具有CB₁激动活性,CB₁部分激动活性或CB₁拮抗活性的1H-咪唑衍生物的制作方法

专利名称：具有CB₁激动活性,CB₁部分激动活性或CB₁拮抗活性的1H-咪唑衍生物的制作方法
具有CB「激动活性，CBi部分激动活性 或CB:拮抗活性的1H-咪唑衍生物
本发明申请日为2002年9月17日的中国专利申请02818346. 0的 分案申请，原申请的发明名称为"具有CBi激动活性，CBi部分激动活 性或CBi拮抗活性的lH-咪唑衍生物"。
本发明涉及一组新的lH-咪喳衍生物，涉及这些化合物的制备方法，和涉 及含有这些化合物中的一种或几种作为活性成分的药物组合物。这些1H-咪 哇衍生物是有效的狄素(cannabinoid) -CB!受体激动剂，部分激动剂或拮 抗剂，用于治疗精神病和神经病，以及涉及M素神经传递的其它疾病。
大麻素存在印度hemp Cannabis sativa中，并且几个世纪以来一 直被用作药物(Mechoulam， R.和Feigenbaum， J. L Prog. Med. Chem. 1987,24， 159)。但是，只是在过去的十年里大麻素领域的研究才揭示 关于大麻素受体和它们的(内源)激动剂和拮抗剂的关键信息。大麻 素受体两种不同亚型(CBi和CB2)的发现和随后的克隆刺激了对于新的 大麻素受体拮抗剂的研究(Munro，S.等，Nature 1993, 365, 61. Matsuda， L. A.和Bonner, T. I. Cannabinoid Receptors, Pertwee， R. G.编著，1995, 117， Academic Press, London)。另夕卜，制药7〉司 开始对开发用于治疗与大麻素体系失调相关的疾病的大麻素药物感兴 趣(Consroe， P. Neurobiology of Disease 1998， 5， 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999， 1， 587. Greenberg，
D. A. Drug News Perspect. 1999， 12， 458. Pertwee，R. G. ， Progress in Neurobiology 2001, 63， 569),迄今为止，几种CB!受体拮抗剂是 已知的。Sanofi公开了二芳基吡唑同类作为选择性CB,受体拮抗剂。 代表性例子是SR-141716A (Dutta， A. K.等，Med. Chem. Res. 1994, 5， 54. Lan， R.等，J. Med. Chem. 1999， 42, 769。 Nakamura-Palacios，
E. M.等，CNS Drug Rev. 1999, 5， 43)。 CP-272871是一种吡唑衍生 物，象SR141716A，但是与SR141716A相比效力较低并且对CB,受体亚 型选择性较低(Meschler， J. P.等，Biochem. Pharmacol. 2000, 60，1315)。有人公开了氨基烷基丐l哚是CBi受体拮抗剂。代表性例子是 lodopravadoline (AM-630),它是1995年引入的。AM-630是中度活 性CBi受体拮抗剂，在一些测试中表现为弱的部分激动剂(Hosohata， K. 等，Life Sci. 1997， 61，PL115)。
来自Eli Lilly的研究者描述芳 基-芳酰基取代的苯并呋喃是选择性CBi受体拮抗剂(例如LY-320135) (Felder， C. C.等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998， 284,291)。 3-烷基-5, 5' -二苯基咪唑啉-二酮被描述是大麻素受体配体，指出它是大 麻素拮抗剂(Kanyonyo， M，等，Biorg. Med. Chem. Lett. 1999,9， 2233)。 Aventis Pharma要求保护二芳基亚甲基氮杂环丁烷类似物作 为CBi受体拮抗剂(Mignani， S.等，专利FR 2783246,2000 ; Chem. Abstr. 2000， 132， 236982)。 Sanof i-Synthelabo要求保护三环畎哇 作为CBi拮抗剂(Barth， F.等，专利WO 0132663， 2001 ; Chem. Abstr, 2001， 134， 340504)。令人感兴趣的，据报道很多CB,受体拮抗剂体 外行为象逆反的激动剂(Landsman, R.S.等，Eur. J. Pharmacol. 1997，334，R1)。还有人报道吡唑大麻素是CB!受体部分激动剂，在体 内表现出大麻模拟效果(Wiley, J. L.等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001,296， 1013)。很多类别CB,受体激动剂是已知的，例如典型的大 麻素(例如V-THC)，非典型的大麻素，氨基烷基吲哚和类二十烷 (eicosanoids)(例如anandamide)。
有综述提供了有关大麻素研究 领域很好的综述(Mechoulam， R.等，Prog. Med. Chem. 1998,35， 199。
Lambert, D. M. Curr, Med. Chem. 1999,6， 635. Mechoulam， R.等，Eur. J. Pharmacol. 1998,359， 1 Williamson, E. M.和E雨s， F. J. Drugs 2000,60， 1303. Pertwee， R. G. Addiction Biology 2000,5， 37。Robson， P. Br. 二 Psychiatry 2001, 178， 107。 Pertwee, R. G. Prog. Neurobiol. 2001,63， 569。Goya， P.和 Jagerovic， N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000， 10， 1529。 Pertwee， R. G. Gut 2001， 48,859)。
现在出人意料地发现式(I)的新的lH-咪唑衍生物，其前体药物和其盐是潜在的大麻素CB,受体的激动剂，部分激动剂或拮抗剂
-R代表苯基，噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶 基，哌溱基，哒秦基或三噢基，这些基团可以被1,2, 3或4个相同或 不同的选自d-3-烷基或烷氧基，羟基，卣素，三氟甲基，三氟甲硫基， 三氟甲氧基，硝基，氨基， 一-或二烷基(C卜2)-氨基， 一-或二烷基 (d—2)-酰氨基，(Cw)-烷氧羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基和乙酰基的 取代基Y取代，或者R代表萘基，前提是当R是4-吡啶基时，R4代表 卣原子或氰基，氨基甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，氟代乙 酰基，丙酰基，氨磺酰，甲磺酰基，甲基疏烷基或者有支链或没有支 链的d-4-烷基，其中d-4-烷基可以被1 _ 3个氟原子或溴原子，氯原子， 碘原子，氰基或羟基取代，
-R！代表笨基或吡啶基，这些基团可以被1-4个相同或不同的取 代基Y取代，其中Y具有上述定义，或者&代表嘧啶基，哌溱基，哒 溱基或三唤基，这些基团可以被1- 2个相同或不同的取代基Y取代， 或者R!代表具有一个或两个选自N,0，S的杂原子的五元芳香杂环，杂 原子可以是相同或不同的，所述五元芳香杂环可以被1- 2个相同或不 同的取代基Y取代，或者R,代表萘基，
國R2代表H,有支链或没有支链的d—8-烷基，C3-8-环烷基，C3-8-链
烯基，C5-8-环烯基，这些基团可以含有硫，氧或氮原子，
-R3代表有支链或没有支链的C2-8-烷基，Cw-烷氧基，C5—s-环烷氧
基，C3—8-环烷基，C5—K)-双环烷基，C6-10-三环烷基，Cs-8-链烯基，C5—8-
环烯基，这些基团可以任选地含有一个或多个选自N，0，S的杂原子并
其中
9且这些基团可以被羟基或1-2个Ch-烷基或1-3个氟原子取代，或 者R3代表芳香环可以被1-5个相同和不同的取代基Z取代的千基或 苯乙基，所述取代基Z选自d-3-烷基或烷氧基，羟基，卣原子，三氟 甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，一-或二烷基(Cw)-氨基，
一-或二烷基(d-2)-酰氨基，(d-3)-烷基磺酰基，二甲基-磺氨基，(d—3)_ 烷氧羰基，羧基，三氟甲基磺酰基，氰基，氨基甲酰基，氨磺酰和乙
酰基，或者R3代表苯基或吡啶基，这些基团可以被1-4个取代基Z
取代，其中z具有上述定义，
或者Rs代表吡啶基，或者R3代表苯基，前提是R4代表卣原子或
氰基，氨基甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，氟代乙酰基，丙
酰基，氨磺酰，甲磺酰基，甲基硫烷基或者d-4-烷基，其中CH-烷基
