专利名称：左乙拉西坦渗透泵控释片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及左乙拉西坦渗透泵控释制剂及其制备方 法，该制剂可以用于治疗癫痫患者部分性发作。
背景技术：
近年来，控释制剂因其开发周期短，经济效益显著，临床应用方便以 及血药浓度波动小等优点，已经曰益成为国内外医药工业发展的一个重要 方向。在控释制剂中，口服渗透泵最为理想。渗透泵控释制剂是以控释衣 膜内外的渗透压差为释药动力，以零级释药动力学为基本特征的释药系统。 渗透泵控释制剂的优点很多，其中最重要的是减少毒副作用、改善病人的 耐受性和提供持久稳定的血药浓度，从而达到较好的治疗效果。它能够在 一定时间范围内以恒定的释药速率释放出治疗药物，并且不受介质环境值、 胃肠蠕动以及食物等因素的影响，具有较好的体内外相关性。渗透泵制剂 的研究始于1955年。随着药剂学理论和科学技术的发展，1973年Higuchi 设计并申请了渗透泵专利。而Thee丽es1975年发表的有关渗透泵的基本理 论，则奠定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位。目前开发的制剂以水 溶性药物为主，这主要和渗透泵的释药原理有关。
口服渗透泵制剂是目前应用最为广泛的渗透泵制剂， 一般由片芯和包 衣膜两部分组成，按照结构特点，可以将口服渗透泵制剂分为初级渗透泵 和多室渗透泵两类，包衣膜由高分子材料组成，包裹在片芯的表面。当该 制剂置于含水的环境中时，由于包衣膜内外存在渗透压差，水分通过包衣 膜后形成药物的溶液或混悬液，在包衣膜内外渗透压差的作用下，通过膜 上的释药孔释放出来。
口服渗透泵制剂的零级释药过程遵循下述公式
(dm/dt) = (KA/h) *ji sSd
其中(dra/dt)为药物零级释放速率，K为包衣膜对水的渗透系数，A和h 分别为包衣膜的面积和厚度，Jis为渗透泵制剂内部的渗透压，Sd为药物 的溶解度。由于渗透泵内部容积是固定的常数，当系统内部药物溶液呈饱 和状态时，药物的溶解度也为常数。因此，口服渗透泵在一定时间内其释 药过程为零级过程，并且这一过程一直持续到包衣膜内部药物溶液不再饱 和为止。
由口服渗透泵制剂的结构和释药原理可知，口服渗透泵制剂的零级释 药过程不受释放环境PH值和胃肠道内其它因素变化的影响，并且能够在较
长的时间内维持控释释放，增加药物作用的选择性，减少了用药的次数和 血药浓度的波动。
左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡 拉西坦，其化学名称为(S)-cc-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺，分子式为 C8H14N202 ，相对分子质量为170. 21。左乙拉西坦为白色至米色结晶粉末，水 溶解度为104mg/ml,易溶于甲醇和氯仿。
左乙拉西坦于1999年经美国FDA批准，最初用于成人部分性癫痫发作，2005年6月又批准其口服片剂和溶液剂用于4岁或以上儿童部分性发作的
辅助治疗。服用次数为每天两次。
左乙拉西坦口服绝对生物利用度接近100%,吸收程度不依赖于剂量， 0. 6-1.3h内可达到血浆峰浓度(Cmax)。在多次每天给药两次2天即可达到 稳态血药浓度。进食可减慢其吸收速度，但不影响吸收程度。无论单剂量 或多次给药，血药浓度与剂量呈线性关系。其主要代谢产物均不易与血浆 蛋白结合(<10%),代谢率极低。大部分以原形(给药24h、 66%以原形通过尿
