专利名称：：一种药物制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别是可以用于类风湿性关节炎的药物制剂,属于药物制剂领域。技术背景类风湿性关节炎属于自身免疫性疾病，为常见病、多发病，目前仍缺乏有效治疗手段，在美国被列为危害人类健康的五大疾病之一，严重患者丧失工作和生活能力。据世界卫生组织统计全世界患者达1.65亿，美国患者超过3700万，据了解我国患者多达2000万。当前治疗多采用非甾体抗炎药(NSAIDs)、病症缓解性抗风湿药(DMARDs)和激素，特别是糖皮质激素进行治疗，但是这些药物多数存在副作用较大的问题，不利于长期服用，效果不尽人意。其中非甾体药物(NSAIDs)主要有阿司匹林，布洛芬，吲哚美辛，萘普生，萘丁美酮，吡罗昔康等，近年来环氧化酶一2(COX—2)抑制剂属新一代的抗炎药物。这类药物主要有罗非昔布，赛来昔布等。所有NSAIDs的主要毒副作用是:(l).消化道损伤，长期使用的病人约有37%患有胃十二指肠疾患；(2).肾损伤，由NSAIADs导致的肾衰占全部肾衰患者的6%，占药物引起急性肾衰的16%，和所有急性肾衰的3%,终末肾衰的30%。(3).肝损伤，几乎所有的NSAIADs均有肝损伤。(4).抑制血小板凝聚等其它副作用。鉴于上述药物毒副作用较大，病人长期服用会造成严重后果。白细胞介素l(IL"l)也是重要炎症因子之一，人体内存在一种天然的白细胞介素1受体拮抗齐lj(IL-lm),美国Amgen公司和ThousandOaks,CA公司于2001年经FDA批准上市了基因重组IL一lra(Kineret)，用于治疗类风湿性关节炎，该品种是一种重组非糖基化的白细胞介素1受体拮抗剂(IL-ka),与天然IL一lm相比在N端增加了一个甲硫氨酸残基，该重组蛋白由153个氨基酸组成，分子量1.73Kb,在类风湿性关节炎的治疗中有着很好的疗效，但是该药物价格非常昂贵，对消费水平相对较低的国人来说难以承受，因此也难以广泛使用。虽然上述生物药物毒副作用低，但由于价格昂费，作为慢性病长期注射给药使用不便，难以在临床广泛使用。因此发明一种低毒有效且价格低廉的治疗内风湿性关节炎的药物制剂是当前药学工作人员迫切需要研究解决的问题。
发明内容本发明的目的在于针对现有技术，提供一种药物制剂及其制备方法；提供的制剂对于急性、亚急性及慢性炎症，特别对于类风湿性关节炎有显著的抑制作用；且药物作用明显，毒性很低，用药安全、价格低廉；其制剂剂型携带方便、易于服用；所提供的制备方法能够有效制备需要的制剂、保证得到的制剂效果显著；制剂稳定，疗效好且质量可控；生产工艺科学合理，操作可行、生产成本f氐。本发明是这样构成的本发明所述药物是由白细胞一l受体拮抗剂(IL-lra)原料药与辅料制备而成的液体制剂。更为具体的是由白细胞介素一l受体拮抗剂，渗透压调节剂，缓冲液，表面活性剂本发明所说的白细胞介素一l受体拮抗剂是采用基因重组的方法制备的，特别是指人重组白细胞介素—1受体拮抗剂(rWL-lm)本发明所说的渗透压调节剂为多元醇和糖类物质或者是氯化钠，优选氯化钠。本发明所说的表面活性剂为增溶剂，优选聚山梨酯，特别是吐温80本发明液体制剂的制备方法为量取白介素一l受体拮抗剂原液，加入恰当的稀释液，再加入适量的非离子型表面活性剂，过滤除菌，分装即得。具体的制备方法为；量取白介素一l受体拮抗剂原液，将其浓縮到一定的浓度，加入按照一定比例配置的缓冲液，混合均匀，同时加入适量的吐温80,然后过滤除菌，分装即得成品。更为具体的制备工艺为1.收集Q柱层析所得的IL-lm样品，测定其蛋白质浓度2.超滤浓縮收得的IL-lm样品，使其中IL-lm浓度达到50mg/m似上3.同时配制成品缓冲液，各组分浓度为Na2EDTA0.018(0.0100.023)%;Na3C6H5070.193(0.05~0.3)%;NaC10.82(0.10.9)%;4.测定超滤浓縮后样品中AIL-lra浓度5.用成品缓冲液将浓縮样品稀释，同时加入适量的吐温80(终浓度为0.1。/。