可以被1-3个氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羟基取代， 或者R3代表基团NRsR6，前提是R2代表氢原子或甲基，其中 -R5和R6是相同和不同的，并且代表有支链或没有支链的Cw-烷
基，或者Rs和Re和它们键合的氮原子一起形成饱和的或不饱和的具有
4-10个环原子的单环或双环杂环基团，杂环含有一个或两个相同和 不同的选自N，0，S的杂原子，所述杂环基团可以被Cw-烷基或羟基取 代，
或者&和R3和它们键合的氮原子一起形成饱和的或不饱和的具有 4-10个环原子的杂环基团，杂环含有一个或两个相同和不同的选自 N，0，S的杂原子，所述杂环基团可以被d-3-烷基或羟基取代，
-R4代表氢原子或卣原子或氰基，氨基甲酰基，甲酰基，乙酰基， 三氟乙酰基，氟代乙酰基，丙酰基，氨磺酰，甲磺酰基，甲基硫烷基 或者有支链或没有支链的Ch-烷基，其中CH-烷基可以被1 - 3个氟原 子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羟基取代。
由于强的CB「激动剂，部分激动剂或拮抗剂活性，根据本发明的化 合物适合用于治疗精神病，例如精神错乱，焦虑，抑郁症，注意力不 集中，记忆失调，认知失调，食欲失调，肥胖症，成瘾，欲(appetence), 药物依赖性和神经失调，例如神经退行性病变，痴呆，张力失常，肌肉痉挛，颤抖，癫痫，多发性硬化，创伤性脑损伤，中风，帕金森病, 早老性痴呆，癫痫症，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，大脑局部缺血， 大脑中风，颅脑损伤，中风，脊索损伤，神经炎症，斑硬化，病毒性 脑炎，脱髓鞘相关疾病，以及用于治疗疼痛，包括神经痛，和涉及大 麻素神经传递的其它疾病，包括治疗脓毒性休克，青光眼，糖尿病， 癌症，呕吐，恶心，肠胃失调，胃溃疡，腹泻和心血管疾病。
使用中国仓鼠卵巢(CH0)细胞的膜制品测定本发明的化合物对于 大麻素CBi受体的亲和性，其中人大麻素CBi受体与作为放射配体的 [3H] CP-55940结合被稳定转染。新鲜制备的细胞膜制品与[3H]-配 体在加入或没有加入本发明的化合物温育之后，通过用玻璃纤维过滤 器过滤实现结合的和自由的配体的分离。通过液体闪烁计数测定过滤 器上的放射性。
通过使用其中稳定表达人大麻素CBi受体的CH0细胞的功能研究测 定本发明的化合物的大麻素CB,拮抗活性。使用毛喉素(forskolin) 刺激腺香环化酶并且通过定量测定积累的环AMP的量来测定。伴随CBi 受体激动剂对CBi受体的激活(例如CP-55940或(R) -WIN-55212-2 ) 能以浓度依赖方式减弱毛喉素诱导的cAMP的蓄积。这种CBi受体-介 导的应答能被CBi受体拮抗剂例如本发明的化合物拮抗。
根据公开的方法能测定本发明化合物的部分激动剂活性的大麻素 激动剂活性，例如评价体内大麻碱模拟作用(Wiley, J. L.等，J. Pharmacol. Exp.Ther. 2001,296， 1013)。
本发明涉及具有式(I)的消旋体，对映异构体混合物和单独的立 体异构体。
应用常规方法，使用辅助物质和/或液体或固体载体材料，能将 本发明的化合物制备成适合施用的形式。
下面是用于本发明的化合物的合适的合成途径
合成途径A
步骤1:其中R7代表有支链或没有支链的(d-4)烷基或苄基的具有式(II)的化合物的酯水解
<formula>formula see original document page 12</formula>
该反应给出具有式(III)的化合物
其中R,R,和R4具有上文描述的定义。
根振已知方法能获得其中R7代表有支链或没有支链的(C卜4)烷基 或苄基的具有式(II)的中间体，例如
a) I. K. Khanna等，丄Mecf. Chem. 2000, 43, 3168-3185
;b) N. Kudo等，C/ em. fY arm. 8tv//. 1999' 47' 857-868
i c) K. Tsuji等，C/7em. P/va/m St/〃. 1997， 45， 987-995
d) I. K. Khanna 等，丄Mec/. Chem. 1997, 40, 1634-1647
e) M. Gu川emet 等，T由/ ec(ran995， 36， 547-548
步骤2:通过活化或偶联方法例如形成活性酯,或者在偶联剂例如 DCC，HBTU，BOP或类似试剂的存在下，使具有式(III)的化合物与其 中&和R3具有如上所述定义的式R2R3NH的化合物反应。该反应得到期 望的具有式(I)的1H-咪唑衍生物。
(关于活化和偶联方法的更多信息参见M.Bodanszky和A. Bodanszky:肽合成实践，Springer-Verlag，纽约，1994; ISBN: 0 - 387 - 57505 - 7)。
或者，使具有式(in)的化合物与卣化试剂例如亚疏酰氯(soci2)
12反应。该反应得到相应的酰氯化合物(IV)。
<formula>formula see original document page 13</formula>
(IV)
使具有式(IV)的化合物与其中R2和R3具有如上所述定义的式 R2R3NH的化合物反应，得到具有式(I)的1H-咪唑衍生物。该反应优 选在有机碱例如二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺的存在下进行。
或者，使具有式(II)的化合物在酰氨基化反应中与其中&和R3 具有如上所述定义的式R2R3NH的化合物反应，得到具有式(I)的1H-咪哇衍生物。
合成途径B
其中R4代表氢并且其中R， R!和R7具有如上对于化合物(II)的 定义的式(II)的化合物与具有通式R4 ，-X的化合物反应，其中X代 表离去基团，R4，代表d-4烷基，其中烷基可以被1-3个氟原子取代， 或者其中R4，代表氰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，氟代乙酰基， 甲基烷硫基或丙酰基部分，或者卣原子。该反应在强的非亲核性碱例 如二异丙基氨基化锂(LDA)的存在下，优选在无水条件下，在惰性有 机溶剂例如四氬呋喃中进行，得到具有式(II)的化合物
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中R， R,和R7具有如上所述定义，R4代表d-4烷基，其中烷基可 以被1-3个氟原子取代，或者其中R4代表氰基，甲酰基，乙酰基， 三氟乙酰基，氟代乙酰基，甲基硫烷基或丙酰基，或者卣原子。与合成途径A,途径A的步骤1或途径A的步骤2中描述的方法相 类似(参见上文)，能将根据合成途径B获得的通式(II)化合物转 化为通式(I)化合物。
合成途径C
通过使具有式(V)的化合物或者其互变异构体
其中R和R,具有上面给出的定义， 与具有式(VI)的化合物反应
N-H
RrVH (v)
R
其中R4代表有支链或没有支链的d-4烷基，其中C卜4烷基可以被1
-3个氟原子取代，并且Rs代表离去基团，例如溴取代基，并且R7代
表有支链或没有支链的(d-4)烷基或苄基， 能合成具有式(II)的化合物
〇
其中R4代表有支链或没有支链的d-4烷基，其中C卜4烷基可以被1
-3个氟原子取代，并且其中R，Ri具有上面给出的定义，并且R7代表
7
R 4
o R4
R1有支链或没有支链的(d —4)烷基或节基。反应优选在有机溶剂例如在2-丙醇或者在N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)中进行。在反应期间加入一种酸例如三氟乙酸(TFA)可以加 强具有式(II)化合物的形成。(有关离去基团概念的更多信息参见M.B.Smith和J.March:高 等有机化学，275页，第五版，(2001 ) John Wiley&Sons，纽约， ISBN:0- 471 - 58589- 0)。与合成途径A，途径A的步骤1或途径A的步骤2中描述的方法相 类似(参见上文)，能将根据合成途径C获得的通式(II)的化合物 转化为通式(I)的化合物。根据已知的方法能获得具有式(VI )的本发明化合物，例如 P. Seifert等，Helv. Chim. Acta, 1950， 33， 725。合成途径D在自由基引发剂象二苯甲酰基过氧化物的存在下，使具有式(II) 的化合物其中R4代表甲基，并且其中R，Ri具有上面给出的定义，并且&代 表有支链或没有支链的(d-4)烷基或千基，与立体选择性溴化化合物 例如N-溴-琥珀酰亚胺(NBS)反应，得到式(VII)的化合物其中R，R,和R7具有上面给出的定义。具有式(VII)的化合物(类 似于W.B.等，J. Label. Compds. Radiopharm, 1999， 42， 589)与例如 KC1，KI，KF或KCN反应，得到式(VIII)化合物<formula>formula see original document page 16</formula>其中R，R,和R 具有上面给出的定义并且Nu代表氯，碘，氟或氰 基。该反应优选在弱碱例如NaHC03的存在下或者在冠醚或穴状配体的 存在下进行。(有关冠醚或穴状配体的更多的信息参见M,B.Smith 和J.March:高等有机化学，105页，第五版，(2001 ) John Wiley & Sons,纽约，ISBN:0- 471 - 58589- 0)。