液排出)经乙酰胺基酶水解生成无活性的酸性代谢产物。在鼠癫痛模型中可 迅速通过血一脑屏障，进人细胞外液和脑脊液，除晶状体和脂肪组织药物 浓度偏低外，其他组织中的浓度接近血浆浓度，但肾脏组织中的药物浓度 较高。在人体内部分代谢，主要是通过水解酶的乙酰胺化(给药剂量的24%)。 药物主要从尿液中排泄，约为剂量的95"/。(大约93。/。在48h内排泄)。从粪便 内排泄的药物仅占0.3%。健康成人的半衰期为6-8h,老年患者约延长 40%(10-llh)，这与其肾功能下降有关。轻、中度肝功能受损不影响本品药 动学，但肝功能严重受损时其半衰期明显延长。不经肝脏代谢，也不产生 酶诱导作用。体内试验证实，其药动学不受其他经常联合使用的抗癲痫药 (AED)影响，也不会影响其他AED如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、苯巴比 妥、扑米酮、拉莫三嗪或加巴喷丁的血浆浓度及口服避孕药(乙炔雌二醇、 左炔诺孕酮)、地高辛、R-和S-华法林的药动学。
左乙拉西坦常见的不良反应有嗜睡、乏力和头暈，常发生在治疗的开 始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度 会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。
釆用渗透泵控释技术制备的左乙拉西坦控释片，血药浓度的不平稳得 到了有效的降低或克服。图1为单剂量左乙拉西坦片与渗透泵控释片犬体 内血药浓度-时间变化曲线。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副 作用小的左乙拉西坦渗透泵控释片及其制备方法。
本发明左乙拉西坦渗透泵控释片，片芯是由左乙拉西坦和起控释作用的辅 料组成，其重量百分比为
左乙拉西坦 30-90%
起控释作用的辅料 10-7 0%
另外，包衣起控释作用的半透膜材料占整个控释片重的2-10% 在本发明的一个实施方案中，所述渗透泵控释片包含药物活性成分和 起控释作用的辅料压制成片芯，片芯用半透膜包被。所述半透膜用水溶性
聚合物或物质作为致孔剂。然后在包衣片的半透膜上一面或两面至少打一 个小孔，最后经过处理的包衣片利用非功能性包衣遮光剂包衣。
根据本发明的 一个实施方案，片芯中的起控释作用的辅料包括药物载 体、膨胀材料、促渗剂、致孔剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂等。具体可选 为为羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、阿
4拉伯胶、聚乙烯吡唂烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、泊洛沙姆、羧 甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯、海藻酸钠、淀粉、乳糖、 糖粉、糖浆、胶浆、糊精、微晶纤维素、甘露醇或这些物质的混合物，以 及本领域一般技术人员已知的其他辅料。
根据本发明的一个实施方案，包衣片半透膜材料为醋酸纤维素、乙基 纤维素、丙烯酸树脂或这些物质的混合物以及适当的增塑剂和致孔剂，其 中增塑剂和致孔剂可以为聚乙二醇、聚乙烯、甘油、丙二醇、邻苯二甲酸 二甲酯、羟丙甲纤维素或者些物质的混合物。在包衣片的半透膜上一面或
两面至少打一个小孔，小孔孔径为0. 2-2. Q毫米。半透膜上小孔孔径一般 为0. 7亳米。
根据本发明，通过压片包衣来制备左乙拉西坦渗透泵控释片，所述方 法包括以下步骤
1) 左乙拉西坦与起控释作用的辅料混合经干法或湿法制粒、压片或不经 制粒直接压片。
2) 片芯利用半透膜材料包衣。
3) 在包衣片的一面或两面利用激光或机械至少打一个小孔。
4) 包衣片利用非功能性包衣遮光剂包衣。
本发明的优点是本发明制备的左乙拉西坦渗透泵控释片，口服后胃 肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而渗透促进剂 使膜内溶液为高渗溶液，膜内外存在的渗透压差使水分进入膜内，从而使 药物从小孔中泵出，药物释放符合零级释放过程，血药浓度平稳，消除了 峰谷现象，利用本发明制备的左乙拉西坦渗透泵控释片， 一曰一次，与目 前巿售片剂相比，其主要特点是药物释放平稳且持续，减轻了药物的毒副 反应，减少了给药次数提高了患者的顺应性，适应临床用药的需求。
