作为组织蛋白酶抑制剂的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物的制作方法

专利名称：作为组织蛋白酶抑制剂的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物的制作方法
作为组织蛋白酶抑制剂的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡
啶-4-甲腈衍生物本发明涉及6-苯基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶-4-甲腈衍生物，包含这些衍生物 的药物组合物，以及这些衍生物在制备用于治疗组织蛋白酶S和/或组织蛋白酶K相关疾 病诸如骨质疏松症、动脉粥样硬化、肥胖症、炎症和免疫病变诸如类风湿性关节炎、银屑病、 狼疮、哮喘以及慢性疼痛诸如神经性疼痛的药物中的应用。半胱氨酸蛋白酶代表一类以在酶的催化部位内存在半胱氨酸残基为特征的肽酶， 并且这些蛋白酶与蛋白的正常降解和加工有关。许多病理性病症或疾病由半胱氨酸蛋白酶 活性异常诸如过量表达或激活增强所导致。半胱氨酸组织蛋白酶，例如组织蛋白酶B、K、L、 S、V、F，是一类牵涉包括炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、骨关节炎、 骨质疏松症、肿瘤、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化以及传染病在内的多种病症的溶酶体酶。组织蛋白酶S在淋巴组织的抗原呈递细胞中，主要在溶酶体中被高度表达 (Bromme 等人，Science，k789，1996 ;Riese，等人，Immunity,4^357,1996) 在抗原呈递 细胞中，组织蛋白酶S通过降解与I I类主要组织相容性复合物有关的不变链在抗原呈递 中起重要作用。组织蛋白酶S缺陷小鼠在大多数方面是健康和正常的，但是在免疫功能方 面表现出缺陷，并且对由胶原诱导的关节炎的发展表现出显著的耐受性(Nakagawa等人， Immunity,10, 207，1999 ；Shi 等人，Immunity, 10,197,1999 ；Yang 等人，Hi，1729，2005)。组 织蛋白酶S抑制剂在哮喘模型中是有效的(Riese等人，J. Clin. Invest. 101，2351，1998)。 阻断不变链降解将特别地减少向CD4细胞的抗原呈递，并从而减少其它免疫抑制药物诸如 甾类化合物的不希望有的副作用。最近的专利公报(Johnson & Johnson，US2007/0117785) 已经揭示了，组织蛋白酶S的抑制剂在人的离体试验中阻断若干种粗过敏原提取物的呈 递，从而支持了组织蛋白酶S抑制剂用于治疗某些过敏性状况诸如类风湿性关节炎、银屑 病的应用。与大多数其它的只在酸性条件下具有活性的溶酶体蛋白酶不同，组织蛋白酶S 的活性表现出宽的PH最适条件，其可达到碱性pH的程度。这一特征使得组织蛋白酶S能够 在溶酶体内部和外部都起作用(Broemme等人，Febs Lett. ,286,189,1991)。细胞外组织蛋 白酶S的宽的pH特征和高弹性酶活性还将有助于细胞外基质结构的广泛重塑。因此，已表 明组织蛋白酶S降解细胞外基质的所有主要部分，并且已牵涉导致动脉粥样硬化、肥胖症、 肺气肿和慢性阻塞性肺病以及癌症的致病性应答(Shi，等人，Atherosclerosis, 186,411, 2006 ；Clement 等人，Clin Chem Lab Med. , 45 (3), 328, 2007 ；Chang 等人，J CancerMol.， 3⑴，5,2007 ；Shi 等人，Immunity，lH，197，1999 ；Zheng 等人，J Clin. Invest. , 106,1081， 2000 ；Libby 等人，J Clin Investl02, 576,1998 ；Sukhova 等人，ibid, m, 897, 2003)。 据报道，血清组织蛋白酶S水平在动脉粥样硬化和糖尿病患者中都显著增加，并且调节 组织蛋白酶S活性在患有这些常见病害的患者的治疗中可能具有治疗应用(Shi，等人， Atherosclerosis, 186,411,2006 ；Clement 等人，Clin Chem Lab Med. , 45 (3), 328, 2007)。 组织蛋白酶S已用于以下适应症疼痛(W0 2003020278 ;Clark等人，PNAS, 104,10655, 2007)，癌症过程，例如血管发生、转移、生长和细胞增殖(Johnston等人，Am J Path. ,163, 175，2003 ；Kos 等人，Brit TCancer,85,1193,2001)。
其它的半胱氨酸组织蛋白酶例如组织蛋白酶K具有强的溶胶原性、弹性酶和明胶 酶活性(Bromme等人，J.Biol, Chem, 271, 2126-2132,1996)并且在破骨细胞中显著表达 (Bromme and Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384,1995)。其使关键的骨基质 蛋白裂解，所述骨基质蛋白包括胶原I和II型(Kaffienah等人，Biochem. J. 331, 727-732, 1998)，明胶、骨桥蛋白和骨粘连蛋白，并因此牵涉正常骨生长和重塑所必需的细胞外基质 代谢(Bossard等人，T. Biol. Chem. 271,12517—12524,1996)。抑制组织蛋白酶K将导致减 少由破骨细胞介导的骨吸收。组织蛋白酶K抑制剂因此可代表用于治疗人的疾病状态诸如 骨质疏松症、癌症、骨关节炎的新型治疗剂。Sukhova等人(J.Clin. Invest. 1^,576-583， 1998)已证明移动进入并聚集在发展的人动脉粥样硬化性斑块内的人细胞(巨噬细胞)还 合成强力的弹性酶组织蛋白酶K和S。基质降解，特别是在这些斑块的纤维帽内的基质降 解，是动脉粥样硬化损害不稳定的关键过程。因此，细胞外基质组分胶原和弹性蛋白的代 谢，所述组分赋予损害的纤维性帽以结构完整性，可决定性地影响动脉粥样硬化的临床表 现，诸如由于动脉粥样硬化斑块破裂所引起的冠状动脉血栓形成。在倾向于破裂的斑块处 的组织蛋白酶K和S的抑制从而可以代表有效预防这些事件的手段。在国际专利申请W0 03/020278中已经公开了 4_氨基-嘧啶_2_甲腈 衍生物作为组织蛋白酶K和/或S的抑制剂(Novartis PharmaGMBH)，而最近在 W004/000819 (ASTRAZENECA AB)中公开了结构相关的4-氨基-嘧啶-2-甲腈衍生物作 为组织蛋白酶S抑制剂。吡咯并嘧啶类同样作为组织蛋白酶K和/或S抑制剂在W0 03/020721 (NovartisPharma GMBH)和 W0 04/000843 (ASTRAZENECA AB)中被公开。最近，在 国际专利申请W0 05/085210 (0no Pharmaceutical Co.)中公开了被甲腈取代的双环含氮 芳族体系作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂用于治疗骨质疏松症。仍然需要另外的组织蛋白酶抑制剂，特别是需要对组织蛋白酶S的抑制活性优先 于对组织蛋白酶K的抑制活性的化合物。为此目的，本发明提供了具有以下通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5_c]吡 啶-4-甲腈衍生物，或其药学可接受的盐 式 I其中队是H或(D烷基；R2 是 H 或(Ci_3)烷基；R3是卤素或沁_4)烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
R4 是 H，卤素或 CN;X 是 CH2，0 或 S;n 是 1-5;Y选自0H，CN, (D烷基羰基，NR5R6和Z，其中Z是含1-3个选自0、S和NR7的杂原子的饱和的5或6元杂环，该环可被0H、氧代、 (U烷基、羟基(cv3)烷基或(Q_3)烷基氧基(U-烷基取代；或其中Z是含1-3个选自0、S和N的杂原子的芳族的5或6元杂环，该环可被OH、(CJ 烷基或羟基沁_3)烷基；R5和R6独立地是H，(C3_8)环烷基或沁_6)烷基，任选被卤素、OH、CF3、(C3_8)环烷 基、(cv6)烷基氧基、C0NR14R15、NR14R15、S02R16、含1-3个选自0、S和N的杂原子的5或6元 杂芳基或含选自0、S和NR8的杂原子的5或6元饱和杂环基团取代；或R5和R6与它们所连接的氮一起形成4-10元饱和杂环，其任选地另外包含1-3个 选自0、S和置9的杂原子，该环任选被0H、氧代、(U-烷基、羟基(Ch)烷基、(C3_8)环烷 基、0)殿1(1，礼1或殿1(1，1 11取代；R7是H，(CJ烷基或羟基(D烷基；R8是H，(CJ烷基或羟基(D烷基；R9是H，(Ch)烷基，(C3_8)环烷基，羟基(U烷基，(CJ烷氧基(CH)烷基，(Cj 烷基羰基，沁_6)烷基氧基羰基，C0NR12R13, CH2C0NR12R13或含1-3个选自0、S和N的杂原子 的5或6元杂芳基；R10和Rn独立地是H或(U烷基；R12和R13独立地是H或(Ci_3)烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成4-8元饱和杂环，其任选另外包含选自0和 S的杂原子；R14和R15独立地是H或(U烷基；或R14和R15与它们所连接的氮一起形成4-8元饱和杂环，其任选另外包含选自0和 S的杂原子；R16 是(Ch)烷基。本发明的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物是组织蛋白酶S和组 织蛋白酶K的抑制剂并因此可用于制备用于治疗骨质疏松症、动脉粥样硬化、炎症和免疫 病变诸如类风湿性关节炎、银屑病、哮喘以及慢性疼痛诸如神经性疼痛的药物。在式I定义中使用的术语(Cm)烷基是指具有1-6个碳原子的支链或非支链的烷 基，如己基，戊基，3-甲基-丁基，丁基，异丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。术语沁_4)烷基是指具有1-4个碳原子的支链或非支链的烷基，如丁基，异丁基， 叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。术语沁_3)烷基是指具有1-3个碳原子的支链或非支链的烷基，如丙基，异丙基， 乙基和甲基。在术语(CJ烷基羰基和(CJ烷基氧基(CV3)烷基中，(CJ烷基在每次出现时 具有上面所述的含义。术语羟基沁_3)烷基是指被羟基取代的上面所限定的(CV3)烷基。