专利名称：含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，涉及一种含有他克莫司的皮肤外用的 凝胶剂组合物、及其制备方法和它在药物中的应用。
背景技术：
他克莫司(Tacrolimus),化学名称为17-烯丙基-1， 14-二羟基 -12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23， 25- 二甲氧基 -13， 19， 21， 27_四甲基-11， 28-二氧杂-4-氮杂三环[22. 3. 1. 04'9 ]-二十八碳-18-烯-2， 3， 10， 16-四酮，一水合物，分子结构式如下
，分子式C44H69N012化0，分子量822. 05。
他克莫司是一种具有免疫抑制和抗微生物活性的药物，水溶性极差，可用于 治疗和/或预防以下疾病和情况由器官或组织移植产生的排斥反应；由骨髓移 植产生的移植物抗宿主反应；自身免疫疾病；由致病微生物引起的感染。他克 莫司通过口服、注射使用，已上市使用的还有他克莫司软膏剂(商品名普特彼)， 用于治疗或预防特应性皮炎、白癜风、银屑病、激素依赖性皮炎、顽固性神经 性皮炎、红斑狼疮、斑秃等疾病和症状。
中国专利申请公开号CN1059468A公开了一种含有他克莫司的软膏及其制 备方法。他克莫司软膏(商品名普特彼)是油性的半固体外用制剂,稠厚油腻， 涂抹性差，容易污染衣物和有矿物油类的不良气味，且不易于清洗。
基于以上不足，提供一种水性的、易涂抹、易清洗、无不良气味的他克莫司 皮肤外用制剂,是十分必要和有意义的
发明内容
本发明的目的是提供一种含有他克莫司的皮肤外用的凝胶剂(包 括乳胶剂)，这种外用制剂是水性的，能很好的克服油性软膏的不足之克。本发明还提供了含有他克莫司凝胶剂的制备方法和它的药物应用。
应当说明的是，软膏剂、凝胶剂在《中国药典》(2005版二部)制剂通则中 都有记载和描述。凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状 液型的稠厚液体或半固体制剂，其中乳状液型凝胶剂又称为乳胶剂。本发明凝胶 剂是指他克莫司与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液型的稠厚液体或 半固体制剂，其中乳状液型凝胶剂又乳胶剂。
另外，应当明确的是，本发明所述的他克莫司，还包括他克莫司的盐、衍生 物、修饰化合物、环糊精及其衍生物的包合物(如羟丙基-e-环糊精的包合物) 等，这些化合物中，应当具有他克莫司的主体化学结构，它们都是与他克莫司有 相同药理作用的化合物。
由于他克莫司是难溶于水的物质，而本发明他克莫司凝胶剂是水性的，因此， 解决他克莫司在凝胶剂中的溶解性对于提高产品质量是十分重要的，如稳定性、 外观性、高效溶出性等产品质量，发明人通过大量实验研究发现，采用水溶性良 好的潜溶剂来实现他克莫司在凝胶剂中完全溶解，这种潜溶剂要满足三方面的 要求， 一是能较好的溶解他克莫司，二是与水能相互溶解,三是潜溶剂之间能相 互溶解，基于以上考虑，本发明选用液态聚乙二醇、甘油、丙二醇或它们的任意 组合作为本发明他克莫司凝胶剂的潜溶剂或凝胶基质。
一种含有他克莫司的凝胶剂组合物，含有他克莫司和基质成份，其中基质成 份中含有液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种，为了既能达到良好的治 疗效果，又能减少副作用和节约药物资源，他克莫司在凝胶剂中的含量为 0. 01% 0. 5%,例如他克莫司在凝胶剂中的含量为0. 01%、 0. 02%、 0. 03%、 0. 04%、 0.05%、 0.06%、 0.07%、 0.08%、 0.09%、 0.1%、 0.11%、 0.12%、 0.13%、 0.14%、 0. 15%、 0. 16%、 0. 17%、 0. 18%、 0. 19%、 0. 2%、 0. 21%、 0. 22%、 0. 23%、 0. 24%、 0.25%、 0.26%、 0.27%、 0.28%、 0.29%、 0.3%、 0.31%、 0.32%、 0.33%、 0.34%、 0.35%、 0.36%、 0.37%、 0.38%、 0.39%、 0.4%、 0.41%、 0.42%、 0.43%、 0.44%、 0.45%、 0.46%、 0.47%、 0.48%、 0.49%、 0. 5%，等等。
并且，为了使他克莫司能较好地溶解和分散在凝胶剂中,他克莫司与液态聚 乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为1:(50 3000)，
优选他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 1: (80 2900)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、1: (100 2800)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (150 2700)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (200 2600),优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (250 2500)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (280 