专利名称：：一种中药组合物在制备降低血浆脑钠肽前体n-末端片断水平的药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备降低血浆脑钠肽前体N-末端片断水平的药物中的应用。
背景技术：
：脑钠肽.(BrainNatriureticP印tide，BNP)是一种多肽类心脏激素，主要由心室分泌，它可以促进排钠排尿，具较强的舒张血管和拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用，心功能障碍时利钠肽系统受到激活，在心室负荷过重或扩张时BNP释放增加。BNP能很好反映心脏功能变化，心衰越严重，BNP浓度越高；同时也是心衰患者预后的重要指标物。BNP水平不仅可准确诊断心力衰竭，而且也具有极高的阴性预测(排除标准)价值。血浆脑钠肽前体N-末端片断(NT-proBNP)是BNP激素原分裂后的N端片断，在心功能受损时，血浆中NT-proBNP浓度及增高的比例均超过BNP，且半衰期长，易检测。已有研究结果显示，心室收缩功能不全的病人的血清NT-proBNP平均浓度与心功能正常者的平均水平相比明显升高。在舒张功能不全病人中，血清NT-proBNP平均浓度与心功能正常组相比也有明显升高。而收縮功能不全组与单纯舒张功能不全组相比也明显升高。还有研究通过多源线性回归分析显示糖尿病、心脏瓣膜病、心率缓慢、左室收缩射血分数下降、心电图异常、血清肌酶升高、蛋白尿等因素均不同程度和血浆NT-proBNP有关。BNP的mRNA在心房和心室肌细胞的分泌颗粒中(这些颗粒存在于正常的心肌组织中，并在一些病理状态如心肌肥厚、心肌紧张和心功能衰竭等时数量增多)转录为含有134个氨基酸的BNP前体原(preproBNP)。然后降解为含108个氨基酸的多肽(proBNP)及含26个氨基酸的信号肽，proBNP降解为含76个氨基酸的N端多肽(NT-proBNP)及含32个氨基酸的具有生物活性的C端多肽，即成熟的BNP。位于BNP的mRNA的3，末端未翻译区内的4个AUUUAA重复序列被认为含有不稳定地产生BNP的mRN-A。BNP的调节是在基因表达的水平。BNP是突然合成的，而且是和NT-proBNP—起从心室肌中释放的。在心脏收縮功能下降时，心脏每分钟输出量增大，心房和心室淤血;心房和心室腔的增大，进一步使得心房和心室肌张力增高。从而刺激心肌细胞BNP基因的快速表达，BNP和NT-proBNP浓度明显升高。而且在作为一个诊断因子时，NT-proBNP比BNP具有更高的价值。(杜来景，王建安,樊友启.血浆脑钠肽前体N端片段水平与心功能不全的相关性研究.科技通报.2006年1月第22巻第1期.)本发明是在中国专利ZL02146573.8的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。中国专利ZL02146573.8未记载该中药组合物在制备降低血浆脑钠肽前体N-末端片断水平的药物中的应用。本发明提供了该中药组合物在制备降低血浆脑钠肽前体N-末端片断水平的新应用。
发明内容本发明目的是提供一种中药组合物在制备降低血浆脑钠肽前体N-末端片断水平的药物中的应用；优选地，该中药组合物在制备降低心力衰竭患者血浆脑钠肽前体N-末端片断水平的药物中的应用；本发明药物主要由黄芪、附子、人参、葶苈子、丹参等组成，具有传统医学之益气温阳、活血通络、利水消肿之功效所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪150-450份、附子40-120份、人参或党参75-225份、丹参75-225份、葶苈子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、泽泻75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、红花30-90份、陈皮25-75份；优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪450份、附子112.5份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子150份、香加皮或南五加皮180份、泽泻225份、玉竹75份、桂枝90份、红花90份、陈皮75份；优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪250份、附子112.5份、人参或党参200份、丹参120份、葶苈子135份、香加皮或南五加皮150份、泽泻200份、玉竹60份、桂枝75份、红花75份、陈皮60份。本发明中药组合物的活性成分可以由常规的提取工艺[如范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)]制得，更优选地，所述中药组合物的活性成分由下列步骤制成(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮用7-9倍量70。/。乙醇提取，滤过，浓縮提取液至在6(TC热测时相对密度为1.25-1.30的清膏；(2)提取桂枝、陈皮的挥发油；(3)附子、丹参、玉竹、红花加6-10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并提取液，虑过；桂枝、陈皮提油后的水溶液滤过，收集水溶液滤液，再加6-IO倍量水煎煮残渣I小时，滤过，合并水溶液；将上述所得的各种水溶液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，静置，滤过，滤液浓缩至在6(TC热测时相对密度为1.25-1.30的清膏。本发明还提供了该中药组合物胶囊剂的制备方法(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮按照上述处方加8倍量70°/。乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓縮至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)的清膏，备用；(2)桂枝、陈皮按照比例蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；(3)附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤(2)中桂枝、陈皮水煎液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(60。