优选的羟基(CV3)烷基是羟基甲基。在术语(CJ烷基氧基、(CJ烷基羰基和沁_6)烷基氧基羰基中，(CJ烷基具有 上面所限定的含义。术语(C3_8)环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基，诸如环辛基，环庚基，环己基， 环戊基，环丁基和环丙基。术语(C6_1(l)芳基是指从具有6-10个碳原子的芳基衍生而来的基团，如苯基和萘基。在式I的定义中，Z可以是含1-3个选自0、S和NR7的杂原子的饱和的5或6元杂 环。通过碳原子连接的这种杂环的实例是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基， 4-硫代吗啉基，六氢-1，4-氧氮杂革基，高哌嗪基，咪唑烷基，四氢呋喃基和四氢噻唑基。在式I的定义中，Z可以是含1-3个选自0、S和N的杂原子的芳族的5或6元杂 环。通过碳原子或氮原子连接的这些芳族杂环的实例是吡啶基，咪唑基，吡唑基，嘧啶基，噻 唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基，噁二唑基等等。优选的环是2-吡啶基，3-吡啶 基，1，3-噻唑-2-基，1，2-噁唑-3-基，咪唑-1-基，四氢苯并咪唑-1-基和5-甲基-异噁 唑-3-基。在式I的定义中，&和&可与它们所连接的氮一起形成4-10元饱和杂环，诸如氮 杂环丁烷，吡咯烷，哌啶或1H-氮杂革环。这些环可含1-3个另外的选自0、S和NR9的杂原 子从而形成诸如以下的环吗啉，硫代吗啉，4- 二氧代-4-硫代吗啉，六氢-1，4-氧氮杂革 ，哌嗪，高哌嗪，咪唑烷或四氢噻唑环。在这些环的定义内还包括螺环体系，诸如1-氧代_2，8-二氮杂-螺[4，5]十 碳-8-基，2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]十碳_8_基，2，4-二氧代-1，3，8-三氮 杂-螺[4，5]十碳-3-基，6，9-二氮杂-螺[4，5]十碳_9_基等等，以及稠环体系，诸如六 氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基等等。在R5和R6的定义中以及在R9的定义中使用的术语5或6元杂芳基是指具有1-3 个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族的5或6元环。这些杂芳基的实例是吡啶基，咪唑基，吡 唑基，嘧啶基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基，噁二唑基等等。优选的杂芳基 是2-吡啶基，3-吡啶基，1,3-噻唑-2-基，1，2噁唑-3-基和5-甲基-异噁唑-3-基。在式I的定义中，R12和R13可以与它们所连接的氮一起形成4-8元饱和杂环，诸如 氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶或1H-氮杂革环。这些环可另外包含选自0和S的杂原子从而形 成诸如以下的环吗啉，硫代吗啉，六氢-1，4-氧氮杂革或四氢噻唑环。在式I的定义中，R14和R15可以与它们所连接的氮一起形成4-8元饱和杂环，诸如 氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶或1H-氮杂革环。这些环可另外包含选自0和S的杂原子从而形 成诸如以下的环吗啉，硫代吗啉，六氢-1，4_氧氮杂革或四氢噻唑环。术语卤素是指F、Cl、Br或I。当卤素是烷基上的取代基时，优选是F。优选的被卤 素取代的烷基是三氟甲基。本发明优选其中礼是H的式I的化合物。进一步优选其中R3是CF3且R4是H的 式I的化合物。还优选其中X是0且n是1或2或3的本发明的化合物。
特别优选其中Y是NR5R6的本发明的化合物。特别优选的本发明的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物 是
-6- [4- (3- 二甲基氨基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3_(三氟甲基)_苯基]-1H-咪唑并 [4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6-[4-(3_N，N_ 二乙基氨基-丙氧基)_3_(三氟甲基)-苯基]甲基-1H-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4- (3- (3,3,4-三甲基哌嗪基)_丙氧基)-苯 基]-1H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4-[3- (3，3- 二甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基} -1-甲 基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-6-{4-[3-(顺式-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)_丙氧基]_3-(三氟甲基)_苯 基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6- {4-[3- (4-甲基哌嗪基)_丙氧基]_3_ (三氟甲基)-苯基} _1H_咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (4-乙基哌嗪基)-丙氧基]_3_ (三氟甲基)-苯基} 甲基_1H_咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6- (4- {3- [4- (N-甲基氨基羰基)-哌啶基]-丙氧基} _3_ (三氟甲 基)-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-6-{4-[3-(2-乙基-咪唑-1-基)_丙氧基]_3-(三氟甲基)_苯基}-1_甲 基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-6-{4-[2_(顺式-3，5_ 二甲基-哌嗪基)_乙氧基]_3_(三氟甲基)-苯 基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-{4-[2-(8-甲基 _2，4_ 二氧代-1，3，8_ 三氮杂-螺[4. 5]十 碳-3-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基_6-[4-(吡啶-2-基-甲氧基)-3_(三氟甲基)_苯基]-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (4-乙基-哌嗪基)_丙氧基]_3_ (三氟甲基)-苯基}-1H-咪唑并 [4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基_6-{3-(三氟甲基)-4-[(3-(S)_异丙基哌嗪基)_丙氧基]-苯 基}-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈盐酸盐；-6- (4- (2- (1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)_3_ (三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈2，2，2-三氟乙酸酯；和-1-甲基-6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1H-咪唑并 [4, 5-c]吡啶-4-甲腈；或其药学可接受的盐。本发明在另一方面提供了药物组合物，其包含与药学可接受的助剂混合的具有通 式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物或其药学可接受的盐。其中R2是H的通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物可根据路线1、2和3中所述方法制备。4-氨基-2，6-二氯-3-硝基吡啶(II)(参见路线1)用 氰化铜进行选择性氰化，得到4-氨基-6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(III)，通过氢化(使用 Pd/C-H2)或采用SnCl2或基于铁的还原剂，进行硝基还原，从4-氨基-6-氯-2-氰基-3-硝 基吡啶(III)制备6-氯-3，4- 二氨基-吡啶-2-甲腈(VI)。路线1 3,4- 二氨基吡啶衍生物(IV)通过路易斯酸诸如三氟甲磺酸镱或质子酸诸如乙酸 催化与原酸酯进行环化，得到所需的其中礼具有上述含义的咪唑并吡啶中间体(V)。化合 物(V)的咪唑并吡啶NH然后用四氢吡喃基(THP)保护，得到与N3被取代的产物混合的化 合物(VI)。该位置异构体的混合物无需分离即可使用，因为当最后除去THP保护基时两个 异构体得到相同的化合物。路线2 用于式⑴化合物的6-苯基取代基的构建即式(XII)的硼酸衍生物可如路线2所 述被合成。其中R3具有上述含义的式(VII)的2位被取代的苯酚用溴或另外的溴化剂进行 溴化，得到作为产物的4-溴苯酚衍生物(VIII)。用烃基烷基卤化物和作为碱的碳酸钾进行 (VIII)的烃基烷基化，得到式(IX)的化合物，其中的羟基随后用THP基团在标准条件下保 护起来，得到式(X)的化合物。式(X)的化合物与丁基锂进行锂化，然后与硼酸三异丙酯反 应并用稀的乙酸水溶液后处理，以高收率得到式(XI)的硼酸衍生物。然后通过在含1M盐 酸的甲醇中加热式(XI)的化合物除去THP保护基，以高收率得到式(XII)的硼酸衍生物。路线3 通过在关键的式VI的中间体(路线1)和式(XII)的中间体(参见路线2)之间 进行钯催化的Suzuki偶合反应，如路线3所示，获得式(XIII)的6-苯基-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈衍生物。在这些化合物中的醇官能团与甲磺酰氯在二氯甲烷或四氢呋喃 或NMP中反应，使用三异丙基乙胺作为碱，得到式(XIV)的甲磺酸酯衍生物，其与仲胺或伯 胺或其它的亲核试剂反应，得到式(XV)的化合物。除去四氢吡喃基保护基，得到式(XVI) 的化合物，该化合物是其中Y是NR5R6且X是0的本发明的式I化合物。