2300)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (300 2000)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1:(320 1800)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (340 1500)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (350 1300)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1:(370 1200)'优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (380 1000)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (400 900)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (420 800)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1:(450 750)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (460 700)，甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为优选他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为
1: (480 650)。
上述液态聚乙二醇是指室温下是液体状态的聚乙二醇，应当了解，聚乙二 醇为乙二醇与环氧乙烷的聚合物，有各种不同的分子量和物理性能，常温常压下， 分子量为100 700的聚乙二醇为液体，本发明液态聚乙二醇包括聚乙二醇 -200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-500、聚乙二醇-600、聚乙二 醇-700和聚乙二醇-800中的一种或几种。
本发明凝胶剂是指他克莫司与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液 型的稠厚液体或半固体制剂，其中乳状液型凝胶剂又乳胶剂。
本发明含有他克莫司的凝胶剂，含有作为活性成分的他克莫司和凝胶基质， 凝胶基质除了含有液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种之外，还可以含 有选自卡波姆、壳聚糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、 乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、 泊洛沙姆、明胶、海藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物。可以看 出，这些凝胶基质是亲水性很好的药用辅料。
本发明含有他克莫司的凝胶剂可进一步含有透皮促进剂、保湿剂、PH调节 剂、增溶剂、防腐剂与抗氧剂、稳定剂等。
其中，透皮促进剂可以是月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇、乙醇、薄荷醇(又 称薄荷脑)、薄荷油、桉叶油、冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任 何比例混合的混合物；
保湿剂为水、山梨醇、麦芽糖醇中一种或多种以任何比例混合的混合物； 当然，液态聚乙二醇、甘油和丙二醇也有保湿剂的功能；
pH调节剂为三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、 葡甲胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸橼酸 及其盐等；
增溶剂为吐温系列(如吐温-80、吐温-60、吐温-40等)、司盘系列(如司盘 -60、司盘-40、司盘-85、司盘-20等)、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻 油、平平加(如平平加O、平平加A等)、二甲亚砜等，增溶剂可以显著改善他 克莫司在制剂中的溶解度和溶出度，有利于透皮吸收；防腐剂与抗氧剂为乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、 苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼
泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基甲苯中一 种或多种以任何比例混合的混合物；
稳定剂为金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙钠盐或二乙 酸胺五乙酸。
特别应当说明的是，本发明所述的卡波姆包括它的各种型号，如卡波姆 940、 910、 941、 934、 971、 974、 980、 981、 1342、 1382等;聚乙烯醇包括它 的各种型号，如聚乙烯醇1799、 2099、 2299、 2499、 2699、 1788等;泊洛沙姆 包括它的各种型号，如泊洛沙姆188、 407、 124、 128、 108、 237、 338等。