图1单剂量左乙拉西坦片与渗透泵控释片犬体内血药浓度-时间变化曲线
+ 500爪^普通片单剂跫给药 """500mg控择片单剂罩给药
图2根据实施例1、 2、 3制备的左乙拉西坦渗透泵控释片的体外释放曲线 +实例1 ~ ~实例2 +实例3
图3根据实施例4、 5制备的左乙拉西坦渗透泵控释片的体外释放曲线
+实例4 +实例具体实施例方式
在本发明的一个实施方案中，所述的起控释作用的辅料包括起控释作 用的聚合物以及任意的常规赋形剂包括粘合剂，片芯用半透性包衣材料和 致孔剂包被，然后在包衣片的半透膜上一面或两面至少打一个小孔，包衣 片进一步用非功能性包衣遮光剂包被。
根据本发明的一个实施方案，如果可以直接进行干粉压片，则直接干 粉压片不加粘合剂，然而不能直接干粉压片，则需干法制粒或湿法制粒后 压片。
根据本发明，所述药物为左乙拉西坦，左乙拉西坦用量将影响药物的
5释放行为，本发明左乙拉西坦用量占片芯总量的30-90%,更优选55-80%。
根据本发明，所用起控释作用辅料中包含了药物载体、膨胀材料、促 渗剂、致孔剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂等。其具体药物载体包括但不限 于淀粉、乳糖、糖粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇或这些物质的混合物及 其本领域一般技术人员已知的其他材料；膨胀材料和促渗剂一般为亲水性 高分子聚合材料包括但不限于羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基 纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、 卡波普、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯、 海藻酸钠或这些物质的混合物及其本领域一般技术人员已知的其他材料； 致孔剂和粘合剂包括但不限于淀粉、糖浆、胶浆、糊精、、聚乙烯吡咯烷酮、 交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素或这些物质的混合物及 其本领域一般技术人员已知的其他材料；润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬 脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、氢化植物油及其本领域一般技术人员已知的其 他材料。
根据本发明，所用起控释作用辅料用量占片芯总量的10-70%，更优选 20-45%。本发明中所述起控释作用的辅料，不但包括控释辅料，还包括常 规辅料。其中，根据辅料性质不同，常规辅料用量与控释作用的辅料用量 比不同， 一般重量比在l: 10至10: l之间。
根据本发明，制成的片芯用半透膜包衣，所述半透膜由疏水性聚合物 及增塑剂和致孔剂组成。组成疏水性聚合物包括但不限于醋酸纤维素、乙 基纤维素、丙烯酸树脂或这些物质的混合物。增塑剂和致孔剂包括但不限 于聚乙二醇、聚乙烯、甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、羟丙甲纤维素 或者些物质的混合物。疏水性聚合物与增塑剂和致孔剂总量的用量比 一般 为10: 1至10比4。
根据本发明，半透膜包衣料用量占整个整个控释片重的2-10% 下面的实施例为举不胜举的具体实施例中的几个，仅仅举例说明本发
明专利。 实施例1 片芯处方
左乙拉西坦 60% 微晶纤维素 36.5% PVP K30 2. 5%
硬脂酸镁 1.0% 乙醇、水 适量 半透膜处方
醋酸纤维素 80% PEG—4000 2 0%