其中R2是和_3)烷基的通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生 物可以如路线4所述合成路径被合成。4-氨基-6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(II)与适当 的卤代烷和碱诸如碳酸钾在合适的溶剂诸如乙腈或二甲基甲酰胺中进行N-烷基化，得到 作为产物的式(XVII)的化合物。随后通过借助于炭载钯进行氢化或采用311(12或？6/矿进 行硝基还原，以高收率得到式(XVIII)的化合物。然后通过化合物(XVIII)与原酸酯进行由 酸诸如乙酸或三氟甲磺酸镱(yitterbium triflate)催化的高温缩合制备化合物(XIX)。 式(XIX)的化合物与式(XII)的硼酸衍生物进行Suzuki偶合得到式(XX)的化合物。从化 合物(XX)，然后制备了式(XXI)的甲磺酸酯，并且用胺或其它氮亲核试剂取代磺酸酯提供 了式(XXII)的化合物，该化合物是其中Y是NR5R6且X是0的本发明的式⑴的化合物。路线4 使用钯催化剂进行4-氯-2-三氟甲基苯基碘与丙烯酸甲酯的Heck反应，得到式 (XXIV)的被取代的肉桂酸甲酯，使用炭载钯作为催化剂进行氢化时以高收率得到式(XXV) 的3- (4-氯-2-三氟甲基苯基)丙酸甲酯，其然后使用氢化二异丁基铝进行还原，得到式 (XXVI)的相应的醇，其然后被转化为式(XXVII)的相应的硼酸酯衍生物。在(XXVII)和 式(XIX)的化合物之间进行Suzuk i偶合，得到式(XXVIII)的化合物，其可以被转化为式 (XXIX)的甲磺酸酯，并随后使用前述方法得到式(XXX)的本发明的化合物。本发明的通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物还可如路线6所示经由式(XXXIV)的中间体酚被制备。该中间体从4-溴-2-三氟甲基苯酚(VIII)开 始制备在将酚羟基作为甲氧基乙氧基甲氧基(MEMO)醚(XXXI)保护起来后，通过上述方 法(路线2)将该化合物转化为硼酸衍生物(式(XXXII))。随后与式(XIX)的化合物进行 Suzuki偶合，得到式(XXXIII)的化合物，然后使用稀释的盐酸水溶液从其中除去MEMO基 团。得到的式(XXXIV)的中间化合物可通过烷基化、Mitsunobu反应或使用本领域已知的 其它方法被衍生化，以制备其中R表示Y-[CH2}n或其前体的式(XXXV)的另外的化合物。
路线 6 对于其中R包含伯胺或仲胺、醇或羧酸的式(XXXV)的化合物，这些官能度可需要 被暂时保护起来。合适的保护基是本领域已知的，例如，参见Wuts，P.G.M.和Greene，T.W. Protective Groups inOrganic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York,1999。得到的伯胺或仲胺、醇或羧酸然后可如路线7所示被进一步衍生化，诸如烷基化 或还原烷基化。路线7 其中R4不是质子的通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物可如路线8所示经由式(XXXIV)的中间体制备。式(XXXIV)的化合物在R4位与相应的试 剂进行卤化和氰化可以使用文献中的标准条件实现，从而提供式(XXXIX)的化合物。如路 线8所示，并且如上文所详述的，进行(XXXIX)的进一步衍生化，经由式(XXXX)和(XXXXI) 的中间体得到所需的式(XXXXII)的最终产物。路线8 在制备其中R1或R2或R4或R5或R6基团含有碱性氨基氮原子的通式I的6_苯 基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物中，这些氮被暂时性保护起来，例如，用对酸敏 感的叔丁氧基羰基(Boc)保护基保护起来。用于在合成期间要被暂时保护起来的官能团的 其它合适的保护基是本领域已知的，例如，参见Wuts，P. G. M.和Greene, T. ff. protective可以为游离碱形式的本发明的6-苯基-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶_4_甲腈衍生物， 可作为药学可接受的盐的形式从反应混合物中被分离。药学可接受的盐诸如酸加成盐可进 一步通过用有机酸或无机酸处理式I的游离碱被获得，所述有机酸或无机酸为诸如但不限 于氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、马来酸、丙二酸、甲 磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。其中存在羧酸基团的式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物的 合适的盐可以是碱金属盐诸如钠、钾或锂的盐，或可以是与有机碱诸如三甲胺、三乙胺等结 合而获得的盐。本发明的化合物可作为溶剂合物以及非溶剂合物的形式存在，包括水合形式。通 常，溶剂合物形式等价于非溶剂合物形式并且被本发明的范围所涵盖。本发明的化合物可作为无定形形式存在，但是也可作为多种结晶形式存在。通常， 所有的物理形式对于本发明所涵盖的应用而言是等价的并处于本发明的范围内。本发明的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶-4-甲腈衍生物及其盐可在一个或多 个侧链中含有手性中心，并因此作为纯的对映体、或作为对映体的混合物或作为含有非对 映体的混合物存在。用于不对称合成从而获得纯的立体异构体的方法是本领域公知的，例 如，手性诱导合成或从市售的手性中间体开始合成，对映选择性酶促转化，使用在手性介质 上的色谱法分离立体异构体或对映体。这些方法例如描述于Chirality in Industry (A. N. Collins，G.N. Sheldrake 和 J. Crosby 编著，1992 John Wiley)中。
Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York,1999。
本发明的化合物被发现是人的组织蛋白酶S和组织蛋白酶K的抑制剂，并因此在 本发明的另一方面中被用于治疗自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、疼痛、癌症、肥胖症、骨 质疏松症、动脉粥样硬化和有关的组织蛋白酶S和K依赖性病症诸如类风湿性关节炎、银屑 病、哮喘和IBD，特别是用于制备用于治疗上述疾病的药物。本发明的化合物可经肠道或非肠道给药，并且对于人优选使用0. 001-100毫克/ 千克体重的日剂量，优选使用0.01-10毫克/千克体重的日剂量。与药学合适的助剂的混 合在例如标准文献 Gennaro 等人的 Remington' s Pharmaceutical Sciences，(20th ed.， LippincottWilliams & Wilkins，2000，特另lj参见Part 5 :PharmaceuticalManufacturing) 中被描述。化合物可被压制成固体剂量单位，诸如丸剂、片剂，或被加工成胶囊或栓剂。借 助于药学合适的液体，化合物还可以溶液、悬浮液、乳液的形式被施用，例如用作注射制剂， 或用作喷雾剂，例如用作鼻喷雾剂。为了制备剂量单元例如片剂，考虑使用常规的添加剂诸如填充剂、着色剂、聚合物 粘合剂等等。通常，可使用任何的不妨碍活性化合物的功能的药学可接受的添加剂。可与组合物一起施用的合适的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，或其混合 物，其以合适的量被使用。本发明进一步通过以下实施例进行说明。方法一般化学方法。所有的试剂购自普通的商业来源或者根据文献过程使用商业来源制得。质子 NMRCH NMR)在Bruker DPX 400光谱仪上获得并以四甲基硅烷(TMS)作为内标。质谱在 Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex API150EX LCMS 上记录。分析性反相 LCMS 分析在 LUNA C18柱(5iim;30x4. 6mm)上，在梯度条件(90%水/0. 1 %甲酸到90%乙腈/0. 甲酸)下， 以4ml/min的流速进行。缩写二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二氯甲烷(DCM)，二甲基亚砜 (DMS0)，四氢呋喃(THF)，1，2- 二甲氧基乙烷(DME)，高压液相色谱法(HPLC)，二异丙基乙 胺(DIPEA)，三乙胺(TEA)，宽的(br)，单峰(s)，二重峰(d)，三重峰(t)，三氟乙酸(TFA)， 叔丁氧基羰基(Boc)，甲磺酸酯(MsO)，三氟甲磺酸酯(TfO)，甲氧基乙氧基甲氧基(MEMO)， 四氢吡喃(THP)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，强阳离子交换树脂(SCX)，强阴离子交换树脂 (SAX)，氘化DMSO(DMSO)，氘化甲醇(CD30D)，氘化氯仿(CDC13)，甲基(Me)，乙基(Et)，异丙 基(iPr)。实施例L6-「4-(3-羟基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基1-1-甲基-1!1-咪哔并「4，5_c1吡 啶-4-甲腈 A 4~氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈将4-氨基-2，6-二氯-3-硝基-吡啶(17. 5g,84. lmmol)和氰化酮(i) (15. lg, 168. 3mmol)在170ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中的搅拌的悬浮液浸没在被预热到180°C的 油浴中并继续搅拌12分钟。使混合物冷却并用乙酸乙酯(700ml)和水(700ml)稀释，并过 滤得到的悬浮液。分离有机层并进一步用水(500ml)和0. IN HC1 (500ml)洗涤。然后将有 机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到褐色固体，其用乙醚和二氯甲烷洗涤，得到4-氨 基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(8g)。NMR(DMSO) 8 :8. 8—7. 7 (bs，2H)，7. 18 (s，1H)。B 6~氯-4-甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-甲腈将4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(12.5g)、碳酸钾(17. 4g)和碘甲烧 (22. 5g)在乙腈(150ml)中的搅拌的混合物在80°C加热3小时。此时，加入另一部分的碘 甲烷(22. 5g)；将混合物搅拌加热另外2小时。混合物然后用乙酸乙酯(500ml)稀释和用 7jC (150ml)洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到所需产物4-甲基氨 基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(13g)。NMR(CD30D) 8 :7. 2 (s，1H)，3. 02 (s，3H)。MS m/z 213 (M+H)。