特别的,本发明凝胶剂组合物，以质量百分比计含有
组分 他克莫司
防腐剂与抗氧剂
透皮促进剂
pH调节剂
水、液态聚乙二
醇、甘油和丙二醇
含量(重量%) 0. 01% 0. 5%，优选0. 02% 0. 3%; 0. 3% 45%，优选0. 5% 30%; 0% 30%，优选0. 01% 5%; 0% 25%，优选0. 1% 15%; 调节制剂PH值为5 9的用量；
余:
中的一种或几种
上述组分中，凝胶基质是选自液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种 外，还可以含有卡波姆、壳聚糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、 甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧 甲基纤维素钠、泊洛沙姆、明胶、海藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的
混合物；防腐剂与抗氧剂为乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲 酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基甲苯中 一种或多种以任何比例混合的混合物；透皮促进剂是选自月桂氮卓酮(Azone)、 丙二醇、乙醇、薄荷醇、桉叶油、薄荷油、冰片、异丙醇、油酸中的一种或多 种以任何比例混合的混合物；pH调节剂是选自三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种以任何比例混合的混合物；水通常选用纯化水，例如蒸馏水、去离子水或注射用水等。优选地，本发明他克莫司凝胶剂组合物，以质量百分比计含有含量(重量%)0. 02% 0. 4%，优选0. 03% 0. 2%; 0. 5% 3%,优选0. 6% 2%; 调节制剂pH值为5 9的用量；余]组分 他克莫司 卡波姆或壳聚糖 pH调节剂 水、液态聚乙二 醇、甘油和丙二醇 中的一种或几种其中，pH调节剂选自三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、 月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种以任何比 例混合的混合物；视需要可含有作为透皮促进剂的下列物质:选自月桂氮卓酮 (Azone)、乙醇、薄荷醇、桉叶油、薄荷油、冰片、异丙醇、油酸中的一种或多 种以任何比例混合的混合物;视需要要可含有作为防腐剂与抗氧剂的下列物质 乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、 苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半 胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基甲苯中一种或多种以任何比例混合 的混合物；视需要要可含有作为稳定剂的下列物质乙二胺四乙酸二钠盐、乙二 胺四乙酸二钙钠盐或二乙酸胺五乙酸。优选地，本发明他克莫司凝胶剂组合物，以质量百分比计含有 他克莫司 0. 02% 0. 4%，优选0. 03% 0. 2%;凝胶基质 0. 5% 3%，优选0. 6% 2%;水、液态聚乙二 醇、甘油和丙二醇 中的一种或几种其中,凝胶基质选自液态聚乙二醇、甘油、丙二醇、卡波姆、壳聚糖、硫糖 铝、聚乙烯吡咯垸酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤 维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、明胶、海余〕藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要可含有作为透皮促进
剂的下列物质:选自月桂氮卓酮(Azone)、乙醇、薄荷醇、桉叶油、薄荷油、冰 片、异丙醇、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要要可含有 作为防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、 苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金 乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基 甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要要可含有作为稳定剂的下 列物质乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙钠盐或二乙酸胺五乙酸。
进一步，本发明提供他克莫司凝胶剂组合物的制备方法，通常可采用以下方 法制备
(1) 将凝胶基质加入适量水、液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种 中，使基质完全溶解或溶胀,搅拌，得到空白凝胶基质，视需要，加入pH调节剂调 pH、加入防腐剂与抗氧剂、加入稳定剂；