制备方法将处方量的左乙拉西坦与微晶纤维素按上述比例混匀，将 PVP K30与30%的乙醇混合配制成固含量为10%的粘合剂，然后湿法制粒， 干燥，过筛，加入硬脂酸镁压片制成片芯。将醋酸纤维素与PEG-4000溶解
6于丙酮-水(质量比为95: 5)的混合溶液中，将片芯置于包衣锅中包衣:
。然后在包衣膜的一侧 包衣片进一步用非功能
包衣完后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固 用激光或机械方法制备一合适的释药小孔。最后 性包衣遮光剂包被即得左乙拉西坦渗透泵控释片。 实施例2 片芯处方
左乙拉西坦 70% 聚氧乙烯(分子量20万) 21.5% 乳糖 6. 5
羧甲基纤维素钠 1.0% 硬脂酸镁 1. 0%
乙醇、水 适量 半透膜处方
醋酸纤维素 75%
PEG-1500 25%
制备方法将处方量的左乙拉西坦与聚氧乙烯(分子量20万)、乳糖 按上述比例混匀，将羧甲基纤维素钠与30%的乙醇混合配制成固含量为2% 的粘合剂，然后湿法制粒，干燥，过筛，加入硬脂酸镁压片制成片芯。将 醋酸纤维素与PEG-1500溶解于丙酮-水(质量比为95: 5)的混合溶液中，
将片芯置于包衣锅中包衣，包衣完后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜 固化。然后在包衣膜的一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔。最 后，包衣片进一步用非功能性包衣遮光剂包被即得左乙拉西坦渗透泵控释
实施例3
片芯处方
左乙拉西坦69%
羟丙甲纤维素27. 5%
PVP K302. 5%
硬脂酸镁1. 0%
乙醇、水适量
半透膜处方
醋酸纤维素75%
PEG-150025%
制备方法将处方量的左乙拉西坦与羟丙甲纤维素按上述比例混匀， 将PVPK30与30%的乙醇混合配制成固含量为10%的粘合剂，然后湿法制粒， 干燥，过筛，加入硬脂酸镁压片制成片芯。将醋酸纤维素与PEG-1500溶解 于丙酮-水(质量比为95: 5)的混合溶液中，将片芯置于包衣锅中包衣， 包衣完后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣膜的一侧 用激光或机械方法制备一合适的释药小孔。最后，包衣片进一步用非功能 性包衣遮光剂包被即得左乙拉西坦渗透泵控释片。体外溶出度方法取左乙拉西坦渗透泵控释片，采用溶出度测定法(中国
药典2005版二部附录XC)中的第一法，以磷酸盐缓冲溶液(pH6. 8 ) 900ml 为溶出介子，转数为100转/分,依法操作，在l、 2、 3、 4、 6、 8、 10、 12 小时分别取溶液5ml， 0. 45jara微孔滤膜过滤，并及时在操作容器中补介质 5ml，测定实施例中l-3左乙拉西坦渗透泵控释片的溶出。 实施例4 片芯处方
左乙拉西坦64%
羟丙甲纤维素32. 5%
PVP K302. 5%
硬脂酸镁1. 0%
乙醇、水适量
膜处方
醋酸纤维素90%
PEG—400010%
制备方法将处方量的左乙拉西坦与羟丙甲纤维素按上述比例混勻， 将PVPK30与30%的乙醇混合配制成固含量为10%的粘合剂，然后湿法制粒， 干燥，过筛，加入硬脂酸镁压片制成片芯。将醋酸纤维素与PEG-4000溶解 于丙酮-水(质量比为95: 5)的混合溶液中，将片芯置于包衣锅中包衣， 包衣完后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣膜的一侧 用激光或机械方法制备一合适的释药小孔。最后，包衣片进一步用非功能 性包衣遮光剂包被即得左乙拉西坦渗透泵控释片。
实施例5 片芯处方
左乙拉西坦 53%
聚氧乙烯(分子量10万) 45%
羧甲基纤维素钠 1.0%
硬脂酸镁 1. 0%
乙醇、水 适量 半透膜处方
醋酸纤维素 80%
PEG—1500 20%