与合成途径A，途径A的步骤l或途径A的步骤2中描述的方法相 类似(参见上文)，能将根据合成途径D获得的通式(VII)或(VIII) 化合物转化为通式(I)化合物。实施例1A部分氮气下向1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的THF(70 毫升)溶液滴加4-氯代苯胺(8. 86克，69.5毫摩尔)的无水THF溶液。 将混合物搅拌20分钟之后，加入2，4-二氯千腈(12克，70毫摩尔) 的THF溶液。将得到的混合物搅拌过夜，倒入水水(400毫升)中并 且用二氯甲烷萃取，Na2S04干燥并且真空浓缩，得到黄色油状物(15. 7 克)。从二氯甲烷/庚烷混合物结晶，接着用甲基-叔丁基醚洗涤， 得到N-(4-氯苯基)-2，4-二氯苯甲脒(8. 66克，42%产率)，为黄色 固体。熔点(MP) : 93-95匸。类似地制备N-(4-溴苯基)-2, 4-二氯苯甲脒，MP: 117-119°C。B部分在回流温度下，将2-丙醇中N-(4-氯苯基)-2，4-二氯苯 甲脒(2.00克，6.68毫摩尔)，3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2.65克， 13. 6毫摩尔)和NaHC03 ( 1. 12克，13. 3毫摩尔)的混合物搅拌20小 时。冷却至室温之后，真空浓缩混合物并且将残余物悬浮于二氯甲烷， 用水(3X50毫升)和盐水(3X50毫升)洗涤。用二氯甲烷萃取水层。 将合并的有机层用Na2S04干燥并且真空浓缩，得到棕色粗产物(2.0 克)。通过柱层析进一步纯化产物(硅胶，庚烷/ EtOAc = 90 / IO( v/v)) 得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(0.759 克，29%产率)，为黄色油状物，其静置时緩慢固化。熔点150-152x:。MS: 395 (MH+). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.91 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m， 4H)' 7.07 (dt, J = 8 Hz， J= 2 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7 Hz, 2H)， 1.42 (t， J =7 Hz， 3H).C部分1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯 (0. 810克，2. 06毫摩尔)和LiOH(O. 173克，7. 20毫摩尔)溶解于 H20/ THF ( 20毫升/ 20毫升)混合物中并且在50。C下搅拌16小时。 真空浓缩混合物，得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸。 加入亚硫酰氯(60亳升)并且将混合物在回流温度下搅拌1小 时并且真空浓缩，得到粗产物1_(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-酰基氯。D部分将粗产物1_(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-酰基氯(919毫克，大约2. 39毫摩尔)，1-氨基旅啶(0.469克， 4. 69毫摩尔)和三乙胺(0. 363克，3. 59毫摩尔)溶解于二氯甲烷并 且在室温下搅拌1小时。混合物用饱和的NaHC03水溶液(3X20毫升) 洗涤，硫酸钠干燥并且真空浓缩，通过柱层析进一步纯化(乙酸乙酯， 硅胶)得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪 唑-4-甲酰胺(356毫克，26%产率(以1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯 苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯为基础))，质谱(MS) : 449。类似地制备2. 1- (4-氯苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-l-基)-1H-咪唑 -4-甲酰胺；MS:435。3. N-(叔丁氧基)-1-(4-氯苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；MS:438。4. 1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-苯基-lH-咪唑-4-甲酰 胺；MS :442。5. 1- (4-氯苯基)-N-环己基-2- (2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰 胺；MS :448。6. N-(,基)-l-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-1H-咪唑 -4-甲酰胺；MS:470。7. 1-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4-(lH-咪唑)羰基]-六 氢-lH-吖庚因；MS:448。8. 2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑 -4-甲酰胺(从2，4-二氯苯胺和4-氯苄腈制备)；MS:449。9. N-(叔丁氧基)-2- (4-氯苯基)-1- (2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(从2，4-二氯苯胺和4-氯千腈制备)；MS:438。实施例10A部分0X:氮气下向无水THF(100毫升)滴加二异丙基胺(2.30 克，22. 8毫摩尔)。滴加正丁基锂(7. 34毫升，2. 5M己烷溶液，18.4 毫摩尔)。将得到的溶液冷却到-78"。滴加2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯 (6. 0克，15. 2毫摩尔)的无水THF 溶液。混合物的颜色由黄色变为紫棕色。将搅拌的混合物温热至-40 匸并且冷却到-78°C，并且静置30分钟。滴加碘甲烷(6. 44克，45.4 毫摩尔)，并且将得到的溶液在-78。C下搅拌30分钟，然后保持室温。 用氯化铵水溶液将得到的溶液淬火，加入二乙醚，用硫酸镁干燥有机 层，过滤并且真空浓缩，得到油状物(6.4克)。通过柱层析进一步18纯化油状物(甲苯/EtOAc- 10/2 ( v/v)，硅胶)得到纯的2-(4-氯 苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(5. 3克，85 %产率)，为黄色油状物。B部分2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(O. 250克，0. 61毫摩尔)和LiOH( 0. 052克，2. 17毫摩尔) 溶解于H20/THF ( 1/1(v/v) :50毫升)，并且在50匸下搅拌1小时。 浓缩混合物，得到粗产物2-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酸。向该混合物加入亚好u酰氯(50毫升)并且将得到 的混合物在回流温度下搅拌1小时。浓缩混合物，得到2-(4-氯苯 基)-1-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑_4-酰基氯。C部分:将2- (4-氯笨基)-1-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-lH-咪唑_4_ 酰基氯(1.5克，3. 75毫摩尔)，1-氨基哌啶(0.725克，7. 25毫摩 尔)和三乙胺(0.549克，5.44毫摩尔)溶解于二氯甲烷并且在室温 下搅拌1小时。混合物用饱和的NaHC03水溶液洗涤，硫酸钠干燥并且 真空浓缩，通过柱层析进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯=1/ 1(v/v)，硅 胶)得到2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺(0. 220克，13%产率)，为白色泡沫状物质。 MS: 463。类似地制备11. N-(叔丁氧基)-2-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺；MS: 452。12. 1-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺； MS: 463;熔点165-167°C。13. N-(叔丁氧基)-2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-氯苯基)-5-甲基 -lH-咪唑-4-甲酰胺；MS: 452。