(2) 将他克莫司用液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种溶解，并且 视需加入增溶剂；
(3) 将上述(2)得到的他克莫司溶液或混浊液加入(1)得到的空白凝胶基质 中，视需要可加入透皮促进剂、保湿剂，搅匀，分装。
上述制备方法中，采用液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种将他克 莫司溶解后加入空白凝胶基质，不仅能使得他克莫司在液态聚乙二醇、甘油和/ 或丙二醇的潜溶剂作用下溶解或均匀分散在空白凝胶基质中，提高了他克莫司 的溶解度,而且液态聚乙二醇、甘油和/或丙二醇能与水互溶，凝胶胶体外观均 一、洁亮,对于提高产品质量例如溶出度、吸收度有重要意义。
在制备本发明他克莫司凝胶剂组合物的过程中，采用液态聚乙二醇、甘油和 丙二醇中的一种或几种将他克莫司溶解后加入空白凝胶基质是最为关键的，因 此，本发明提供一种他克莫司凝胶剂组合物，其特征在于它由以下方法制备
(1) 将凝胶基质加入适量水、液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种 中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌，得到空白凝胶基质，视需要，加入pH调节剂调 pH、加入防腐剂与抗氧剂、加入稳定剂；
(2) 将他克莫司用液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种溶解，并且 他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为1:(50 3000);
(3)将上述(2)得到的他克莫司溶液或混浊液加入(1)得到的空白凝胶基质 中，视需要可加入透皮促进剂、保湿剂，搅匀,分装；
其中所述凝胶基质选自液态聚乙二醇、甘油、丙二醇、卡波姆、壳聚糖、 硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙 基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、明胶、 海藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要可含有作为透皮促 进剂的下列物质:选自月桂氮卓酮(Azone)、乙醇、薄荷醇、桉叶油、薄荷油、 冰片、异丙醇、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要要可含 有作为防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、 苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金 乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基 甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要可含有作为稳定剂的下列 物质乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙钠盐或二乙酸胺五乙酸。
本发明提供了含有他克莫司的凝胶剂，以及它的制备方法。更进一步的，本 发明还提供了上述凝胶剂在制备治疗特应性皮炎、白癜风、银屑病、激素依赖 性皮炎、顽固性神经性皮炎、红斑狼疮、斑秃等疾病方面的应用。
本发明含有他克莫司的凝胶剂作为外用制剂使用，在治疗疾病方面的应用， 具有以下优点
1. 水性的凝胶制剂,易涂抹、易清洗、无不良气味。
2. 他克莫司的凝胶剂经过皮肤涂抹而被吸收药物不经过胃肠道吸收，避免 了肝脏的首过反应,也避免了他克莫司对胃肠道的副作用和损害。
3. 其有效成分他克莫司可通过皮肤直达患处，使用方便，起效快。
4. 对机体无损伤，特别适合口服给药有困难的病人。
5. 携带应用方便。
以下面的试验来进一步验证本发明他克莫司的凝胶剂在稳定性、对皮肤的
刺激性、治疗效果等方面的可行性。
一.他克莫司的凝胶剂在稳定性方面的质量要求与实验 取本发明代表性制备的他克莫司的凝胶剂，取约10g置于带刻度离心管中，
以3000r/min离心30min，凝胶剂无分层现象。
13取本发明代表性制备的他克莫司的凝胶剂，装塑料软管或铝管中，密闭，留样观察，分别置于5(TC干燥恒温箱6h和-15"C冰箱内24h，凝胶剂无分层现象。 在25土2。C、相对湿度60土5%，留样观察3个月，在放置0天、30天、60天、 90天观察其外观和测定其含量。结果表明，其外观和含量均无明显变化，符合 要求。二. 他克莫司凝胶剂的皮肤刺激性实验分别取家兔3只，受试前24h在背部脊柱两侧对称脱毛，每侧约50cm2，不得 出现红斑、水肿及破损。24h后，分别在一侧涂上lg本发明代表性制备的他克 莫司的凝胶剂，24h后用温水洗去药物，与另一侧对照，观察用药部位的皮肤剌 激状况。分别在lh、 24h、 48h、 72h观察用药部位，均无红肿、水肿等现象。三. .卫生学检査按照《中国药典》(2005版二部)附录XIJ检查，微生物限度应符合规定。 五.他克莫司的凝胶剂在皮炎治疗效果方面的试验模型设计:采用小鼠建立皮炎-湿疹模型。造模方法:用7 % 二硝基氯苯外涂 小鼠背部致敏，5天后用0 1%二硝基氯苯于小鼠右耳内侧反复激发引起慢性皮 炎的模型，每隔3天激发1次，使小鼠耳肿胀、增厚等保持皮炎-湿疹状态。设试验组:试验组小鼠在激发后24h外涂本发明他克莫司的凝胶剂(O. 03%)， 于小鼠右耳内侧，每天2次，连用14日。另设对照组，对照组小鼠在激发后不用 外用药物。疗效观察:用药期间，对照组小鼠耳肿胀、增厚、表面结痂、表皮增厚，表现 出严重、明显的皮炎-湿疹症状，且小鼠不断挠痒；而试验组小鼠耳肿胀、增厚、 表面结痂、表皮增厚的皮炎-湿疹症状轻微,与对照组相比有明显差异(P〈0. 01)， 而且小鼠抓挠的次数也明显少于对照组。说明本发明他克莫司的凝胶剂在治疗 皮炎-湿疹方面有良好的效果,能很好的减轻炎症损害和皮肤瘙痒症状。