C热测)清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4"以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)清膏，与步骤(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(4)将步骤(3)所得干膏混合粉碎成100目粉，加70%乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发油，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得。本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。本发明中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。本发明的应用中，所述中药组合物制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为4-20克/日，可每日服用一次，优选为分2-4次服用，还优选为6-12克/日，分2-4次服用，更优选为7.59克/日，分3次服用。为阐明本发明中药组合物降低血衆脑钠肽前体N-末端片断水平的活性，用按实施例方法所制得的药物(以下称本发明药物)进行了下列试验。1.对象和方法1.1设计方案同期随机对照研究。1.2充血性心力衰竭诊断标准依据上海医科大学出版社出版，陈灏珠主译(美〕《临床心脏病学》充血性心力衰竭诊断标准制定。1.3纳入标准与排除标准纳入标准患者年龄》60岁，符合纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级标准，心功能n-in级，并经彩色多普勒心脏超声检查左室射血分数〈50%，各种原因所致心衰。排除标准急性心肌梗死；伴有心源性休克；合并恶性心律失常；近3个月有心脏手术史或脑卒中；严重肝肾功能不全；过敏体质者、终末期肿瘤患者；合并有精神病，无法判断疗效或不按规定用药不合作或资料不全者。1.4对象2005年9月2006年9月河北医科大学附属以岭医院符合纳入标准的住院病人48例，年龄6087岁(平均年龄76.5岁)，男性39例，女性91.5干预方法共48人，随机分成两组，即试验组和对照组，各24人。试验组(男女比20:4):在心衰常规治疗(包括卧床休息、低钠饮食、洋地黄、利尿剂、ACEI及P受体阻滞剂等)基础上加用本发明药物，4粒/次，3次/日。本发明药物(规格0.3克/粒)，石家庄以岭药业股份有限公司生产，生产批号20070201。对照组(男女比19:5):心衰常规治疗基础上加用安慰剂4粒/次，3次/日。安慰剂由石家庄以岭药业股份有限公司生产制作。以上两组用药疗程均为5周。1.6观察指标试验前后分别行彩色多普勒心脏超声检测左室射血分数(LVEF)和左室舒张末期内径(LVEDD);清晨各抽取肘静脉血分离血浆，置于-2(TC冰箱内保存待测。脑钠肽前体检测采用酶联免疫吸附测试(EL工SA)法，试剂盒购自美国ADL公司，检测范围1.0pg/ml以上，批间及批内变异系数(CV)分别为5.8%、3%，正常值〈160pg/ml。超声技术员及试验检测员均为专人固定。1.7统计学处理用SPSS11.0软件进行统计学分析，试验前后各数据以(？±5)表示，两组比较采用t检验，同组治疗前后采用配对t检验。代O.05为差异具有统计学意义。2.结果2.1依从性两组共48例病人全部完成5周治疗，无失访病例。2.2不良反应试验组仅1例出现一过性上腹部不适自行缓解，对照组1例出现心悸，两组比较无统计学差异(》0.05)。2.3治疗前后心功能改善情况及血浆NT-proBNP变化两组治疗前各项指标差异无统计学意义，治疗后两组心功能均得到改善，两组LVEDD减小较治疗前差异有统计学意义但两组间差异未达统计学意义；两组LVEF均提高较治疗前具统计学差异，两组间差异也达统计学意义(代0.05);血浆NT-proBNP水平较治疗前下降，两组间比较差异有统计学意义(代O.Ol)。见表1。表1两组治疗前后LVEDD、LVEF及pro-BNP变化(i±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>~冶疗前后比较代O.05，*与对照组比较代0.05，**与对照组比较代O.013.结论以上研究表明，本发明药物能够有效降低血浆脑钠肽前体N-末端片断水平。具体实施例方式实施例l:本发明药物胶囊剂的制备处方黄芪450g附子112.5g人参225g丹参225g葶苈子150g香加皮180g泽泻225g红花90g玉竹75g陈皮75g桂枝90g制备方法(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮按照上述处方加8倍量70°/。乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓縮至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)的清膏，备用；(2)桂枝、陈皮按照比例蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；(3)附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤(2)中桂枝、陈皮水煎液合并，浓缩至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4。C以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓縮至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)清膏，与步骤(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(4)将步骤(3)所得干膏粉碎成100目粉，力口70%乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发油，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得。