C 3~氨基-6-氯-4-甲基氨基-吡啶-2-甲腈 将二水氯化亚锡(II) (21g)加入到6-氯-4-甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-甲腈 (6. 6g)在乙醇(150ml)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌3小时。然后向上面的红褐
CN
CI
16色的溶液中加入乙酸乙酯(1000ml)，然后加入10%的氢氧化铵水溶液(200ml)。分离有机 层，将粘性固体垫用乙酸乙酯(5x200ml)洗涤。然后将合并的有机层用氯化钠饱和水溶液 (2x200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂，得到褐色固体，为所需产物(5. 7g)。NMR(CD30D) 8 :6. 45 (s，1H)，2. 89 (s，3H)。D 6~氯-1-甲基-1H-咪唑并「4, 5-cl吡啶_4_甲腈将3-氨基-6-氯-4-甲基氨基-吡啶-2-甲腈(1.8g)在DCM(5ml)、乙酸(1.5ml) 和原甲酸三乙酯(10ml)中的悬浮液在微波中在150°C加热30分钟。混合物然后用乙酸乙 酯(200ml)稀释，用10%碳酸钠(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，然后向残余 物中加入DCM(5ml)，一些产物析出并被过滤收集(0. 5g)，然后将剩余物在硅胶上进行柱分 离，使用乙酸乙酯-庚烷(55 45)作为洗脱液，得到另外0.8g所需产物(总共1.3g的产 物)。NMR(CDC13) 8 :8. 1 (s，1H)，7. 6 (s，1H)，3. 93 (s，3H)。MS m/z 193 (M+H)。E。-(斗-溴^三氟甲；！^-苯氧某)丙烷-1-醇将3-碘丙醇(11. 23g)加入到4-溴-2_(三氟甲基)_苯酚(15g)和碳酸钾(17. 2g) 在乙腈(150ml)中的混合物中。将上述混合物回流4小时，然后用乙酸乙酯(500ml)和水 (300ml)稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到所需产物，其纯度足够用于 下一步(18. 6g)。NMR(CDC13) 8 :7. 67 (d，1H)，7. 58 (dd，1H)，6. 90 (dd，1H)，4. 18 (t，2H)，3. 87 (q， 2H), 2. 07(tt，2H)。F 2~「3- (4-溴-2-(三氟甲基)_苯氧基)~丙氧基1 _四氢_2H_吡喃将3-(4_溴-2-(三氟甲基)-苯氧基)丙烷-1-醇(12g)、3，4-二氢-2H-吡喃 (puran) (6. 75g)和对甲苯磺酸水合物(0. 76g)在THF(lOOml)中的混合物在室温下搅拌1 小时，然后用10%碳酸钠(50ml)稀释和用乙酸乙酯(2x150ml)提取。有机层然后用硫酸钠 干燥，减压除去溶剂，得到所需产物(15g)。NMR(CDC13) 8 7. 67(d, 1H) ,7. 56(dd, 1H) ,6. 90(dd, 1H) ,4. 56 (dd, 1H), 4. 15 (t, 2H)，3. 75-4. 0 (m, 2H)，3. 4-3. 65 (m, 2H)，2. 10 (m, 2H)，1. 4-2. 0 (m, 6H)。G =4- (3-(四氢-2H-吡喃基氧基)-丙氧基)(三氟甲基)-苯基硼酸在氮气中，在-78 °C下，在3分钟内，将BuLi (2. 5M，19. lml)滴力卩到 2_ (3-(4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(16. 6g)在THF中的溶液 中。在_78°C搅拌另外10分钟后，然后在-78°C，在3分钟内，滴加硼酸三异丙酯(11ml)。 将混合物在_78°C搅拌另外20分钟，然后慢慢地回温到室温并在室温下搅拌30分钟。然 后将混合物用乙酸(10%，在水中，20ml)淬灭，用Et0Ac(200ml)提取，用盐水(100mlx5)洗 涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，将残余物溶解在甲苯中然后真空除去溶剂以除去痕量的 乙酸(重复三次，直到没有乙酸气味)。通过NMR显示产物含三组产物峰，其被认为是单体、 二聚体和三聚体。NMR(CDC13) 8 7. 8-8. 4 (3xs 禾口 3xd，2H)，6. 9-7. 2 (3xd，1H)，4. 6 (m，1H)， 3. 4-4. 3 (m, 6H)，2. 1-2. 3 (m, 2H)，1. 4-1. 9 (m, 6H)。H =4- (3-羟基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基硼酸将4-(3_(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基)_3_ (三氟甲基)苯基硼酸(30. 6g)5-cl吡啶土甲腈的HC1盐
A ^-「^(合氰某-卜甲基-1H-咪唑并「4,5-cl吡啶基)(三氟甲基)苯
氧基1丙基甲磺酸酯将甲磺酰氯(2. 65g)滴加到6- [4- (3_羟基丙氧基)_3_ (三氟甲基)-苯基]甲 基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈(6. 7g)和二异丙基乙胺(9. 7ml)在NMP(40ml)中的 溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。加入冰(100g)后，过滤收集固体产物，用冷乙醇 (20ml)洗涤，得到3-[4-(4-氰基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶_6_基)-2-(三氟甲 基)苯氧基]丙基甲磺酸酯(7. 4g)。NMR(DMSO) 8 :8. 69 (s，1H)，8. 62 (s，1H)，8. 45 (d，1H)，8. 41 (s，1H)，7. 47 (d， 1H)，4. 40 (t, 1H)，4. 32 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 18 (s, 3H)，2. 21 (tt，2H)。B 6~「4- (3- 二甲基氨基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基1 甲基_1H_咪唑并「4, 5-cl吡啶土甲腈的HC1盐将3-[4-(4_氰基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶_6_基)_2_(三氟甲基)苯 氧基]丙基甲磺酸酯(300mg)和二甲胺(2M，在THF中，1.65ml)在NMP(3ml)中的混合物在
加入到盐酸(1M，在MeOH中)中，并将混合物在50°C加热40分钟。然后减压除去溶剂和 HC1并将残余物(20. 3g)无需纯化直接用于下一步。质子NMR显示有2组产物峰，其被认为 是单体和二聚体或三聚体。力 NMR(CDC13 (0. 7ml) +CD30D (0. 2ml)) 8 :7. 7-8. 0 (2xd 和 2xs， 2H)，7. 0 (2xd, 1H)，4. 22 (t, 2H)，3. 86 (t, 2H)，3. 48 (tt, 2H)。I :6-「4_(3-羟基丙氧基)-3-(三氟甲基)_苯基1-1-甲基-1H-咪唑并「4,5_c1 吡啶-4-甲腈将6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈(6g)、4_(3_羟基丙氧 基)-3_(三氟甲基)苯基硼酸(12. 3g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.42g)、三环己基膦 (1.05g)和磷酸钾(13. 2g)在二噁烷(60ml)和水(24ml)中的混合物在氮气中在100°C加 热4小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释(400ml)，分离有机层并减压除去溶剂，然后向残 余物中加入甲醇(50ml)，产物结晶析出并被过滤收集(7. 7g)。NMR(DMSO) 8 :8. 67 (s，1H)，8. 60 (s，1H)，8. 43 (d，1H)，8. 37 (s，1H)，7. 41 (d， 1H)，4. 55 (t, 1H)，4. 25 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 58 (q, 2H)，1. 92 (tt, 2H)。MS m/z 377 (M+H)。实施例迪6-「4-(3- 二甲基氨基丙氧基)-3-(三氟甲基)_苯基1-1-甲基-1H-咪唑并「4,微波条件下在100°C加热20分钟。然后将产物通过HPLC进行纯化，得到6-[4-(3_ 二甲基 氨基丙氧基)-3_(三氟甲基)_苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈，为TFA 盐。然后将上述的TFA盐溶解在Me0H(3ml)中并通过强阳离子交换(SCX)柱。用甲醇洗涤 以除去TFA残余物后，将产物用含2M氨的甲醇洗涤。除去溶剂后，获得6- [4- (3- 二甲基氨 基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的游离碱。 然后将该游离碱溶解在THF-Me0H(5 1，4ml)中，然后加入含2M HC1的乙醚(lml)。