具体实施方式
在本发明的实施过程中，本领域所属技术人员在不脱离本发 明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是 容易进行的。通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施 例对本发明的限制。实施例1.他克莫司凝胶剂及其制备处方:他克莫司0.03g,卡波姆lg，三乙醇胺2g，丙二醇6g，甘油5g，聚乙二醇-400 33g，纯化水加至100g。制备:取卡波姆加入35ml纯化水使其充分溶胀后，用三乙醇胺调节溶液pH 值至6. 0 7. 5，搅匀，得到空白凝胶；另取他克莫司溶散于聚乙二醇-400中，搅 匀后加入丙二醇、甘油，搅拌使他克莫司完全溶解于聚乙二醇-400、丙二醇和甘 油的混合溶剂中，然后将药液缓缓加入到卡波姆基质中，边加边搅拌均匀，最后 加纯化水至100g，得他克莫司凝胶剂,含量0. 03%，包装于铝管内，每支20g，即 得。实施例2.他克莫司凝胶剂及其制备处方:他克莫司0. lg，壳聚糖1. 2g，三乙醇胺lg，甘油8g，月桂氮卓酮1 g， 聚乙二醇-300 28g，蒸馏水加至100g。制备:取壳聚糖撒于45ml蒸馏水表面，使之充分溶胀后,搅匀，加入月桂氮 卓酮，搅匀，再加入三乙醇胺，充分搅拌,得到空白凝胶；另取取他克莫司、甘油 加入聚乙二醇-300中，搅拌使他克莫司完全溶解于聚乙二醇-300和甘油的混合 溶剂中，搅拌均匀，将空白凝胶与他克莫司溶液混合均匀，加蒸馏水至100g，搅 拌均匀，得他克莫司凝胶剂，包装即得。实施例3.他克莫司凝胶剂及其制备处方:他克莫司0. 02g，卡波姆(940) 2. 5g，薄荷脑2g，丙二醇20g，聚乙二醇 -400 25g，尼泊金乙酯0. 2g,三乙醇胺适量，纯化水至100g。制备:取卡波姆(940)均匀撒于适量纯化水中，使其充分溶胀后，加纯化水至 50ml，搅拌均匀，得到卡波姆溶液，用三乙醇胺调节溶液pH值至6. 0 7. 5，搅匀， 得到空白凝胶；另取他克莫司、薄荷脑、尼泊金乙酯加入聚乙二醇-400和丙二 醇，搅拌溶解，在不断搅拌下缓缓加入空白凝胶,搅拌均匀，加水至100g，搅匀， 得他克莫司凝胶剂，包装即得。实施例4.他克莫司凝胶剂及其制备处方:他克莫司0. 03g，羧甲基纤维素钠2. 6g，甘油12g，尼泊金乙酯0. 2g， 聚乙二醇-300 25g，聚乙二醇-400 15g,加纯化水至100g。制备:取处方量羧甲基纤维素钠加10g聚乙二醇-300润湿，加入甘油，搅拌 成糊状后加入46ml纯化水加热使羧甲基纤维素钠完全溶解呈透明液态;另分别 称取他克莫司、尼泊金乙酯，加15g聚乙二醇-300和15g聚乙二醇-400溶解， 搅拌均匀，将溶液与上述基质趁热混合,搅拌均匀，放冷，包装即得。实施例5.他克莫司凝胶剂及其制备
处方:他克莫司0. lg，羧甲基纤维素钠0. 2g，壳聚糖0. 5g,甘油20g，月桂氮 卓酮lg，三乙醇胺适量，纯化水25g，聚乙二醇-300加至100g。
制备:取纯化水25ml，依次加入壳聚糖、羧甲基纤维素钠，使其自然胶溶，搅 匀，再加入三乙醇胺调节溶液pH值至6. 0 7. 5，搅拌均匀，得到空白凝胶液，另 取他克莫司加入甘油、15g聚乙二醇-300和月桂氮卓酮，搅拌均匀使他克莫司完 全溶解，将空白凝胶与他克莫司溶液混合均匀，加聚乙二醇-300至100g，搅匀， 得他克莫司凝胶剂，包装即得。
实施例6.他克莫司凝胶剂及其制备
处方:他克莫司0. 05g，卡波姆(934) 1. 2g，尼泊金乙酯O. 05g，聚乙二醇-400 45g，甘油5g，氢氧化钠(或葡甲胺)适量，加纯化水至100g。
帝lj备:取卡波姆(934)加入纯化水20ml，使其自然胶溶加入NaOH (或葡甲胺) 调节溶液pH值至6. 0 7. 5，搅拌均匀，得到空白凝胶液，另取他克莫司加入聚乙 二醇-400和甘油，搅拌使之溶解成溶液,然后将两种溶液混合并加入尼泊金乙 酯，充分搅拌均匀，加水至100g，搅匀，得他克莫司凝胶剂，包装即得。
实施例7.他克莫司凝胶剂及其制备
处方:他克莫司0. 03g，甲基纤维素1. 6g，尼泊金乙酯O. 03g，丙二醇4g，聚乙 二醇-400 35g，十二烷基硫酸钠lg，加纯化水至100g。
制备:取甲基纤维素均匀撒于45ml纯化水表面，使其自然溶胀后，搅拌均匀， 得到空白凝胶液；另取他克莫司在丙二醇和聚乙二醇-400混合溶剂中的溶液， 加入空白凝胶液，搅匀,再加入尼泊金乙酯和十二垸基硫酸钠在适量水中的溶液, 搅拌均匀，加水至100g，搅匀，得他克莫司凝胶剂，包装即得。
实施例8.他克莫司凝胶剂及其制备 处方:他克莫司O. 05g，羟乙基纤维素2g,丙二醇6g,聚乙二醇-400 50g，尼泊金丙 酯O. 06g，乙二胺四乙酸二钠O. 02g，加纯化水至100g。