14. N-(叔丁氧基)-l-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基 -lH-咪唑-4-甲酰胺；无定形，MS: 468。15. 1-(4-氯苯基)-2-(2， 4- 二氯苯基)-5-乙基-N-(哌啶-1-基)-lH-咪哇-4-甲酰胺；MS: 477。16. 1-(4-溴苯基)-N-(叔丁氧基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺；无定形。17. 1- (4-溴苯基)-2- (2， 4- 二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺；MP: 〉204t:。 TLC (硅胶，EtOAc) Rf = 0. 3。18. l-(4-溴苯基)-N-(叔丁氧基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；无定形。TLC (硅胶，CH2Ch/丙嗣=9/l(v/v)) Rf = 0. 45。19. 1- (4-溴笨基)-2- (2， 4- 二氯笨基)-5-乙基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；MP: M40。C。 TLC (硅胶，EtOAc) Rf = 0. 4。20. l-(4-溴苯基)-N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-lH-咪唑 -4-甲酰胺；MP: > 135-140匸。21. 1-(4-溴苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基-N-(正戊基)-lH-咪 唑-4-甲跣胺；浆状物。TLC (硅胶，CH2CL/丙酮=19/l(v/v)) Rf = 0. 4。实施例22A部分向搅拌的1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(6. IO克，0. 0139摩尔)的THF (70毫升)溶液加入LiOH (0.67 克，0.0278摩尔)和水(70毫升)。得到的混合物在50t:下搅拌16小 时。冷却至室温之后，加入HC1(1N溶液，28 mL)，得到油状沉淀物， 持续搅拌并且加入水(70亳升)时完全固化。过滤收集沉淀，用水洗 涤并且真空干燥，得到1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(4.92克，86%产率)。熔点138-142C。B部分向无水乙腈(40毫升)中1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯笨 基)-lH-咪唑-4-甲酸(1. 23克，2. 99毫摩尔)的悬浮液连续加入二异 丙基乙胺(DIPEA) (1.15毫升，6.6毫摩尔)，0-笨并三唑-l-基 -N, N, N， ， N，-四甲基脲锗(uronium)六氟磷酸盐(HBTU) (1. 36克，3.6 毫摩尔)和l-氨基哌啶(O. 39毫升，3. 6亳摩尔)。搅拌16小时之后， 真空浓缩得到的混合物。残余物溶解于乙酸乙酯并且加入NaHC03水溶液。收集乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤，Na2S04干燥，过滤并且真空 浓缩，得到粗产物固体。通过用乙腈重结晶进一步纯化固体，得到l-(4-溴苯基)-2-(2, 4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(830 毫克，56 %产率)。熔点219-221"C。类似地制备23. N-(叔丁氧基)-1-(4-溴苯基)-2- (2， 4-二氯苯基)-111-咪唑-4-甲酰胺。无定形。TLC (硅胶，Et20) Rf = 0.3。24. 1-(4-溴笨基)-2-(2， 4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-l-基)-1H-咪 唑-4-甲酰胺。熔点238-24CTC。25. N- (Azepan-1-基)-1- (4-溴苯基)-2- (2， 4-二氯笨基)-1H-咪唑 -4-甲酰胺。熔点201-204"。26. 1-(4-氯笨基)-2-(2,4-二氯苯基)-N-(六氲环戊[c]吡咯 2(1H)-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS: 475。27. 1-(4-氯笨基)-2-(2， 4-二氯苯基)-N- (4-氟代千基)-1H-咪唑 -4-甲酰胺。MS : 474。28. 1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺；熔点220°C。29. 1- (4-氯苯基)-N-环己基-2- (2-甲氧基-4-氯苯基)-1H-咪唑 -4-甲酰胺；熔点177-179X:。30. 1- (4-氯笨基)-2- (2-氟-4-氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑 -4-甲酰胺；熔点217-218°C。31. 2-(2， 4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑 -4-甲酰胺；熔点175-176°C。32. N-环己基-2-(2， 4-二氯苯基)-1- (4-氟笨基)-lH-咪唑-4-甲酰 胺；熔点184-185°C。33. N-环己基-2-(2-氟-4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-lH-咪唑-4-甲 酰胺；熔点157-159匸。34. 1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔点115匸。35. 2-(2， 4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪 唑-4-甲酰胺；熔点178-179"C。36. N-环己基-2-(2, 4-二氯苯基)-l-(4-甲氧基苯基)-lH-咪唑 -4-甲酰胺；熔点175-176匸。37. 1-(4-氯苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-N， N-二乙基-111-咪唑-4-甲酰胺。熔点177-179匸。38. 1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-lH-咪 唑-4-甲酰胺；熔点172匸。39. 1-(4-氯苯基)-N-(哌啶-l-基)_2-(2-三氟甲基-4-氯笨 基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔点219C。40. N-(1-金刚烷基)-l-(4-氯苯基)-2-(2-三氟甲基-4-氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺；熔点288匸。41. 1- (4-氯笨基)-N- (2， 2， 2-三氟乙基)-2- (2-三氟甲基-4-氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺；熔点149。C。42. 2-(2， 4-二氯苯基)-1-(吡啶-3-基)-N-(派啶-1-基)-lH-咪唑 -4-甲酰胺；熔点165-170°C。43. N-环己基-2- (2， 4-二氯苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲 酰胺；熔点195x:。44. 2-(2， 4-二氯苯基)-l-(吡啶-3-基)-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔点117'C。实施例45A部分将2，4-二氯苯甲酰氯(40. 0 g， 0.19 mol)溶解于四氢呋 喃(l L)。向得到的搅拌的溶液依次加入二异丙基乙胺(DIPEA) (73.4 mL， 2.2摩尔当量)和4-(三氟甲基)笨胺(30.7 g， 0.19 mol)。 l小 时之后真空浓缩混合物，得到油状物。这种油状物从乙醇中结晶，得 到纯的2，4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(53. 2 g， 83 %产 率)。力一NMR (200 MHz, DMS0-d6) : 5 10.90 (br s， 1H), 7.91 (br d,J = 8Hz， 2H)， 7.63-7. 77 (m, 4H)， 7.57 (dt, J = 8 Hz, J=2Hz，lH)。 B部分将2,4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(19.0 g， 0.057 mol)溶解于苯(150 mL)并且加入PC15 (13.0 g， 1.1摩尔当 量)。