减压除 去所有溶剂后，获得6- [4- (3- 二甲基氨基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基)-1-甲基-1H-咪 唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈HC1盐(llOmg)，为白色固体。NMR(CD30D) 8 :8. 52 (s，1H)，8. 62 (s，1H)，8. 35-8. 45 (m，3H)，7. 36 (d，1H)， 4. 35 (t, 2H)，4. 04 (s, 3H)，3. 39 (t, 2H)，2. 97 (s,6H)，2. 33 (tt, 2H)。MS m/z 404 (M+H)。使用合适的仲胺衍生物，进一步采用实施例2a所述操作，制备以下的化合物，该 化合物为TFA盐、游离碱或HC1盐的形式 2b 甲基-6-「4-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基1-1H-咪唑并 「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐 NMR(CD30D) 8 :8. 44 (s, 1H) , 8. 28-8. 4 (m, 3H) ,7.31 (d, 1H) , 4. 33 (t, 2H), 4. 1 (br, 2H)，4. 02 (s,3H)，3. 8 (br, 2H)，3. 55 (br, 2H)，3. 42 (t, 2H)，3. 22 (br, 2H)，2. 35 (tt, 2H)。 MS m/z 446(M+l)。2c 甲基-6-「4-(3-吡咯烷基丙氧基)(三氟甲基)-苯基1 _1H_咪唑 并「4，5-c]吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 32 (d, 1H) ,4. 32(t,2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 7 (br, 2H)，3. 45 (t,2H)，3. 15 (br, 2H)，2. 32 (tt,2H)，2. 2 (br, 2H)，2. 1 (br, 2H)。MSm/z 430 (M+H)。2d :6-{4-「3-((S)_2_羟基甲基-吡咯烷基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 某1 -1-甲某-1H-眯啤并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 30 (d, 1H) ,4. 30 (m, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 91 (dd, 1H)，3. 6-3. 8 (m, 4H)，3. 3 (m, 2H)，2. 35 (m, 2H)，2. 25 (m, 1H)，2. 17 (m, 1H)，2. 06 (m, 1H)，1. 95 (m, 1H)。MS m/z 460 (M+H)。2e :6-{4-「3-((R)_2_羟基甲基-吡咯烷基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 某1 -1-甲某-1H-眯啤并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 30 (d, 1H) , 4. 30 (m, 2H), 4. 02 (s,3H)，3. 91 (dd, 1H)，3. 6-3. 8 (m, 4H)，3. 3 (m, 2H)，2. 35 (m, 2H)，2. 25 (m, 1H)，2. 17 (m, 1H)，2. 06 (m, 1H)，1. 95 (m, 1H)。MS m/z 460 (M+H)。2f !-甲基-6-{4-「3-(4-甲基哌啶基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯某1-1H-眯啤并「4，5-c1鍾-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m, 3H) , 7. 30 (d, 1H) ,4. 31 (t, 2H), 4. 02 (s,3H)，3. 61 (brd, 2H)，3. 32 (t,2H)，3. 02 (tbr, 2H)，2. 3 (tt,2H)，1. 95 (dbr, 2H)， 1. 74 (m, 1H)，1. 47 (m, 2H)，1. 0 (d, 3H)。MS m/z 458 (M+H)。2g :6-{4-r3~(N-乙基甲基氨基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 32 (d, 1H) ,4. 32(t,2H), 4. 02 (s,3H)，3. 47 (m, 1H)，3. 2-3. 4 (m, 3H)，2. 94 (s, 3H)，2. 33 (m, 2H)，1. 38 (t, 3H)。MS m/z 418(M+H)。2h :6-{4-「3-^-异丙基4-甲基氨基)_丙氧基1-3_(三氟甲基)_苯基丨-1-甲 基-1H-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 45 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s,3H)，3. 69 (m, 1H)，3. 5 (m, 1H)，3. 3 (m, 1H)，2. 87 (s,3H)，2. 3 (m, 2H)，1. 40 (d, 3H)， 1. 38(d,3H)。MS m/z 432(M+H)。2i :6-{4-「3_(N-环己基甲基氨基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 45 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s,3H)，3. 5 (m, 1H)，3. 3 (m, 2H)，2. 9 (s,3H)，2. 3 (m, 2H)，2. 1 (m, 2H)，1. 95 (m, 2H)，
1.75 (m, 1H)，1. 2-1. 65 (m, 5H)。MS m/z 472 (M+H)。2i :6-{4-「3-(4-羟基哌啶-1-基)_丙氧基1-3_(三氟甲基)_苯基丨-1-甲 基-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 3—8. 4 (m，3H)，7. 32 (d，1H)，4. 32 (t，2H)，4. 1 (t，
0.5H)，4. 02 (s,3H)，3. 85 (m, 0. 5H)，3. 66 (m, 1H)，3. 45 (m, 1H)，3. 35 (m, 3H)，3. 12 (tbr, 1H)，
2.35 (m, 2H)，2. 2 (m, 1H)，2. 0 (m, 2H)，1. 75 (m, 1H)。MS m/z 460 (M+H)。2k 6~ {4-「3- (N~异丙基_N_2_甲氧基乙基氨基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 35—8. 45 (m，3H)，7. 34 (d，1H)，4. 33 (t，2H)， 4. 03 (s, 3H)，3. 65-3. 9 (m, 3H)，3. 25-3. 55 (m, 4H)，3. 46 (与 m Hs, s,3H 重叠)，2. 35 (m, 2H)，
1.40(d，6H)。MS m/z 476(M+H)。21 :6-{4-r3~(N, N_ 二(2_甲氧基乙基)氨基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 31 (d, 1H) ,4. 32(t,2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 77 (t,4H)，3. 5-3. 65 (m, 6H)，3. 42 (s,6H)，2. 33 (m, 2H)。MS m/z 492 (M+H)。2m :6-{4-r3-(N~2-羟基乙基异丙基氨基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 35—8. 45 (m，3H)，7. 33 (d，1H)，4. 33 (t，2H)， 4. 02 (s, 3H)，3. 75-3. 95 (m, 3H)，3. 35-3. 5 (m, 3H)，3. 25 (m, 1H)，2. 35 (m, 2H)，1. 41 (d, 6H)。MS m/z 462 (M+H)。2n :6-{4-r3~(顺式_2，6_ 二甲基吗啉基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯某1-1-甲某-1H-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) , 8. 28-8. 4 (m, 3H) ,7.31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 9 (m, 2H)，3. 56 (d, 2H)，3. 4 (t，2H)，2. 78 (t, 2H)，2. 36 (m, 2H)，1. 27 (d, 6H)。MS m/z 474 (M+l)。2o 6~ {4-「3- (4~氧代-咪唑烷基)-丙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) , 8. 28-8. 4 (m, 3H) ,7.31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 97 (s, 2H)，3. 55 (t, 2H)，2. 32 (m, 2H)。MS m/z 445 (M+l)。 NMR(CD30D) 8 8. 45 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 33 (d, 1H) , 4. 33 (t, 2H), 4. 02 (s,3H)，3. 7 (m, 2H)，3. 55 (m, 1H)，3. 4 (m, 3H)，3. 15 (m, 1H)，2. 37 (m, 2H)，1. 8-2. 3 (m, 6H)。MS m/z513(M+H)。2g :6-{4-r3~(2,4- 二 氧代-1,3,8-三氮杂-螺「4. 5]十碳 _8_ 基)-丙氧 某1 -3-(三氟甲某)-苯某丨-1-甲某-1H-眯啤并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐 NMR(CD30D) 8 :8. 