制备方法将处方量的左乙拉西坦与聚氧乙烯(分子量10万)按上述 比例混勻，将羧甲基纤维素钠与30%的乙醇混合配制成固含量为2%的粘合 剂，然后湿法制粒，干燥，过筛，加入硬脂酸镁压片制成片芯。将醋酸纤 维素与PEG-1500溶解于丙酮-水(质量比为95: 5)的混合溶液中，将片芯
置于包衣锅中包衣，包衣完后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。 然后在包衣膜的一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔。最后，包 衣片进一步用非功能性包衣遮光剂包被即得左乙拉西坦渗透泵控释片。 通过对单剂量左乙拉西坦片与渗透泵控释片犬体内药代动力学研究，其血药浓度-时间变化曲线(图一)所示，药物体内释放平稳，避免了晋通 药波峰波谷现象。本发明的主要优点为药物释放平稳且持续，减轻了药物 的毒副反应，减少了给药次数提高了患者的顺应性，适应临床用药的需求。
权利要求
1、一种左乙拉西坦渗透泵控释片，包括片芯和片芯外的半透膜，其特征在于片芯是由左乙拉西坦和起控释作用的辅料组成，其重量百分比为左乙拉西坦 30-90％起控释作用的辅料10-70％包衣起控释作用的半透膜材料占整个控释片重的2-10％。
2、 根据权利要求l所述的左乙拉西坦渗透泵控释片，其特征在于所述 的起控释作用的辅料选自羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维 素、乙基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡 波普、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯、海 藻酸钠、淀粉、乳糖、糖粉、糖浆、胶浆、糊精微晶纤维素、甘露醇或这 些物质的混合物。
3、 根据权利要求l所述的左乙拉西坦渗透泵控释片，其特征在于起控 释作用的辅料为药物载体、膨胀材料、混悬剂、促渗剂、致孔剂、粘合剂、 润滑剂、抗粘剂、半透膜材料、增塑剂、避光剂、溶剂。
4、 根据权利要求l所述的左乙拉西坦渗透泵控释片，其特征在于所述 的半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂或这些物质的混合 物以及增塑剂和致孔剂。
5、 根据权利要求4所述的左乙拉西坦渗透泵控释片，其特征在于半透膜含有的增塑剂和致孔剂选自聚乙二醇、聚乙烯、甘油、丙二醇、邻苯二 甲酸二甲酯或者些物质的混合物，疏水性聚合物与增塑剂和致孔剂总量的 用量比一般为10: 1至10: 4。
6、 一种如权利要求1所述的左乙拉西坦渗透泵控释片的制备方法，其特 征在于首先将左乙拉西坦和起控释作用的辅料混合制备片芯混匀制软 材，制粒，压片；或药物与辅料直接混合压片；然后在片芯上包上一层半 透膜；在半透膜上打至少一个小孔，最后包衣片利用非功能性包衣遮光剂 包衣。
7、 根据权利要求6所述的左乙拉西坦渗透泵控释片，其特征在于在包 衣片的一面或两面至少打一个小孔，孔径为0. 2-2. 0亳米。
8、 根据权利要求6所述的左乙拉西坦渗透泵控释片，其特征在于半透 膜上的小孔为激光打孔或机械打孔。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，提供了一种左乙拉西坦渗透泵控释片及其制备方法。本发明由左乙拉西坦起控释作用的辅料，半透膜材料组成，本发明采用适当辅料与药物混合先压制片芯，然后在片芯外包一层半透膜，再在半透膜上打至少一个小孔以使活性物质从半透膜内释放出来。从而控制药物的释放。本发明所制备的控释制剂与普通制剂相比较，具有血药浓度波动范围小、降低了毒副作用、一天服用一次、提高了患者的顺从性等优点。本发明控释制剂将在临床上应用于癫痫患者部分性发作的加用治疗。
文档编号A61K31/40GK101422442SQ20081022947
公开日2009年5月6日 申请日期2008年12月9日 优先权日2008年12月9日
发明者张文涛, 王东凯 申请人:沈阳药科大学