专利名称：鬼臼毒素囊泡及其制备方法
技术领域：
本发明涉及鬼臼毒素囊泡及其制备方法。
背景技术：
脂质体是由磷脂双分子层组成的单室或多室囊泡，是研究得最多靶向药 物载体，大多用于抗肿瘤药及抗利什曼病的锑制剂，可显著降低药物毒性而保
持更长时间的活性。但脂质体的性能存在缺点①由于其化学不稳定性，制备
及ie藏困难，药物包裹率不高且易发生渗漏而失去靶向性。②所用原料磷脂难
以纯化，且易氧化变质而降低膜流动性导致被包裹药物的渗漏。③纯化的磷脂 价高。因此，人们广泛地研究了化学组成确定、性质较稳定、能构成脂质体样 囊泡的载体。许多合成的表面活性剂都能形成囊泡，但其中离子型的毒性较大， 不宜用作药物载体。非离子表面活性剂在溶液中能自组装形成囊泡。
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是从西藏鬼臼等植物中提取的一种具有特效 的细胞毒性物质，鬼臼毒素酊剂是世界卫生组织推荐治疗尖锐湿疣的一线外用 药物，具有抗病毒、抗肿瘤活性，以鬼臼毒素为主药的复方搽剂在临床应用已 久，其治疗作用已得到肯定。存在的主要缺点是药物的透皮能力不够，对上皮 组织的靶向性较差。通常只用于皮损表面，使用不当时可造成周围正常组织的 损伤或出现较严重的系统吸收毒性。另外，对潜伏感染难以奏效是其出现高复 发率的重要原因。已有鬼臼毒素脂质体等专利报道，但传统脂质体由于固有缺 点，成本高，不稳定。
发明内容
本发明目的在于提供鬼臼毒素囊泡。
本发明另一目的在于提供鬼臼毒素囊泡制备方法。
本发明通过以下技术方案予以实施。
本发明鬼臼毒素囊泡，包括下列重量份组分鬼臼毒素1-10 非离子表 面活性剂5-120稳定剂0-100修饰脂质0-50。
本发明鬼臼毒素囊泡中非离子表面活性剂可为聚甘油烷基醚、葡萄糖烷基 醚、冠醚、聚氧乙烯垸基醚、脂肪醇聚氧乙烯醚(AEO)、脂肪酸聚氧乙烯酯、 脂肪胺聚氧乙烯醚、烷基醇酰胺聚氧乙垸醚、嵌段聚氧乙烯-聚氧丙烯醚、烷基 聚葡萄糖苷、乙二醇单硬脂酸酯或双硬脂酸酯、聚乙二醇双硬脂酸酯、丙二醇
3单硬脂酸酯、丙二醇藻酸酯、甘油单硬脂酸酯和双硬脂酸酯、山梨醇脂肪酸酯
类、失水山梨醇单月桂酸酯(Span-20)、失水山梨醇单棕榈酸酯(Span-40)、失 水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60)、失水山梨醇单油酸酯(Span-80)、蔗糖脂肪酸 酯中一种成分或一种以上任意组合形式，稳定剂可为胆固醇、磷酸二鲸蜡脂、 磷脂酰胺一种或一种以上，修饰脂质可为聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-二硬脂 酰磷脂酰乙醇胺、聚氧乙烯脂肪酸酯、N-十六酰-L-高半胱胺酸、聚乙二醇一聚 己内酯，聚乙二醇一聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇一聚十六烷基氰基丙烯酸酯、 聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚一种或一种 以上。
本发明鬼臼毒素囊泡制备方法，可以为取非离子表面活性剂、稳定剂、修 饰脂质、鬼臼毒素溶于适量有机溶剂溶解，溶液备用；另取磷酸盐缓冲液，在 30-7(TC恒温并搅拌下，匀速滴加上述有机溶剂溶液，加完后继续搅拌，至乙醚 挥尽，加磷酸盐缓冲液至全量，超声或过高压乳匀机1-3次，过滤，冷冻干燥 或灌装，即得。