将得到的混合物在回流温度下加热2小时，让保持室温并且真空 浓缩，得到残佘物。残余物溶解于无水THF,冷却至ox:并且转移到高 压釜中。从演示瓶中快速加入过量的NH3并且将混合物在室温下搅拌 50小时。加入乙酸乙酯和NaHC03水溶液的混合物。收集乙酸乙酯层， Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的油状物(二 乙醚/石油醚二 1/1 (v/v)，硅胶)，得到纯的2，4-二氯-N-(4-(三氟 甲基)苯基)苯甲脒(16.9 g， 89 %产率)。熔点108-109。C。C部分将2,4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)笨甲脒(15.0 g， 0.0450 mol)溶解于2-丙醇并且依次加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯 (20.8 g， 2摩尔当量)和NaHC03 。得到的混合物在回流温度下加热 40小时并且使之保持室温。真空去除2-丙醇，向残余物加入乙酸乙酯 并且用NaHC03 (5 %水溶液)洗涤得到的有机层。收集乙酸乙酯层， Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的油状物(二 乙醚/石油醚=1/3 (v/v)，硅胶)并且通过用环己烷结晶进一步纯化， 得到2- (2， 4-二氯苯基)-5-甲基-1- (4-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(10.45 g， 52 %产率)，为黄色固体，熔点160-162X:。D部分将生成的2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯 基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯转化为2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基 -1-(4-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-4-甲酸(熔点224-226°C)，根据 上面实施例22描述的方法，将该羧酸转化为2-(2，4-二氯苯基)-5-甲 基-N-(哌啶-l-基)-1- (4-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-4-甲酰胺(熔点: 173-174X:)。类似地制备46.2-(2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1-(4-(三氟甲基)苯 基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点〉20(TC(分解)。2347. N-环己基-2- (2， 4-二氯苯基)-5-甲基-1- (4-(三氟甲基)苯 基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点178-179 "C。
48. N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)笨基)-lH-咪哇-4-甲酰胺。熔点199-200t:。
实施例49
A部分N-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氯苯甲脒(15.0克，50.8毫摩 尔)溶解于2-丙醇并且依次加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(23.5克，2 摩尔当量)和NaHC03 (8.5克，2摩尔当量)。得到的混合物在回流温 度下加热40小时之后保持室温。真空去除2-丙醇，向残余物加入乙 酸乙酯，得到的有机层用NaHC03 (5%水溶液)洗涤.收集乙酸乙酯层， 用Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。得到的油状物用柱色谱法纯化(二 乙酸/石油醚=1/3 (v/v)，硅胶)，得到2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基 -1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(8. 61克，42%产率)，为 固体。'H-NMR (200 MHz，CDCl3) :5 7.33 (d， J = 8 Hz， 1H) ， 7.27 (d， J 二 2 Hz， 1H)， 7. 18 (dd， J = 8 Hz， J = 2 Hz， 1H)， 7.03 (dt， J = 8 Hz， J 二 2 Hz， 2H) ， 6. 85 (dt, J = 8 Hz， J = 2 Hz， 2H) ， 4. 42 (q， J = 7 Hz， 2H)， 3.80 (s， 3H), 2.43 (s， 3H)，1.43 (t， J =7 Hz， 3H)。
B部分向搅拌的2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-l-(4-甲氧基-苯 基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(8.00克，0.0198摩尔)的THF (80毫升) 溶液加入LiOH (0. 59克，2摩尔当量)和水(80毫升)。得到的混合物 在80。C下搅拌16小时。冷却至室温之后，加入HC1(2N溶液，12.3mL)， 得到油状沉淀物，加入水并且用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯层， Na2S04干燥，过滤并且真空浓缩。残余物用二异丙基醚结晶并且干燥， 得到2-(2，4-二氯笨基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-lH-咪唑-4-甲 酸(4.04克，87 %产率)，为浅灰色固体。熔点189-191°C。
C部分向无水乙腈(25毫升)中的2-(2，4-二氯笨基)-5-甲基 -1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(l.OO克，2. 65毫摩尔)连续加入二异丙基乙胺(DIPEA) (1.02毫升，2.2摩尔当量)，O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲错六氟磷酸盐(HBTU) (1.21克，1.2摩尔当 量)，并且将得到的溶液搅拌15分钟。加入环己胺(0.36毫升，1.2 摩尔当量)。搅拌50小时之后，真空浓缩得到的混合物。残余物溶解 于二氯甲烷并且加入NaHC03水溶液。收集二氯甲烷层，用Na2S04干燥 过滤并且真空浓缩。残余物通过柱色谱法进一步纯化(梯度二氯甲烷 => 二氯甲烷/甲醇=99/1 (v/v)，硅胶)，得到N-(l-环己 基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-lH-咪唑-4-甲 酰胺(1.03克，85 %产率)。熔点160-161°C 。
类似地制备
50. 1-(4-甲氧基-苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-N，N，5-三甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点101-104 °C 。
51. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶 -l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。MS: 464 (MH+)。
52. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(4-吗 啉基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS: 466 (MH+)。
53. N- (l-Az印anyl) -1- (4-氯代吡啶-2-基)-2- (2， 4- 二氯苯 基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。MS: 478(MH+)。
54. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-N-环己基-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺。MS: 463。
55. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(正戊 基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS: 463。
56. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(4-氟代千 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS: 489。熔点123-126X:。
57. 1-(4-氯代苯基)-N-环己基-5-甲基-2-(2-三氟甲基-4-氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点212匸。
58. 1- (4-氯代苯基)-5-甲基-N-(派啶-1-基)-2- (2-三氟甲基-4-氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点165°C。59. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-N-(正戊 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点131X:。
60. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶 -l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点〉256匸。
6LN-环己基-1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点201"C。
62.2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-氟代苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点223-224°C。
63.2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点〉90°C。(分解)。
64. N-环己基-l-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪 唑-4-甲酰胺。熔点229-230t:。
65. 1- (4-氯代苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-2- (2-三氟甲基-4-氯代 苯基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。无定形。
66. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。 熔点195°C。
67. 1-(4-氯代苯基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基-N-(正戊 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点115°C。
68. l-(4-氯代苯基)-N-(环己基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点188°C。
69. l-(4-氯代苯基)-N-(环己基)-2-(1， 5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点188-189C。
70. 1-(4-氯代苯基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-甲基 -N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-曱酰胺。熔点208-210'C。
71.2-(2-氯代笨基)-1-(3-氟代笨基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点236-238t:。
72. 2-(2-氯代苯基)-1-(3-氟代苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-IH-咪 唑-4-甲酰胺。熔点97-102°C。
73. 2-(2-氯代苯基)-N-环己基-l-(3-氟代苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点180-182. 5'C。
74.2-(2-氯代苯基)-1_(3-氟代苯基)-N-(2-(4-氟代苯基)乙 基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点123. 5-126°C。
75. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-(派啶 -l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点146°C。
76. 1- (4-氯代吡啶-2-基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-乙基-N-(4-吗啉 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点223'C。
77. N-(1-氮杂环庚烷基(Az印anyl))-1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-乙基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点177°C。
78. 1- (4-氯代吡啶-2-基)-N-环己基-2-(2， 4-二氯苯基)-5-乙基 -lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点149X:。
79. 1- (4-氯代吡啶-2-基)-2- (2， 4-二氯苯基)-5-乙基-N-(正戊 基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点油状物。
80. 1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-乙基-N-(4-氟代 苯基甲基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。MP:无定形。
81. 1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(六氢环戊-[c]吡咯 -2(lH)-基)-5-甲基-1H咪唑-4-甲酰胺。MP:143-146°C。
82. 1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-笨基-1H咪唑 -4-甲酰胺。熔点91-95°C。
83. 1- (4-氯代苯基)-2- (2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡 喃-2-基氧)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点128-133°C。
84. N-(外-双环[2. 2. 1]庚_2-基)-1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯 苯基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点194-195t:。
85. 1_(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯笨基)-N-(2-氟乙基)-5-甲基 -lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点128-133°C。
86. 1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-4-鞋基环己 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点160°C (分解)。
87. 1- {[1-(4-氯苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-IH-咪唑-4-基] 羰基}-4-羟基哌啶。熔点无定形。88. 1- {[1- (4-氯笨基)-2-(2, 4-二氯苯基)-5-甲基-IH-咪唑-4-基] 羰基}-1,2,3， 4-四氢异喹啉。熔点143-146匸。
89. N-(内-双环[2. 2. 1]庚-2-基)-l- (4-氯代苯基)-2- (2， 4-二氯 笨基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点194-195°C。
90. 1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-N-(4-氟代千基)-5-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点165-166C。