实施例2:本发明药物片剂的制备处方黄芪150g附子40g人参225g丹参225g葶苈子50g香加皮180g泽泻75g玉竹75g桂枝30g红花90g陈皮25g制备方法(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参、香加皮按照上述处方加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减与步骤(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(2)桂枝、陈皮按照比例蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；(3)附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤(2)中桂枝、陈皮水煎液合并，浓縮至相对密度为1.25-1.30(60。C热测)清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4。C以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓縮至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)清膏，与步骤(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(4)按常规制剂方法制成片剂。实施例3:本发明药物口服液的制备处方黄芪250g附子112.5g党参200g丹参120g葶苈子135g南五加皮150g泽泻200g玉竹60g桂枝75g红花75g陈皮60g制备方法按常规制剂方法制成口服液。权利要求1、一种中药组合物在制备降低血浆脑钠肽前体N-末端片断水平的药物中的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪150-450份、附子40-120份、人参或党参75-225份、丹参75-225份、葶苈子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、泽泻75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、红花30-90份、陈皮25-75份。2、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪450份、附子112.5份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子150份、香加皮或南五加皮180份、泽泻225份、玉竹75份、桂枝90份、红花90份、陈皮75份。3、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪150份、附子40份、人参或党参225份、丹参225份、葶苈子50份、香加皮或南五加皮180份、泽泻75份、玉竹75份、桂枝30份、红花90份、陈皮25份。4、如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成黄芪250份、附子112.5份、人参或党参200份、丹参120份、葶苈子135份、香加皮或南五加皮150份、泽泻200份、玉竹60份、桂枝75份、红花75份、陈皮60份。5、如权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的活性成分由下列步骤制成(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮用7-9倍量70%乙醇提取，滤过，浓縮提取液至在6(TC热测时相对密度为1.25-1.30的清膏；(2)提取桂枝、陈皮的挥发油；(3)附子、丹参、玉竹、红花加6-10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并提取液，虑过；桂枝、陈皮提油后的水溶液滤过，收集水溶液滤液，再加6-10倍量水煎煮残渣1小时，滤过，合并水溶液；将上述所得的各种水溶液合并，浓縮至相对密度为1.25-1.30清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，静置，滤过，滤液浓縮至在6(TC热测时相对密度为1.25-1.30的清膏。6、如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物作为活性成分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。7、根据权利要求6所述药物胶囊剂的制备方法，其特征在于，它是由以下步骤组成(1)将黄芪、葶苈子、泽泻、人参或党参、香加皮或南五加皮按照上述处方加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓縮至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)的清膏，备用；(2)桂枝、陈皮按照比例蒸馏提取挥发油，提油后的水溶液滤过，备用，残渣再加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；(3)附子、丹参、玉竹、红花加水9倍量煎煮2次，每次2小时，合并提取液，滤过，与步骤(2)中桂枝、陈皮水煎液合并，浓縮至相对密度为1.25-1.30(6(TC热测)清膏，搅拌中加入乙醇，至醇浓度70%，4。C以下静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓縮至相对密度为1.25-1.30(60。C热测)清膏，与步骤(1)的醇提清膏混合，65-7(TC烘干；(4)将步骤(3)所得干膏混合粉碎成100目粉，加70%乙醇适量制粒，喷入桂枝、陈皮挥发油，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得。8、如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物在制备降低心力衰竭患者血浆脑钠肽前体N-末端片断水平的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种中药组合物在制备降低血浆脑钠肽前体N-末端片断水平的药物中的应用。本发明中药组合物主要由黄芪、人参、丹参等11味中药组成，实验研究表明，该中药组合物能有效降低心力衰竭患者血浆脑钠肽前体N-末端片断水平。文档编号A61K36/88GK101584808SQ20081005511公开日2009年11月25日申请日期2008年5月22日优先权日2008年5月22日发明者安军永,李向军,超王,郑立发申请人:河北以岭医药研究院有限公司