂加剧并出现坏死， 但较对照组程度为轻，有炎细胞渗出和毛细血管扩张充血；第五周时(图21)， 胶原纤维断裂和炎症反应虽然更严重，但仍同时期较对照组为轻。
PQQ口服组在第一周时(图2D)，胶原纤维部分断裂，部分尚完整，表皮无 坏死，也无炎症反应；第三周时(图2G)，胶原纤维断裂加剧并出现坏死，但较 对照组和喷涂组程度为轻，有炎细胞渗出和毛细血管扩张充血，比对照组和喷 涂组更明显；第五周时(图2J)，可见新生胶原纤维出现，仍有炎症反应。
通过比较可见辐照组的胶原纤维逐渐断裂至明显坏死，而PQQ喷涂或口 服组胶原纤维断裂和坏死现象相比同时期的辐照未给药组更轻，尤其是PQQ口 服组，在第五周时已出现新生胶原纤维，皮肤结构恢复良好。
通过比较可见PQQ对放射性皮肤损伤有比较明显的治疗效果，且口服效果 优于喷涂效果。
实施例3.吡咯并喹啉醌胶囊制法与剂量
处方
吡咯并喹啉醌 lg
聚乙二醇400 200g 共制成1000个胶囊，每个胶囊内含主药lmg(即0.5。/。)。
13先将吡咯并喹啉醌(购自上海医学生命科学研究中心有限公司)与l/8量的 PEG400混合。用胶体磨粉碎，然后加入余量的PEG400混溶。另配明胶溶液备 用。在室温相对湿度40%的条件下，胶囊是将药液与明胶在自动旋转轧囊机充 分作用，然后在28摄氏度，相对湿度40%的条件下，干燥20小时后完成整个制备。
类似地，可制得PQQ含量低至0.05。/。或更低的胶囊，也制得PQQ含量高至 5%或更高的胶囊。
实施例4. PQQ口服液的制备
将0.1wto/。PQQ(吡咯喹啉醌，购自上海医学生命科学研究中心有限公司)、 0.1wt。/。维生素B、 0.1wt。/。维生素C、 0.1wt。/。维生素E、 0.01wt。/。微量元素和l。/。的 必需氨基酸(所述维生素和氨基酸均购自Sigma)溶于水中，制得PQQ口服液。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。
1权利要求
1. 一种吡咯并喹啉醌活性成分的用途，其特征在于，它用于制备提高对象抗辐射能力、减轻或消除辐射对对象产生的影响的物质，其中，所述吡咯并喹啉醌活性成分为选自下组中的一种或多种吡咯并喹啉醌、其食品学、保健品学或药学上可接受的盐和/或酯。
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述辐射对对象产生的影响选自 急性损伤和慢性损伤。
3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的物质为食品、保健品或药口叩o
4. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述物质为组合物，所述组合物含有(a) 安全有效量的吡咯并喹啉醌活性成分；以及(b) 食品学、保健品学或药学上可接受的载体。
5. 如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述组合物含有占组合物总重量 0.01%-99%的吡咯并喹啉醌活性成分。
6. 如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述组合物还含有选自下组的物 质螺旋藻、银杏叶、红景天、维生素C、维生素E或绿茶提取物。
7. 如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述组合物为片剂、丸剂、 胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、或酏剂形式。
8. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述物质为口服、喷涂、鼻腔内、或透皮制剂形式。
9. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述物质用量为每天 0.0005-50mg/kg体重，按吡咯并喹啉醌活性成分计。
10. —种组合物，其含有(1) 安全有效量的吡咯并喹啉醌活性成分；(2) 安全有效量的选自下组的物质螺旋藻、银杏叶、红景天、维生素C、 维生素E、或绿茶提取物；以及(3) 食品学、保健品学或药学上可接受的载体，其中，所述吡咯并喹啉醒活性成分为选自下组中的一种或多种吡咯并喹 啉醌、其食品学、保健品学或药学上可接受的盐和/或酯。
全文摘要
本发明涉及吡咯并喹啉醌在抗辐射中的用途，具体涉及吡咯并喹啉醌活性成分在用于制备提高对象抗辐射能力、减轻或消除辐射对对象的影响的物质中的用途，其中所述吡咯并喹啉醌活性成分为选自下组中的一种或多种吡咯并喹啉醌、其食品学、保健品学或药学上可接受的盐和/或酯。所述物质对抗辐射有显著的效果，且具有毒副作用低、可补充人体所需成分等优点。
文档编号A61K31/4353GK101507724SQ200810041630
公开日2009年8月19日 申请日期2008年8月13日 优先权日2008年8月13日
发明者冷一欣, 吴士良, 吴怡虹, 吴祁生, 恽小婧, 陈晓宁, 顾建新 申请人:上海医学生命科学研究中心有限公司