46 (s，1H)，8. 35—8. 45 (m，3H)，7. 36 (d，1H)，4. 34 (t，2H)， 4. 03 (s,3H)，3. 6-3. 85 (m, 2H)，3. 45 (m, 1H)，3. 2 (m, 1H)，2. 35 (m, 3H)，2. 1 (m, 1H)。MS m/z 528(M+H)。2r !-甲某-6-!4-「3-(5-氧,代 _「1，4] 二氮,杂环庚烷 某)-丙氧,某](三 氟甲某)-苯某丨-1H-眯啤并「4，5-c]吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :2. 36 (m，2H)，2. 86 (m，2H)，3. 38—3. 62 (bm，4H)，3. 44 (t，2H)， 3. 58 (m, 2H)，4. 02 (s, 3H)，4. 33 (t, 2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 39 (m, 1H)，8. 40 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。 MS m/z473(M+l)。2s : 1-甲基-6-{4-「3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂-螺「4. 5]十碳 基)-丙氧某1-3-(三氟用;S )-苯;S 1-1H-「4，5-c] -4-甲fl青的TFA盐 NMR(CD30D) 8 1. 74-2. 22 (bm，6H)，2. 35 (m，2H)，2. 86 (s，3H)，3. 15 (m，1H)， 3. 34-3. 56 (bm, 5H)，3. 62-3. 78 (bm, 2H)，4. 02 (s,3H)，4. 33 (t,2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 37 (m, 1H)，8. 40(s，2H)，8. 45(s，1H)。MS m/z 527 (M+l)。 2t !-甲基-6-{4-「3-((R)-2-甲基-哌啶 基)_ 丙氧基 1 (. 基丨-1H-咪唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐 NMR(CD30D) 8 :8. 43 (s，1H)，8. 34 (宽的 s，3H)，7. 30 (d，1H)，4. 32 (m，2H)， 4. 01 (s，3H)，3. 75 (m, 0. 5H)，3. 60 (m, 2H)，3. 35 (m, 1H)，3. 30 (m, 0. 5H)，3. 12 (m, 1H)，2. 35 (m, 1H)，2. 25 (m, 1H)，2. 02 (m, 2H)，1. 80 (m, 2H)，1. 65 (m, 2H)，1. 44 (d, 2H)，1. 40 (d, 1H)。MS m/z 458(M+l)。2u 6~「4- (3-N, N_ 二乙基氨基-丙氧基)~3~ (三氟甲基)-苯基1 甲基_1H_咪 P半并「4,5-cl吡啶土甲腈的HC1盐 NMR(CD30D) 8 :8. 76 (s，1H)，8. 51 (s，1H)，8. 43 (s，1H)，8. 41 (d，1H)，7. 37 (d， 1H)，4. 34 (t, 2H)，4. 08 (s, 3H)，3. 41 (t, 2H)，3. 31 (q, 4H)，2. 30 (m, 2H)，1. 38 (t,6H)。MS m/z 432(M+l)。使用合适的伯胺衍生物，进一步采用实施例2a所述操作，制备以下的化合物，该 化合物为TFA盐、中性化合物或HC1盐的形式实施例赵3a :6-r4-(3~N-甲基氨基-丙氧基)_3_(三氟甲基)_苯基甲基_1H_咪哔 并「4，5-c]吡啶-4-甲腈的TFA盐
NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) , 8. 28-8. 4 (m, 3H) ,7.31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 25 (t, 2H)，2. 78 (s, 3H)，2. 28 (m, 2H)。MS m/z 390 (M+l)。3b 6~「4- (3-N-环丁基氨基-丙氧基)~3~ (三氟甲基)-苯基1 甲基_1H_咪 唑并「4,5-cl吡啶土甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) , 8. 28-8. 4 (m, 3H) ,7.31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 85 (m, 1H)，3. 17 (t, 2H)，2. 47 (m, 2H)，2. 15-2. 31 (m, 4H)，1. 95 (m, 2H)。MS m/z 430(M+l)。3c :6-{4-r3~(2,2- 二氟-乙基氨基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :2. 32 (m，2H)，3. 38 (m，2H)，3. 49 (q，2H)，3. 64 (t，2H)，4. 00 (s， 3H)，4. 38 (t, 2H)，6. 30 (m, 3H)，7. 35 (d, 1H)，8. 39 (dd, 1H)，8. 40 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 440 (M+l)。3d :1-甲基-6-(4-{3-「(吡啶-2-基甲基)-氨基1-丙氧基丨-3-(三氟甲基)-苯 某)-lH-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :2. 35 (m，2H)，3. 38 (m，2H)，4. 02 (s，3H)，4. 35 (t，2H)，4. 45 (s， 2H)，7. 34 (d, 1H)，7. 42 (m, 1H)，7. 48 (d, 1H)，7. 87 (m, 1H)，8. 37 (dd, 1H)，8. 38 (s,2H)， 8. 44(s，1H)，8. 62(d，1H)。MS m/z 467 (M+l)。3e :6-|4-「3-((R)_种丁某M某)_丙氧,某1-3_(三氟甲某)_苯某1-1-甲 基-1H-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 1. 04 (t，3H)，1. 35 (d，3H)，1. 60 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，2. 27 (m， 2H)，3. 26 (m, 3H)，4. 02 (s, 3H)，4. 34 (t,2H)，7. 34 (d, 1H)，8. 38 (dd, 1H)，8. 39 (s, 2H)， 8. 45(s，lH)。MS m/z 432 (M+l)。3f :6-{4-「3-((R)_2_羟基-丙基氨基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨-1-甲 基-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 1. 25 (d，3H)，2. 30 (m，2H)，3. 05 (dd，2H)，3. 31 (m，2H)，4. 02 (s， 3H)，4. 05 (m, 1H)，4. 33 (t, 2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 37 (dd, 1H)，8. 38 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 434. 5 (M+l)。3r :6-{4-「3-((S) _2_甲氧基甲基-乙基氨基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 1. 37 (d, 3H) , 2. 28 (m, 2H) , 3. 31 (m, 2H) , 3. 43 (s, 3H), 3. 46-3. 56 (m, 2H)，3. 67 (dd, 1H)，4. 02 (s,3H)，4. 33 (t, 2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 37 (dd, 1H)， 8. 38(s，2H)，8. 45(s，1H)。MS m/z 448 (M+l)。3h !-甲基-6-14-「3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)_丙氧基1-3-(三氟甲基)_苯 基丨-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐 NMR(CD30D) 8 2. 00 (m, 2H) , 2. 30 (m, 2H) , 2. 41 (m, 2H) , 2. 91 (s, 3H), 3. 07-3. 22 (m, 2H)，3. 35 (m, 2H)，3. 53 (m, 1H)，3. 68 (m, 2H)，4. 02 (s,3H)，4. 34 (t, 2H)， 7. 33 (d, 1H)，8. 37 (dd, 1H)，8. 39 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 473 (M+l)。3i !-甲某-6-「4-(3-{「(5)-1-(四氡』-呋_-2-某)甲某 [某 丙氧, 某)-3-(三氟甲某)-苯某1-1H-眯啤并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 1. 65 (m, 1H) , 1. 98 (m, 2H) , 2. 15 (m, 1H) , 2. 29 (m, 2H),
3.00-3. 26 (m, 2H)，3. 31 (m, 2H)，3. 83 (m, 1H)，3. 94 (m, 1H)，4. 02 (s, 3H)，4. 17 (m, 1H)，