(v/v))，使i:hlL-lra终浓度为40200mg/ml。6.稀释液过滤除菌后按0.4tnl/支2ml/支分装即得成品具体的实施方式为说明以下说列举的实施例只为更充分的说明本发明，但并不限制本发明所要求保护的内容。实施例1:制剂处方选择的依据生物制品要尽可能的保持其生物活性，制剂形式必须稳定，操作简便，易于重复，并且可进行严格规范的管理。本发明人发明了白细胞介素l受体拮抗剂注射液，用于治疗类风湿性关节炎。查新显示目前国内市场上没有同类产品的销售，本发明通过多次实验，参考大量的文献，创造性的制定了白细胞介素l受体拮抗剂注射液的制剂，按《注射用重组人白细胞介素l受体拮抗剂制造及检定暂定规程》严格检验，检验结果如下。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由此可见本发明所说的白细胞介素l受体拮抗剂注射液制剂稳定、操作可行、质量可控。实施例2:经过纯化得到的rhlL-lm原液加入一定的辅料制得的半成品含(/千支)rhlL4ra80000U(80g)Na2EDTA140mgNa3C6H5071540mgNaCl6540mgTween80840mg按0.8ml/支分装后封盖。即每支成品中含80U(80mg)rhlL-lm、6.54mgNaCl、0.14mgNa2EDTA、1.54mgNa3C6H5〇7、0.84mg吐温80。三.成品制剂工艺流程①.收集Q柱层析得样品测蛋白质浓度②.超滤浓縮收得样品，使其中rML-lra浓度达妾ljl05mg/ml以上③.同时配制成品缓冲液，各组分浓度为Na2EDTA0.018%;Na3C6H5070.193%;NaClO.82%;④.测定超滤浓縮后样品中rhIL-lm浓度⑤.用成品缓冲液将浓縮样品稀释，同时加入适量的吐温80(终浓度为o.r/。(v/v))，使rhIL-lra终浓度为100mg/ml。.稀释液过滤除菌后按0.8ml/支分装即得成品。权利要求1、一种治疗类风湿性关节炎的药物制剂，其特征在于使白细胞-1受体拮抗剂(IL-1ra)原料药与辅料制备而成的液体制剂。2、根据权利要求l所述的药物制剂，其特征在于是由原料活性物质白细胞介素一l受体拮抗剂及其辅料物质渗透压调节剂，缓冲液，表面活性剂按照一定的配比配制而成。3、根据权利要求]，2所述的白细胞介素一1受体拮抗剂，其特征在于是采用基因重组的方法制备的，优选人重组白细胞介素一l受体拮抗剂(AIL-lra)。4、根据权利要求l,2所述辅料物质渗透压调节剂，其特征在于使多元醇和糖类物质或者是氯化钠，优选氯化钠。5、根据权利要求l，2所述的辅料物质增溶剂，优选聚山梨酯，更为具体的是吐温80。6、根据权利要求l，2所述的制备方法，其特征在于量取白细胞介素一l受体拮抗剂原液，将其浓縮到一定的浓度，加入按照一定比例配置的缓冲液，混合均匀，同时加入适量的吐温80，然后过滤除菌，分装即得成品。7、根据权利要求7所述的白细胞介素-l受体拮抗剂的浓縮液，其特征在于使采用超滤的方式进行浓縮的，其浓縮的浓度为50mg/ml以上。8、根据权利要求7所述的缓冲液，其特征在于是由Na2EDTA0.018(0.0100.023)%;Na3QH5070.193(0.05~0.3)%;NaC10.82(0.1~0.9)%酉己制而成。9、根据权利要求l，2，7所述的液体制剂，其特征在于优选注射剂，其每只装量为0.4ml/支2ml/支。全文摘要本发明提供白细胞介素-1受体拮抗剂的注射液制剂及其制备工艺，本发明所述的药物制剂在治疗类风湿性关节炎有显著的抑制作用；且药物作用明显，毒性很低，用药安全、价格低廉；其制剂剂型携带方便、易于服用；本发明所提供的制备方法能够有效制备需要的制剂、保证得到的制剂效果显著；制剂稳定，疗效好且质量可控；生产工艺科学合理，操作可行、生产成本低。文档编号A61K9/08GK101584855SQ20081004443公开日2009年11月25日申请日期2008年5月23日优先权日2008年5月23日发明者张宝华,彭红卫,李好雨,伟杨,董兆勇,斌赵,陈春会申请人:西藏诺迪康药业股份有限公司