专利名称：：(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治疗非糜烂性反流病的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光异构体、或其可药用盐用于治疗或预防非糜烂性反流病(NERD)的用途。
背景技术：
：下食管括约肌(LES)有周期性松驰的倾向，被称为一过性下食管括约肌松弛(TLESR)。结果，由于此时机械性屏障暂时丧失，来源于胃的流体可以进入食道(以下简称为"回流"的情况)。胃食管反流病(GERD)是最常见的上部GI障碍，在西方世界，发病率在10-20%之间。可以将GERD患者再分成两个主要类型糜烂性反流病(ERD)和非糜烂性反流病(NERD)。尽管常常把后者看作较温和的形式，但在两个类型中的症状的严重程度和发病率是相同的。在研究之间，患者在两个类型中的分布是不同的，但通常，NERD包括至少一半的GERD人群(MartinezSD，MalagonIB，GarewalHS，CuiH，FassR.AlimentaryPharmacology&Therapeutics2003;17:537-45)。胃-食道反流病(GERD)的新定义已经由VakilN等人在下面中进行了公开AmJGastroenterol2006;101:1900-1920;，，TheMontrealDefinitionandClassificationofGastroesophagealRefluxDisease:AGlobalEvidenceBasedConsensus'')。非糜烂性反流病(NERD)是不会导致食管炎的反流障碍。当利用普通的正常分辨率的内腔镜检查时，患有NERD的患者具有正常的食道粘膜，并且一般将其归类为内镜阴性的反流病。NERD患者可能具有异常或正常的酸接触，即患者可能患有弱酸性或碱性的反流。DekelR.，FassR.，MinervaGastroenterol.Dietol.(2003)，49(4)，277—287矛艮道了使用巴氯芬来降低一过性下食管括约肌松弛的速度，由此治疗NERD。KoekG.H.等人Gut(2003)，52，1397-1402报道对于持久性的非酸性十二指肠胃食管反流的患者使用巴氯芬。表明巴氯芬可抑制胆汁反流和反流症状的发生。然而，巴氯芬与副作用有关，例如昏睡，头晕，精神障碍，失眠，语言不清，运动失调，张力减退，低血压，疲劳，意识模糊，头痛，皮疹，恶心，便秘和多尿症。由此，巴氯芬的的CNS副作用特性限制了该化合物在治疗NERD中的应用性。本发明概沭本发明的一个目的是发现治疗非糜烂性反流病(NERD)的新方法，与使用巴氯芬有关的副作用相比，要求新方法具有更小的副作用。本发明的一个方面是用于治疗非糜烂性反流病(NERD)的(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸。本发明的一个方面涉及(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防NERD。本发明的进一步方面涉及(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防NERD。本发明的进一步方面是(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治疗或预防NERD。本发明的进一步方面是治疗和/或预防NERD的方法，其中将药学和药理学有效量的(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸给予需要这种预防或治疗的患者。本发明的进一步方面是治疗和/或预防NERD的方法，其中将药学和药理学有效量的(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸给予需要这种预防或治疗的患者。本发明的还进一步方面是(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治疗非糜烂性反流病(NERD)。本发明的进一步方面涉及(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防NERD。本发明的进一步方面是治疗和/或预防NERD的方法，其中将药学和药理学有效量的(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸给予需要这种预防或治疗的患者。按照本发明使用的化合物具有两性性质，并且可以以内盐形式提供。本文使用的化合物还可以形成酸加成盐和与碱形成盐。这种盐是可药用酸加成盐，以及与碱形成的可药用盐。可用于形成这种盐的酸的实例包括例如无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸，或有机酸，例如磺酸和羧酸。可用于形成盐的碱的实例是，例如碱金属盐，例如钠或钾盐，或碱土金属盐，例如钙或镁盐，以及铵盐，例如与氨或有机胺形成的那些盐。在本发明中使用的化合物可以是外消旋体形式或单一对映体形式。当按照本文所描述的方式使用时，按照本发明使用的化合物还可以以溶剂化物例如水合物形式或各种晶体形式提供。非糜烂性反流病(NERD)是不会导致食管炎的反流障碍。当利用普通的正常分辨率的内腔镜检查时，患有NERD的患者在显微镜下具有正常的食道粘膜，并且一般将其归类为患有内镜阴性的反流病。NERD患者可能具有异常或正常的酸接触，即患者可能患有弱酸性或碱性的反流。本文使用的单词"治疗"还包括防止或预防，除非有与此相反的具体表示。按照本发明使用的化合物可以按照W001/42252中描述的方法制备。药学制剂对于临床使用，可以将按照本发明使用的活性化合物配制为口服药物制剂。此外，对于制剂领域技术熟练的人来说，可以想到包括肠胃外或任何其它给药途径。由此，可以将按照本发明使用的活性化合物与至少一种药学和药理学可接受的载体或佐剂一起配制。载体可以是固体、半固体或液体稀释剂形式。在按照本发明所使用的化合物的口服药物制剂的制备过程中，可以将所配制的活性化合物与固体粉末组分、填料、崩解剂和润滑剂混合。然后将混合物加工成颗粒剂和/或压縮成片剂。可以制备软明胶胶囊，其中胶囊含有活性化合物及其它合适药物药剂和/或赋形剂(用于软明胶胶囊)的混合物。硬明胶胶囊可以含有活性化合物以及固体粉末组分。可以将口服液体制剂制备成糖浆剂或混悬剂形式，例如，溶液剂或混悬剂，其含有活性化合物，制剂的剩余部分由下列组成糖或糖醇，和乙醇、水、丙三醇、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如果需要的话，这种液体制剂可以含有着色剂，调味剂，糖甜味剂和羧甲基纤维素或其它增稠剂。还可以将口服液体制剂制备成干粉形式，在使用之前，将其与合适溶剂进行重组。可以将肠胃外给药的溶液剂制备成活性化合物在可药用溶剂中的溶液。这些溶液剂还可以含有稳定组分和/或缓冲组分，并且可以分配成小瓶或管瓶形式的单位剂量。还可以将肠胃外给药的溶液剂制备成干燥制剂，在使用之前，将其与合适溶剂进行临时重组。按照本发明使用的(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸、(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或所述化合物的任何盐的日剂量可以高达每天2200mg，例如高达每天480mg。