本发明鬼臼毒素囊泡制备方法也可以为取非离子表面活性剂、稳定剂、修 饰脂质、鬼臼毒素溶于适量有机溶剂，在旋转蒸发仪上，30-7(TC真空蒸发至干 燥薄膜，然后加入磷酸盐缓冲液，超声处理，过滤，即得。
本发明鬼臼毒素囊泡制备方法还可以为取非离子表面活性剂、稳定剂、修 饰脂质、鬼臼毒素溶于适量有机溶剂，加入磷酸盐缓冲液，超声处理，再将混 合液在30-7(TC恒温水浴下减压蒸发除去有机溶剂至凝胶形成，加适量磷酸盐缓 冲液，继续减压蒸发至形成混悬液。
本发明鬼臼毒素囊泡制备方法中磷酸盐缓冲液也可为硫酸铵缓冲液、三羟甲 基氨基缓冲液或其它缓冲液，有机溶剂可为乙醚、氯仿、乙醇、二氯甲烷、正 戊醇、异戊醇。
本发明采用非离子表面活性剂作为囊材，成本低，易工业化生产，产品较 脂质体稳定具有较大推广价值，同时采用修饰脂质可改变囊泡在体内的药动学， 可利于某些疾病的治疗。
具体实施例方式
本发明通过实施例作进一步说明，但不局限于本发明。 仪器RE-52A型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；微射流仪(美国)；超 声波仪(上海) 实施例1
取司盘20 50mg、胆固醇50mg、鬼臼毒素10mg溶于50ml乙醚溶解，溶液备用；另取磷酸盐缓冲液130ml，在35"C恒温并搅拌下，匀速滴加上述乙醚溶液， 加完后继续搅拌，至乙醚挥尽，超声处理10min， 0.22um微孔膜过滤，即得。 实施例2
取司盘40 1200mg、磷酸二鲸蜡脂1000mg、鬼臼毒素100mg溶于260ml氯仿， 加热溶解，溶液备用；另取硫酸铵缓冲液(350mmol/L) 800ml，在4(TC恒温并 搅拌下，匀速滴加上述氯仿溶液，加完后继续搅拌，至氯仿挥尽，过高压乳匀 机2次，0.22um微孔膜过滤，即得。
实施例3
取司盘60 500mg、胆固醇600mg、鬼臼毒素20mg溶于200ml氯仿，在旋转 蒸发仪上，4(TC真空蒸发至干燥薄膜，然后加入磷酸盐缓冲液(pH7.0) 400ml， 超声处理10min， 0.22um微孔膜过滤，即得。
实施例4
取司盘40 400mg、磷脂酰胺30mg、鬼臼毒素10mg溶于50ml乙醚，加入磷 酸盐缓冲液(pH7.0) 100ml，超声处理，再将混合液在5(TC恒温水浴下减压蒸 发除去乙醚至凝胶形成，加50ml磷酸盐缓冲液，继续减压蒸发至乙醚挥尽，即得。
实施例5
取司盘60 1000mg、胆固醇500mg、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺300mg、 鬼臼毒素30mg，溶于220ml乙醚，加入磷酸盐缓冲液(pH7.0) 600ml，超声处理 10min，再将混合液在55'C恒温水浴下减压蒸发除去有机溶剂至凝胶形成，加 100ml磷酸盐缓冲液，继续减压蒸发至乙醚挥尽，即得。 实施例6
取司盘60 800mg、磷酸二鲸蜡脂300mg、聚乙二醇-聚乳酸400mg、鬼臼毒素 70mg，溶于180ml乙醚，加入磷酸盐缓冲液(pH7. 0) 160ml，超声处理5min，再 将混合液在4(TC恒温水浴下减压蒸发除去有机溶剂至凝胶形成，加80ml磷酸盐 缓冲液，继续减压蒸发至乙醚挥尽，即得。 实施例7