制备:取羟乙基纤维素在蒸馏水中搅拌分散，在搅拌下加热至成澄清的粘稠 液，待温度降至4(TC时加入尼^泊金丙酯和乙二胺四乙酸二钠，搅拌均匀，得到空 白凝胶液；另取他克莫司加入丙二醇和聚乙二醇-400混合溶剂中，搅拌使完全 溶解后加入空白凝胶液，加水至100g，搅匀，得他克莫司凝胶剂，包装即得。
实施例9.他克莫司凝胶剂及其制备处方:他克莫司O. lg，卡波姆(940) lg，聚山梨酯-80 0. 2g,冰片lg，丙二醇5g， 聚乙二醇-400 33g，尼泊金乙酯O. lg，三乙醇胺l. 4g，蒸馏水适量加至100g。制备:取卡波姆与尼泊金乙酯及40mL蒸馏水混合，三乙醇胺溶于10mL蒸馏水 后加入上述混合液，搅匀后再加入丙二醇、聚山梨酯-80、研细的冰片，最后在搅 拌下将他克莫司在聚乙二醇-400中的溶液加入基质溶液中，搅匀，得他克莫司凝 胶剂,包装即得。实施例10.他克莫司凝胶剂及其制备处方:他克莫司O. 03g，卡波姆(940) lg,三乙醇胺l. 2g，甘油8g，聚乙二醇 -600 20g，聚氧乙烯氢化蓖麻油5g,亚硫酸氢钠O. 05g，乙二胺四乙酸二钠O. 05 g, 月桂氮卓酮lml，加蒸馏水至100g。制备:取处方量亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠溶解于适量水中，加入处方 量聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂氮卓酮搅拌均匀后，搅拌下加入处方量卡波姆，继 续搅拌至溶胀均匀；另取处方量他克莫司搅拌溶解于甘油和聚乙二醇-600混合 溶剂中，加入剩余量的水，搅拌均匀得他克莫司溶液，将此溶液加入到卡波姆溶 胀物中，搅匀，加入处方量三乙醇胺，搅拌均匀，得他克莫司凝胶剂,包装即得。实施例11,他克莫司凝胶剂及其制备处方:他克莫司O. 3g，卡波姆(971) lg，羟丙甲纤维素O, 4g，甘油3g，丙二醇 20g，月桂氮卓酮2ml，吐温-80 0. 5g， 二乙胺适量，加纯化水至100g。制备:将卡波姆(971)和羟丙甲纤维素分别用纯化水适量配制成5%禾阳％溶 液，卡波姆溶液用二乙胺调节pH至5， 5 7，将两者混合均匀，再加入他克莫司在 甘油和丙二醇混合溶剂中的溶液，搅拌下加入月桂氮卓酮和溶有吐温-80水溶液， 搅拌均匀，得他克莫司凝胶剂,包装即得。实施例12.他克莫司乳胶剂及其制备处方:他克莫司O. 2g,硬脂酸4g，平平加O. 5g，十六醇2g，液状石蜡4g，月桂氮 卓酮2. 5g，冰片O. 5g，卡波姆(940) lg，尼泊金乙酯lg,乙醇3mL，甘油10g，聚乙二 醇-400 10g，纯化水加至100g。制备:卡波姆(940)分散在适量纯化水中自然溶胀48 72h，待卡波姆(940)完全溶胀，溶液呈透明状凝胶后备用。另取冰片溶于乙醇中，备用。将他克莫司 溶于甘油和聚乙二醇-400的混合溶剂中。另将硬脂酸、平平加、十六醇、液状 石蜡、尼泊金乙酯等加热至8(TC，过滤，与他克莫司溶液合并，在乳化机中搅拌3h以上，待温度降至7(TC左右，加入予热至60。C的卡波姆(940)凝胶，继续搅拌，待 温度降至5(TC左右，再加入月桂氮卓酮、冰片溶液等，待搅拌至冷凝后，分装成 每管20g，封口即可。
实施例13.他克莫司乳胶剂及其制备
处方他克莫司O. lg，聚乙二醇-400 25g，丙二醇7g，卡波姆(940) lg，三乙醇 胺适量，月桂氮卓酮2g，甘油8g,蒸馏水加至100g。
制备:称取处方量卡波姆，加适量蒸馏水，放置,使其完全溶胀后，依次加入 甘油、三乙醇胺、月桂氮卓酮搅拌均匀，调节pH至6.5 7.5，得到空白凝胶液， 备用；另取他克莫司加入聚乙二醇-400和丙二醇中完全溶解后，将此液缓慢加入 空白凝胶液混中，边加边搅拌，包装即得。
实施例14.他克莫司乳胶剂及其制备
处方:他克莫司O. 03g，丙二醇5g,聚乙二醇-400 10g，聚乙烯吡咯烷酮2. 3g， 甲基纤维素10g，月桂氮卓酮lg,蒸馏水加至100g。
制备:称取处方量他克莫司溶于聚乙二醇和丙二醇中，另将聚乙烯吡咯烷 酮、甲基纤维素加余量蒸馏水，放置，使其完全溶胀后，加入他克莫司溶液和月桂 氮卓酮,搅拌,混和均匀，包装即得。
实施例15.实施例1至实施例14所制备的他克莫司凝胶剂、乳胶剂在制备 治疗特应性皮炎、白癜风、银屑病、激素依赖性皮炎、顽固性神经性皮炎、红 斑狼疮、斑秃等疾病方面的应用。
权利要求
1.一种含有他克莫司的凝胶剂组合物，含有他克莫司和基质成份，其中基质成份中含有液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种，他克莫司在凝胶剂中的含量为0.01％～0.5％，并且他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为1∶(50～3000)。
2. 权利要求1所述的他克莫司的凝胶剂组合物，其中所述液态聚乙二醇包 括聚乙二醇-200、聚乙二醇_300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-500、聚乙二醇-600、 聚乙二醇-700和聚乙二醇-800中的一种或几种。
3.权利要求1所述的他克莫司的凝胶剂组合物,基质成份选自卡波姆、壳聚 糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基 纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、明胶、 海藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物，并且凝胶剂组合物中可进 一步含有透皮促进剂、保湿剂、pH调节剂、增溶剂、防腐剂与抗氧剂、稳定剂。