91.1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-1H-味哇—4-甲酰胺。油状物。
92. N-(氮杂环庚烷-1-基)-1-(4-氯代笨基)-2-(2，4-二氯笨 基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点147-149°C。
93. 1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(吡咯烷-l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点205-206"C。
94. 1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(吗啉-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。 熔点225°C。(分解)。
95. 2-(2， 5-二氯苯基)-5-甲基-1-苯基-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑 -4甲酰胺。熔点227°C。
96. N-环己基-2-(2，5-二氯笨基)-5-甲基-1-苯基-lH-咪唑-4-甲 酰胺。熔点236°C。
97. N-环己基-2- (2， 4-二氯苯基)-l- (2， 5-二氟苯基)-5-乙基-1H-咪哇-4-甲酰胺。熔点144-146°C。
98. N-环己基-2- (2， 4-二氯苯基)-1- (2， 5-二氟苯基)-5-甲基-1H-咪峻-4-甲酰胺。熔点206-208°C。
99. N-环己基-2-(1， 5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-l-苯基 -1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点195-196°C。
100. N-环己基-2- (2， 5-二氯苯基)-5-乙基-l-苯基-lH-咪唑-4-甲 酰胺。熔点198-199°C。
101. 2-(2， 5-二氯苯基)-5-乙基-l-苯基-N-(哌啶-l-基)-1H-咪 唑-4-甲酰胺。熔点207-208°C。
102. 1-(4-氯代苯基)-5-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(哌啶
28-卜基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点211-213°C。
103. 1-(4-氯代苯基)-N-环己基-5-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点188-190t:。
104. 1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N- (3-(三氟甲 基)苯基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点177C。
105. 1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲 基)千基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点138-140'C。
106. 1-(4-氯代苯基)-2- (2， 4-二氯苯基)-5-甲基-N- (4-(三氟甲 基)千基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。熔点232°C。
107. 1-(4-氯代苯基)-N-环戊基-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔点172'C。
108. 1-(4-氯代苯基)-N-环庚基-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪哇-4-甲酰胺。溶点154- 156X:。
实施例109
A部分类似于公开的方法(N. Kudo等，Chem. Pharm. Bull. 1999， 47, 857-868)，使用二氯乙烷中过量的S02C12在回流温度下反应50 小时，将1-(4-溴代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯转 化为1-(4-溴代苯基)-5-氯-2- (2,4-二氯苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙 酯。
B部分类似于上面实施例22描述的方法，将1-(4-溴代苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯笨基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯转化为1-(4-溴代笨 基)-5-氯-2- (2,4-二氯苯基)-N-(哌啶-l-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(熔 点大于150t: ) ; Rf (硅胶，EtOAc) -0.35)。力-NMR (400 MHz，CDCl3) :5 7.85 (br s， 1H)， 7.52 (dt, J = 8 Hz， J = 2 Hz， 2H)， 7.26—7.36 (m， 3H)， 7.01 (dt， J = 8 Hz， J = 2 Hz， 2H) ， 2.85—2. 92 (m， 4H)， 1.72-1.80 (m， 4H) ， 1.40 - 1.44 (m， 2H)。
实施例110A部分氮气下向搅拌的1-(4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯笨基)-1H-咪唑-4-甲酸(18.38克，50毫摩尔)的甲苯(200 mL)溶液加入N，N-二 甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(50 mL)，并且将得到的混合物在80i:下加 热4小时。冷却至室温之后浓缩反应混合物并且加入二乙醚。将得到 的溶液用水洗涤两次，MgS04干燥，过滤并且真空浓缩。残余物用二异 丙基酸结晶，得到纯的1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑 -4-甲酸叔丁酯(10.35克，49 %产率)。熔点179-181 t:。
B部分
氮气下向冷却的(-70 C) 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯 基)-lH-咪唑-4-甲酸丁酯(4. 24克，0. 010摩尔)的无水THF (80 mL) 溶液滴加二异丙基氨基化锂(LDA) (5. 25mL , 2 M的THF溶液，0.0105 摩尔)，并且将得到的混合物搅拌1小时。滴加对甲苯磺酰氰化物 (1.88克，0.011摩尔)的无水THF (20 mL)溶液，并且将得到的红 色溶液在-70 "C下搅拌1小时并且使之保持室温。加入二乙基醚，并 且用水将得到的溶液淬火，经hyflo过滤。收集有机层并且用水洗涤， MgS04干燥，过滤并且真空浓缩，得到油状物。该油状物通过柱色谱法 纯化(二氯甲烷，硅胶)，得到3.4克的1-(4-氯代笨基)-5-氰基 -2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯。用二异丙基醚重结晶， 得到1- (4-氯代苯基)-5-氰基-2- (2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔 丁酯结晶(2. 57克，57 %产率)。熔点210-212°C。
类似地制备
- 1-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯笨基)-5-甲基-lH-咪唑-4-甲酸 叔丁酯。'H—NMR (400 MHz, CDC13) : 5 7. 38 (d， J = 8Hz，lH), 7.34 (dt， J 二 8Hz， J = 2 Hz， 2H)， 7.27 (d, J = 2 Hz， 1H)， 7.22 (dd， J = 8 Hz， J = 2 Hz， 1H)， 7.03 (dt， J = 8 Hz， J = 2 Hz， 2H)， 2.40 (s， 3H)， 1.63 (s， 9H)。
C部分
向1- (4-氯代苯基)-2-(2， 4-二氯苯基)-5-氰基-lH-咪唑-4-甲酸叔丁酯(2.57克，5.73毫摩尔)的二氯甲烷(40mL)溶液加入三氟乙酸， 并且将得到的溶液在室温下搅拌20小时并且真空浓缩。残余物用二异 丙基酸结晶，得到纯的1-(4-氯代苯基)-5-氰基-2-(2，4-二氯笨 基)-lH-咪唑-4-甲酸(1.95克，87%产率)。熔点200-202匸(分解)。 D部分类似于这里实施例22中B部分描述的方法，将1-(4-氯 代笨基)-5-氰基-2-(2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸转化为1-(4-氯 代苯基)-5-氰基-2-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-lH-咪唑-4-甲 酰胺，60 %产率。熔点231-233.5"C。