取蔗糖脂肪酸脂600mg、磷酸二鲸蜡脂400mg、鬼臼毒素20mg，溶于250ml乙 醚，加入磷酸盐缓冲液(pH7.0) 230ml，超声处理10min，再将混合液在50°C 恒温水浴下减压蒸发除去有机溶剂至凝胶形成，加50ml磷酸盐缓冲液，继续减 压蒸发至乙醚挥尽，即得。
权利要求
1、鬼臼毒素囊泡，其特征在于包括下列重量份组分鬼臼毒素1-10 非离子表面活性剂5-120 稳定剂0-100 修饰脂质0-50。
2、 如权利要求1所述的鬼臼毒素囊泡，其特征在于非离子表面活性剂可为 聚甘油垸基醚、葡萄糖烷基醚、冠醚、聚氧乙烯烷基醚、脂肪醇聚氧乙烯醚(AEO)、脂肪酸聚氧乙烯酯、脂肪胺聚氧乙烯醚、烷基醇酰胺聚氧乙垸醚、嵌 段聚氧乙烯-聚氧丙烯醚、垸基聚葡萄糖苷、乙二醇单硬脂酸酯或双硬脂酸酯、 聚乙二醇双硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇藻酸酯、甘油单硬脂酸酯和 双硬脂酸酯、山梨醇脂肪酸酯类、失水山梨醇单月桂酸酯(Span-20)、失水山梨 醇单棕榈酸酯(Span-40)、失水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60)、失水山梨醇单油 酸酯(Span-80)、蔗糖脂肪酸酯中一种成分或一种以上任意组合形式，稳定剂可 为胆固醇、磷酸二鲸蜡脂、磷脂酰胺一种或一种以上，修饰脂质可为聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚氧乙烯脂肪酸酯、N-十六酰-L-高半胱胺酸、聚乙—醇一聚己内酯，聚乙二醇一聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇一 聚十六烷基氰基丙烯酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙 烯甲基蓖麻油醚一种或一种以上。
3、 如权利要求1所述的鬼臼毒素囊泡制备方法，其特征在于 取非离子表面活性剂、稳定剂、修饰脂质、鬼臼毒素溶于适量有机溶剂溶解，溶液备用；另取磷酸盐缓冲液，在30-7(TC恒温并搅拌下，匀速滴加上述有机溶 剂溶液，加完后继续搅拌，至乙醚挥尽，加磷酸盐缓冲液至全量，超声或过高 压乳匀机1-3次，过滤，冷冻干燥或灌装，即得。
4、 如权利要求l所述的鬼臼毒素囊泡制备方法，其特征在于 取非离子表面活性剂、稳定剂、修饰脂质、鬼臼毒素溶于适量有机溶剂，在旋转蒸发仪上，30-7(TC真空蒸发至干燥薄膜，然后加入磷酸盐缓冲液，超声处 理，即得。
5、 如权利要求l所述的鬼臼毒素囊泡制备方法，其特征在于 取非离子表面活性剂、稳定剂、修饰脂质、鬼臼毒素溶于适量有机溶剂，加入磷酸盐缓冲液，超声处理，再将混合液在30-7(TC恒温水浴下减压蒸发除去有 机溶剂至凝胶形成，加适量磷酸盐缓冲液，继续减压蒸发至形成混悬液。
6、 如权利要求3、 4、 5所述的鬼臼毒素囊泡制备方法，其特征在于磷酸 盐缓冲液也可为硫酸铵缓冲液、三羟甲基氨基缓冲液或其它缓冲液，有机溶剂 可为乙醚、氯仿、乙醇、二氯甲烷、正戊醇、异戊醇。
全文摘要
本发明涉及鬼臼毒素囊泡及其制备方法。本发明以非离子表面活性剂、修饰脂质为囊材，加入胆固醇、二鲸蜡磷酸酯等作为稳定剂，制备稳定性好，易产业化的新型制剂。
文档编号A61P31/12GK101574319SQ20081010618
公开日2009年11月11日 申请日期2008年5月9日 优先权日2008年5月9日
发明者张卫华, 郑清娉 申请人:北京因科瑞斯医药科技有限公司