4. 权利要求3所述的凝胶剂组合物，其中透皮促进剂选自月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油、 冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物；保湿剂选自水、山梨醇、麦芽糖醇中一种或多种以任何比例混合的混合物；pH调节剂选自三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂 胺、葡甲胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸 橼酸及其盐中的一种或多种以任何比例混合的混合物；增溶剂选自吐温系列、司盘系列、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、 平平加、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物；防腐剂与抗氧剂选自乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、 苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼 泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基甲苯中一 种或多种以任何比例混合的混合物；稳定剂选自金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙钠盐或二 乙酸胺五乙酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。
5. —种含有他克莫司的凝胶剂组合物，以质量百分比计含有组分 他克莫司防腐剂与抗氧剂 透皮促进剂pH调节剂 水、液态聚乙二 醇、甘油和丙二醇 中的一种或几种 其中凝胶基质选自液态聚乙二醇，含量(重量%) 0. 01% 0. 5%，优选0. 02% 0. 3%; 0. 3% 45%，优选0. 5% 30%; 0% 30%，优选0. 01% 5%; 0% 25%,优选0. 1% 15%; 调节制剂pH值为5 9的用量；余]甘油和丙二醇中的一种或几种外，还可以含有卡波姆、壳聚糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纤 维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤 维素钠、泊洛沙姆、明胶、海藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物； 防腐剂与抗氧剂选自乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯 甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊 金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基甲苯中一种 或多种以任何比例混合的混合物；透皮促进剂选自月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、 薄荷醇、桉叶油、薄荷油、冰片、异丙醇、油酸中的一种或多种以任何比例混 合的混合物；pH调节剂选自三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙 胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种以任 何比例混合的混合物。
6. —种含有他克莫司的凝胶剂组合物，以质量百分比计含有组分 他克莫司 卡波姆或壳聚糖 pH调节剂水、液态聚乙二 醇、甘油和丙二醇 中的一种或几种 其中:pH调节剂选自三乙醇胺-含量(重量%) 0. 02% 0. 4%，优选0. 03% 0. 2%; 0. 5% 3%，优选0. 6% 2%; 调节制剂pH值为5 9的用量；二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种以任何比例混合的混合物;视需要可含有作为透皮促进剂的下列物质:月桂氮卓酮、乙醇、 薄荷醇、桉叶油、薄荷油、冰片、异丙醇、油酸中的一种或多种以任何比例混 合的混合物；视需要要可含有作为防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、 硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯 扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生 素C、维生素E、 二叔丁基羟基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物；视 需要要可含有作为稳定剂的下列物质乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙 钠盐或二乙酸胺五乙酸。