化合物可以例如每天给予一次或两次。在本发明的一个实施方案中，可以以240mgbid的剂量给予化合物(即，每天两次，达到480mg的日总量)。在又一个实施方案中，按照本发明所使用化合物的日剂量可以以例如下列剂量给予30mgbid，60mgbid,120mgbid和240mgbid。单词bid是指每天给予两次化合物，由此，化合物的日剂量可以是60mg、120mg、240mg和480mg。说明书和专利权利要求中使用的词"化合物"或"活性化合物"定义为(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸，(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸，(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸，或任何所述化合物的药学和药理学可接受的盐以及任何所述化合物的结晶形式或其盐的结晶形式。还在本发明范围内的是使用下列任一种的结晶形式(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其可药用盐；(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其可药用盐；或(2S)-(3-氨基_2-氟丙基)次膦酸或其可药用盐。(2R)_(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸可以存在不同晶体形式，例如A型和B型。(2R)-(3-氡某-2-tt丙某)次膦酸(A型)的制备在55。C，将溶于甲醇(960ml，23.72摩尔)中的320g(1.11摩尔)(2R)_3_[(叔丁氧羰基)氨基]-2-氟-丙基次膦酸铵盐用硫酸(105.43ml，1.90摩尔)处理。完成反应之后，将反应混合物冷却至3(TC，通过加入乙酸铵(溶于甲醇中(180g，2.34摩尔，420ml甲醇))将pH值调节至大约5。在pH值调节期间，硫酸铵剩余的乙酸铵及其它盐沉淀。将中和的反应混合物澄清过滤。在5(TC加入异丙醇(3.84升，50.23摩尔)，结晶出(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(A型)。将浆液冷却至ot:。分离晶体，真空干燥。力-NMR(400MHz，D20):S1.93(1H，m)，2.13(1H，m)，3.31(2H，m)，5.14(1H，dm，J=50Hz)，7.07(1H，d，J=528Hz)。通过X射线粉末衍射(XRPD)分析晶体。A型的衍射图显示了下面以埃给出的d-值和相关强度5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>通过下面的定义提供了相关强度。使用的定义％相对强度vs(非常强)100-70S(强)70-40m(中等)40-10w(弱)10—5VW(非常弱)<5相关强度源自于用可变狭缝所测定的衍射图。(2R)-(3-氨某-2-氟丙某)次膦酸(B型)的制备将40g(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(A型)加入到150ml甲醇和65ml水中。将浆液加热至4(TC，直到全部溶解为止。用10小时将320mL丙酮加入到溶液中。将浆液在4(TC搅拌33小时。然后将获得的晶体过滤，在4(TC真空干燥过夜。干燥之后，获得36.67g(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸(B型)。力-NMR(400MHz，D20):S1.95(1H，m)，2.15(1H，m)，3.33(2H，m)，5.16(1H，dm，J=6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>通过下面的定义提供了相关强度使用的定义％相对强度vs(非常强)31-100s(弓虽)8.1-31m(中等)3.1-8.1w(弱)0.7-3.1vw(非常弱)0-0.7相关强度源自于用可变狭缝所测定的衍射图。生物学评价进行(2R)_(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸的临床研究。该研究是在健康志愿者中进行的单盲的、随机化的、平行组的、安慰剂对照的研究。以逐步升高的顺序给予每个患者2个剂量的(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸和一种安慰剂。将(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸的剂量(0.8mg/kg)与安慰剂进行比较，巴氯芬(40mg)用作阳性对照。治疗顺序是随机化的。摄入标准膳食之后0-3小时，(药物摄入之后l小时完成)与安慰剂相比较，对于(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸和巴氯芬，一过性下食管括约肌松弛(TLESRs)的数目分别减少了36%和47%(图l)。证明(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸可有效抑制TLESRs，而且具有较好的耐受性。权利要求(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光异构体、或其可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防非糜烂性反流病(NERD)。2.(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光异构体、或其可药用盐，用于治疗或预防非糜烂性反流病(NERD)。3.(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防非糜烂性反流病(NERD)。4.(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其可药用盐，用于治疗或预防非糜烂性反流病(NERD)。5.按照权利要求1-4的任一项的用途，其中活性化合物的日剂量是至多每天2200mg。6.治疗或预防非糜烂性反流病的方法，其中给予需要这种预防或治疗的患者药学和药理学有效量的(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光异构体或其可药用盐。7.治疗或预防非糜烂性反流病的方法，其中将药学和药理学有效量的(2R)-(3-氨基_2-氟丙基)次膦酸或其可药用盐给予需要这种预防或治疗的患者。8.按照权利要求6或7的方法，其中活性化合物的日剂量是至多每天2200mg。全文摘要本发明涉及(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光异构体、或其可药用盐用于治疗或预防非糜烂性反流病(NERD)的用途。文档编号A61K31/662GK101743011SQ200880024855公开日2010年6月16日申请日期2008年7月24日优先权日2007年7月25日发明者A·莱曼,G·哈塞尔格伦,H·里德霍尔姆申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司