类似地制备
111. 1_(4-氯代苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-碘-N-(哌啶-l-基)-lH-咪唑-4-甲酰胺。 熔点196-201匸。
112. 1- (4-氯代苯基)-N-环己基-2- (2， 4-二氯苯基)-5-碘-lH-咪 唑-4-甲酰胺。炫点226-230匸。
113. 1- (4-氯代苯基)-5-氰基-N-环己基-2- (2， 4-二氯苯基)-1H-咪唑_4—甲酰胺。熔点157-158°C。
权利要求
1.式(I)的化合物以及它们的前体药物、立体异构体和盐，其中-R代表苯基，噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，哒嗪基或三嗪基，这些基团可以被1，2，3或4个相同或不同的选自C1-3-烷基或烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，一-或二烷基(C1-2)-氨基，一-或二烷基(C1-2)-酰氨基，(C1-3)-烷氧羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基和乙酰基的取代基Y取代，或者R代表萘基，前提是当R是4-吡啶基时，R4代表卤原子或氰基，氨基甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，氟代乙酰基，丙酰基，氨磺酰，甲磺酰基，甲基硫烷基或者有支链或没有支链的C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可以被1-3个氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羟基取代，-R1代表苯基或吡啶基，这些基团可以被1-4个相同或不同的取代基Y取代，其中Y具有上述定义，或者R1代表嘧啶基，哌嗪基，哒嗪基或三嗪基，这些基团可以被1-2个相同或不同的取代基Y取代，或者R1代表具有一个或两个选自N，O，S的杂原子的五元芳香杂环，所述杂原子可以是相同或不同，所述五元芳香杂环可以被1-2个相同或不同的取代基Y取代，或者R1代表萘基，-R2代表H，有支链或没有支链的C1-8烷基，C3-8环烷基，C3-8链烯基，C5-8环烯基，这些基团可以含有硫，氧或氮原子，-R3代表有支链或没有支链的C2-8烷基，C1-8烷氧基，C5-8环烷氧基，C3-8环烷基，C5-10双环烷基，C6-10三环烷基，C3-8链烯基，C5-8环烯基，这些基团可以任选地含有一个或多个选自N，O，S的杂原子并且这些基团可以被羟基或1-2个C1-3烷基或1-3个氟原子取代，或者R3代表芳香环可以被1-5个相同和不同的取代基Z取代的苄基或苯乙基，所述取代基Z选自C1-3-烷基或烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，一-或二烷基(C1-2)-氨基，一-或二烷基(C1-2)-酰氨基，(C1-3)-烷基磺酰基，二甲基-磺氨基，(C1-3)-烷氧羰基，羧基，三氟甲基磺酰基，氰基，氨基甲酰基，氨磺酰基和乙酰基，或者R3代表苯基或吡啶基，这些基团可以被1-4个取代基Z取代，其中Z具有上述定义，或者R3代表吡啶基，或者R3代表苯基，前提是R4代表卤原子或氰基，氨基甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，氟代乙酰基，丙酰基，氨磺酰，甲磺酰基，甲基硫烷基或者C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3个氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羟基取代，或者R3代表基团NR5R6，前提是R2代表氢原子或甲基，其中-R5和R6是相同和不同的，并且代表有支链或没有支链的C1-4烷基，或者R5和R6和它们键合的氮原子一起形成饱和的或不饱和的具有4-10个环原子的单环或双环杂环基团，所述杂环基团含有一个或两个相同和不同的选自N，O，S的杂原子，所述杂环基团可以被C1-3烷基或羟基取代，或者R2和R3和它们键合的氮原子一起形成饱和的或不饱和的具有4-10个环原子的杂环基团，所述杂环基团含有一个或两个相同和不同的选自N，O，S的杂原子，所述杂环基团可以被C1-3烷基或羟基取代，-R4代表氢原子或卤原子或氰基，氨基甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，氟代乙酰基，丙酰基，氨磺酰，甲磺酰基，甲基硫烷基或者有支链或没有支链的C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3个氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羟基取代。
2.制备式(I)化合物的方法，其特征在于通过使式(II)、 (HI) 或(IV)的化合物与式R2R3NH化合物反应制备其中R，RHl3具有权利 要求1给出的定义并且R,代表氢原子或卤原子或氰基，氨基甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，丙酰基，氨磺酰，甲磺酰基，甲基硫烷基或者可以被1 _ 3个氟原子取代的Cw烷基的化合物。
3. 制备式(II)化合物的方法，<formula>formula see original document page 4</formula>其中R4代表d」烷基，其中d"烷基可以被l-3个氟取代，或者 其中R4代表卣原子或氰基，曱酰基，乙酰基，三氟乙酰基，氟代乙酰 基，曱基硫烷基或丙酰基，其特征在于在强的非亲核性碱的存在下，通过使其中^是氢原子的式(n)化合物与通式iv -x化合物反应，其中X代表离去基团，R4，代表d —4烷基，其中d —4烷基可以被1-3个 氟取代基取代，或者其中R/代表卣原子或氰基，甲酰基，乙酰基， 三氟乙酰基，氟代乙酰基，甲基疏烷基或丙酰基，来制备其中R和R, 具有权利要求1给出的定义并且R7代表有支链或没有支链的C卜4烷基 或千基的化合物。
4. 制备式(II)化合物的方法，其中R4代表有支链或没有支链的C卜4烷基，其中d"烷基可以被1 -3个氟取代基取代，特征在于通过使其中R和R!具有权利要求1给 出的定义的式(V)化合物或者其互变异构体<formula>formula see original document page 4</formula>与式(VI)化合物反应,<formula>formula see original document page 5</formula>其中R4代表有支链或没有支链的d-4烷基，其中C卜4烷基可以被1-3个氟原子取代，其中Rs代表所谓的离去基团，并且l代表有支链 或没有支链的d」烷基或节基，来制备其中R和l具有权利要求l给 出的定义并且R7代表有支链或没有支链的d"烷基或苄基的化合物。
5.式(IX)的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R和R4具有权利要求1给出的定义并且其中R!代表苯基或吡 咬基，这些基团被1 - 4个相同和不同的取代基Y取代，或者Ri代表嘧 咬基，吡嗪基，哒嗪基或三嗪基，这些基团被1-2个相同和不同的取 代基Y取代，或者^代表具有一个或两个选自N，O，S的杂原子的五元 芳香杂环部分，所述杂原子可以是相同或不同的，所述五元芳香杂环 部分可以被1-2个相同或不同的取代基Y取代，或者Ri代表萘基， 并且R,代表羟基，有支链或没有支链的「-4烷氧基，苄氧基或氯取代 基。
6.式(X)的化合物及其互变异构体<formula>formula see original document page 6</formula>其中R代表4-氯苯基，4-溴苯基或4-(三氟曱基)苯基。
7.权利要求1中的化合物作为标准化合物在1，2，5-三取代-1H-咪唑-4-甲酰胺衍生物的合成、纯化和分析中的用途。
全文摘要
本发明涉及新的1H-咪唑衍生物，涉及这些化合物的制备方法，涉及含有一种或几种这些化合物作为活性成分的药物组合物。这些1H-咪唑衍生物是用于治疗精神病和神经病以及涉及大麻素神经传递的其它疾病有效的大麻素-CB₁受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂。所述化合物具有通式(I)，其中R和R₁-R₄具有说明书中给出的定义。
文档编号A61P27/06GK101538244SQ20081018968
公开日2009年9月23日 申请日期2002年9月17日 优先权日2001年9月21日
发明者A·H·J·哈里曼斯, C·G·克鲁斯, H·H·范斯图文伯格, J·H·M·兰格 申请人:索尔瓦药物有限公司