7. —种含有他克莫司的凝胶剂组合物，以质量百分比计含有组分 含量(重量%)他克莫司 0. 02% 0. 4%,优选0. 03% 0. 2%;凝胶基质 0. 5% 3%，优选0. 6% 2%;水、液态聚乙二 〕醇、甘油和丙二醇1 余量；中的一种或几种 一 其中凝胶基质选自液态聚乙二醇、甘油、丙二醇、卡波姆、壳聚糖、硫糖 铝、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤 维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、明胶、海 藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要可含有作为透皮促进剂的下列物质:选自月桂氮卓酮、乙醇、薄荷醇、桉叶油、薄荷油、冰片、异丙 醇、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要要可含有作为防腐 剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、 苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼 泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基甲苯中一 种或多种以任何比例混合的混合物；视需要要可含有作为稳定剂的下列物质 乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙钠盐或二乙酸胺五乙酸。
8. 制备权利要求1至7所述的任何一项他克莫司的凝胶剂组合物的方法， 它包括(l)将凝胶基质加入适量水、液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌，得到空白凝胶基质，视需要，加入pH调节剂调 pH、加入防腐剂与抗氧剂、加入稳定剂；(2) 将他克莫司用液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种溶解，并且 视需加入增溶剂；(3) 将上述(2)得到的他克莫司溶液或混浊液加入(1)得到的空白凝胶基质 中，视需要可加入透皮促进剂、保湿剂,搅匀，分装。
9. 一种含有他克莫司的凝胶剂组合物，其特征在于它由以下方法制备(1) 将凝胶基质加入适量水、液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种 中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌，得到空白凝胶基质，视需要，加入pH调节剂调 pH、加入防腐剂与抗氧剂、加入稳定剂；(2) 将他克莫司用液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种溶解，并且 他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为1:(50 3000);(3) 将上述(2)得到的他克莫司溶液或混浊液加入(1)得到的空白凝胶基质 中，视需要可加入透皮促进剂、保湿剂，搅匀，分装；其中所述凝胶基质选自液态聚乙二醇、甘油、丙二醇、卡波姆、壳聚糖、 硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙 基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、明胶、 海藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要可含有作为透皮促 进剂的下列物质:选自月桂氮卓酮、乙醇、薄荷醇、桉叶油、薄荷油、冰片、异 丙醇、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物；视需要要可含有作为防 腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、 苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼 泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基甲苯中一 种或多种以任何比例混合的混合物;视需要可含有作为稳定剂的下列物质乙二 胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙钠盐或二乙酸胺五乙酸。
10. 权利要求1、 5、 6、 7、 9所述的任何一项含有他克莫司的凝胶剂组合物， 在制备治疗特应性皮炎、白癜风、银屑病、激素依赖性皮炎、顽固性神经性皮 炎、红斑狼疮、斑秃等疾病方面的应用。
全文摘要
本发明涉及一种含有他克莫司的凝胶剂组合物，含有他克莫司和基质成份，其中基质成份中含有液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种，他克莫司在凝胶剂中的含量为0.01％～0.5％，并且他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为1∶(50～3000)。本发还明涉及他克莫司的凝胶剂组合物的制备方法和它在制备治疗特应性皮炎、白癜风、银屑病、激素依赖性皮炎、顽固性神经性皮炎、红斑狼疮、斑秃等疾病方面的应用。
文档编号A61K9/00GK101288643SQ20081012880
公开日2008年10月22日 申请日期2008年6月17日 优先权日2008年6月17日
发明者杨喜鸿 申请人:杨喜鸿