4.33 (t, 2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 37 (dd, 1H)，8. 38 (s, 2H)，8. 44 (s, 1H)。MS m/z 460 (M+l)。li :6-(4-{3_「(l-羟基-环丙基甲基)_氨基1-丙氧基1-3_(三氟甲基)_苯 某)-1_甲某-1H-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :0. 74 (t，1H)，0. 91 (t，1H)，2. 32 (m，2H)，2. 97 (s，2H)，3. 35 (m， 2H)，4. 02 (s, 3H)，4. 34 (m, 2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 39 (dd, 1H)，8. 40 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 446 (M+l)。3k :6-{4-「3-(4-羟基-环己基氨基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 1. 32—1. 52 (m，4H)，2. 07 (m，2H)，2. 16 (m，2H)，2. 26 (m，2H)， 3. 13 (m, 1H)，3. 30 (m, 2H)，3. 57 (m, 1H)，4. 02 (s, 3H)，4. 36 (t,2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 39 (dd, 1H)，8.41(s，2H)，8.45(s，1H)。MS m/z 474(M+l)。实施例紐1-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-「3_(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)_丙氧基1-苯 基丨-1H-咪哔并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的盐酸盐 将3-(4-(4-氰基-1-甲基_111-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基)苯氧 基)丙基甲磺酸酯(200mg)和1，2，2-三甲基哌嗪(226mg)在NMP(2ml)中的混合物在微波 条件下在120°C加热20分钟。然后将产物通过HPLC进行纯化，得到1-甲基_6-{3-(三氟甲 基)-4-[3-(3，3，4_三甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-lH-咪唑并[4,5-c] 口比啶_4_甲 腈，其为TFA盐。然后将上述的TFA盐溶解在Me0H(3ml)中并通过强阳离子交换柱。用甲 醇洗涤以除去TFA残余物后，将产物用含2M氨的甲醇洗涤。除去溶剂后，得到游离碱1-甲 基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(3，3，4_三甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-lH-咪唑并 [4,5-c]吡啶-4-甲腈。然后将该游离碱溶解在THF-Me0H(5 1,4ml)中并加入含2M HC1 的乙醚(lml)。减压除去所有的溶剂后，得到1-甲基-6- {3-(三氟甲基)-4-[3- (3，3，4-三 甲基哌嗪-1-基)_丙氧基]-苯基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的盐酸盐(125mg)， 其为白色固体。NMR(CD30D) 8 :8. 73 (s，1H)，8. 50 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 38 (d，1H)，4. 35 (t, 2H)，4. 08 (s, 3H)，3. 2-4. 0 (br, 4H,哌嗪环 Hs)，3. 7 (sbr, 2H)，3. 45 (t, 2H)， 2. 93 (s，3H)，2. 4 (m, 2H)，1. 62 (s,6H)。MS m/z 487 (M+H)。使用合适的哌嗪衍生物，进一步采用实施例紐所述操作，制备以下的化合物，该 化合物为TFA盐、游离碱或HC1盐的形式4b 6~{4-「3-(3,3- 二甲基哌嗪基)-丙氧基1 _3_(三氟甲基)-苯基丨甲 某-1H-眯P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的盐酸盐该反应在室温下进行72小时。NMR(CD30D) 8 :8. 64 (s，1H)，8. 46 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 38 (d， 1H)，4. 36 (t, 2H)，4. 06 (s, 3H)，3. 66 (sbr, 2H)，3. 45 (t, 2H)，3. 3-3. 7 (br, 4H,哌嗪环 Hs)， 2. 45(m，2H)，1. 62(s，6H)。MS m/z 473 (M+H)。4c :6-{4-r3~(顺式_3, 5_ 二甲基哌嗪基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 某1-1-甲某-1H-眯卩半并「4，5-c]吡啶-4-甲腈的盐酸盐该反应在室温下进行72小时。NMR(CD30D) 8 :8. 64 (s，1H)，8. 47 (s，1H)，8. 44 (s，1H)，8. 42 (d，1H)，7. 40 (d， 1H)，4. 40 (t, 2H)，4. 08 (s, 3H)，3. 95 (d, 2H)，3. 90 (m, 2H)，3. 56 (t, 2H)，3. 27 (m, 2H)，2. 48 (m, 2H)，1. 51 (d, 6H)。MS m/z 473 (M+H)。4d : 1-甲基-6- {4-「3-(哌嗪基)-丙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯基丨_1H_咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的盐酸盐该反应在室温下进行72小时。NMR(CD30D) 8 :8. 85 (s，1H)，8. 53 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 39 (d， 1H)，4. 38 (t, 2H)，4. 10 (s, 3H)，3. 7 (br, 2H)，3. 55 (t, 2H)，3. 2-4. 0 (br, 8H,哌嗪 Hs)，2. 45 (m, 2H)。 MS m/z 445(M+H)。4e !-甲基-6-{4-「3-(4-甲基哌嗪基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-1H-咪哔并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的盐酸盐NMR(CD30D) 8 :8. 59 (s，1H)，8. 45 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 39 (d， 1H)，4. 37 (t, 2H)，4. 05 (s, 3H)，3. 2-4. 1 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 5 (m, 2H)，3. 05 (s, 3H)，2. 45 (m, 2H)。 MS m/z 459(M+H)。M :6-{4-r3~(4-乙基哌嗪基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-咪哔并「4，5-c1吡啶土甲腈的盐酸盐NMR(CD30D) 8 :8. 84 (s，1H)，8. 52 (s，1H)，8. 41 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 39 (d， 1H)，4. 38 (t, 2H)，4. 10 (s, 3H)，3. 2-4. 1 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 55 (t, 2H)，3. 40 (q, 2H)，2. 45 (m, 2H)，1. 44 (t, 3H)。MS m/z 473 (M+H)。4g :6-(4-{3-r4~(2-羟基乙基)_哌嗪基1 _丙氧基丨(三氟甲基)-苯 基)-1-甲基-1H-咪哔并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的盐酸盐NMR(CD30D) 8 :8. 71 (s，1H)，8. 49 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 39 (d， 1H)，4. 38 (t, 2H)，4. 07 (s, 3H)，3. 96 (m, 2H)，3. 2-4. 1 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 54 (t, 2H)，3. 47 (m, 2H)，2. 45 (m, 2H)。MS m/z 489 (M+H)。4h 1-甲基-6- (4- {3-「4_ (2~甲氧基乙基)~哌嗪基1 _丙氧基丨~3~ (三氟甲 基)-苯基)-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐
NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 32 (d, 1H) ,4. 30(t,2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 71 (t, 2H)，3. 45 (m, 2H)，3. 40 (s, 3H)，3. 2-3. 5 (br, 8H)，3. 17 (t,2H)，2. 25 (m, 2H)。 MS m/z 503(M+H)。4i :6-{4-r3~(4-异丙基哌嗪基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)_苯基丨甲 基-1H-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m, 3H) , 7. 30 (d, 1H) ,4. 31 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 3-3. 7 (br, 9H,哌嗪 Hs+i-PrCH)，3. 23 (t, 2H)，2. 30 (m, 2H)，1. 40 (d, 6H)。MS m/z 487 (M+H)。4j 1-甲基-6- (4- {3-「4_ (2~甲氧基乙基)-哌嗪基1 -丙氧基丨~3~ (三氟甲 某)-苯某)-lH-眯P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 32 (d, 1H) ,4. 30(t,2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 71 (t, 2H)，3. 45 (m, 2H)，3. 40 (s, 3H)，3. 2-3. 5 (br, 8H)，3. 17 (t,2H)，2. 25 (m, 2H)。 MS m/z 503(M+H)。4k : 1-甲基-6- (4- {3-「4_ (2~氧代_2_吡咯烷基-乙基)-哌嗪-1-基1 -丙 氧某1 -3-(三氟甲某)-苯某)-1H-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 45 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 30 (d, 1H) , 4. 32 (m, 2H), 4. 02(s，3H)，3. 76(s，2H)，3. 45(q，4H)，3. 40 (m，5H)，3. 31 (m，5H)，2. 3 (m，2H)，2. 0 (m，2H)， 1. 9(m，2H)。MS m/z 556 (M+H)。41 1-甲基-6- {4-「3- (4~嘧啶_2_基-哌嗪基)-丙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯 基丨-1H-咪哔并「4，5-c1吡啶土甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 42 (d, 2H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 33 (d, 1H),
6.74 (t, 1H)，4. 34 (t, 2H)，4. 02 (s, 3H)，3. 0-3. 7 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 45 (t, 2H)，2. 37 (m, 2H)。 MS m/z523(M+H)。4m 甲基-6-{4-「3_(4-吡啶基-哌嗪基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-1H-咪哔并「4，5-c1吡啶土甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :8. 46 (s，1H)，8. 35—8. 45 (m，3H)，8. 17 (dd，1H)，7. 80 (t，1H)，
7.37 (d, 1H)，7. 10 (d, 1H)，6. 91 (t，1H)，4. 36 (t, 2H)，4. 03 (s, 3H)，3. 7-4. 1 (br, 8H,哌嗪 Hs)，
3.45(t，2H)，2. 40(m，2H)。MS m/z 522 (M+H)。4n 1~甲基-6-{4-「3_(3-氧代-哌嗪基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-1H-咪哔并「4，5-c1吡啶土甲腈NMR(DMSO) 8 8. 46 (s, 1H) ,8. 69 (s, 1H) ,8. 62 (s, 1H) ,8. 35-8. 5 (m, 2H), 7. 52 (d, 1H)，4. 25 (t,2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 2 (br,2H)，2. 98 (br, 2H)，2. 6 (br, 4H)，2. 0 (br, 2H)。 MS m/z 459(M+H)。4o :6-{4-r3~(4-乙酰基哌嗪基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 43 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 28 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H),
4.01 (s, 3H)，3. 1-3. 7 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 45 (t, 2H)，2. 38 (m, 2H)，2. 17 (s，3H)。MS m/z 487(M+H)。4n =6-(4-{3-r4-(乙氧基羰基)哌嗪基1 _丙氧基丨(三氟甲基)-苯某)-l-甲某-1H-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 30 (d, 1H) ,4. 32(t,2H), 4. 19 (q, 2H)，4. 02 (s, 3H)，3. 1-3. 7 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 43 (t, 2H)，2. 38 (m, 2H)，1. 29 (t, 3H)。 MS m/z 517 (M+H)。:6- (4-{3-「4_ ( 二甲基氨基羰基)-哌嗪基1 -丙氧基丨(三氟甲基)-苯 某)-1_甲某-1H-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR (CD30D) 8 2. 36 (m，2H)，2. 91 (s，6H)，3. 29-3. 32 (m，7H)，3. 43 (m, 3H)， 4. 02 (s，3H)，4. 33 (t,2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 37 (m, 1H)，8. 38 (s，2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 516(M+l)。4r 甲基-6-{4-「3_(4-吡啶基-哌嗪基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 某1-1H-眯啤并「4，5-c1雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :2. 39 (m，2H)，3. 44 (m，2H)，3. 54 (bs，4H)，4. 02 (s，3H)，4. 07 (bs， 4H)，4. 36(t，2H)，7. 31 (d，2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 27(d，2H)，8. 39 (dd, 1H)，8. 41 (s，2H)， 8. 45(s,1H)。MS m/z 522(M+l)。4s !-甲基-6-{4-「3-(6-甲基-6,9-二氮杂-螺「4. 5]十碳 基)-丙氧 某1-3-(三氟甲某)-苯某丨-1H-眯P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐 4t : 6-14-「(R) -3-(六氢-吡咯并「1，2-al吡嗪-2-某)-丙氧,某1 -3-(三氟甲
某)-苯某1-1-甲某-1H-眯P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐 实施例纽1-甲基-6- (4-{3-「4- (N-甲基氨基羰基)-哌啶基1 -丙氧基丨(三氟甲 某)-苯某)-lH-眯卩半并「4，5-c]吡啶-4-甲腈的盐酸盐
27
将3-[4-(4_氰基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基]_2_(三氟甲基) 苯氧基)丙基甲磺酸酯(83mg)和N-甲基哌啶-4-甲酰胺(78mg)在NMP(lml)中的混合 物在微波条件下在120°C加热20分钟。然后将产物通过HPLC进行纯化，得到所需产物 1-甲基-6-(4-{3-[4-(N-甲基氨基羰基)_哌啶-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基)-苯 基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其为TFA盐。然后将上述的TFA盐溶解在Me0H(3ml) 中并通过强阳离子交换柱。用甲醇洗涤以除去TFA残余物后，将产物用含2M氨的甲醇洗涤。 除去溶剂后，得到1-甲基-6- (4- {3- [4- (N-甲基氨基羰基)_哌啶-1-基]-丙氧基} -3-(三 氟甲基)-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的游离碱。然后将该游离碱溶解在 THF-Me0H(5 1，4ml)中，并且随后加入含2M HC1的乙醚(lml)。减压除去所有的溶剂后，得 到1-甲基-6- (4- {3- [4- (N-甲基氨基羰基)-哌啶-1-基]-丙氧基} -3-(三氟甲基)-苯 基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的盐酸盐(64mg)，其为白色固体。咕NMR(CD30D) 6 8. 66 (s，1H)，8. 48 (s, 1H)，8. 42 (s, 1H)，8. 40 (d, 1H)，7. 33 (d, 1H)，4. 33 (t, 2H)，4. 06 (s, 3H)， 3. 70 (dbr, 2H)，3. 49 (br, 1H)，3. 37 (t,2H)，3. 08 (t, 2H)，2. 74 (s, 3H)，2. 55 (m, 1H)，2. 35 (m, 2H)，2. 1 (m, 2H)，2. 0 (m, 2H)。MS m/z 501 (M+H)。使用合适的胺衍生物，进一步采用实施例纽所述操作，制备以下的化合物，该化 合物为TFA盐、游离碱或HC 1盐的形式5b 6- (4-13-「(R) (氡某羰某)_吡咯烷某]-丙氧某丨(三氟甲某)-苯 某)-1_甲某-1H-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(DMSO) 8 :8. 71 (s，1H)，8. 64 (s，1H)，8. 48 (d，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 12 (s， 1H)，7. 88 (s, 1H)，7. 42 (d, 1H)，4. 35 (m, 2H)，4. 12 (m, 1H)，3. 99 (s, 3H)，3. 69 (宽的 m, 1H)， 3. 38(宽的 m，2H)，3. 25(宽的 m，1H)，2. 49 (m, 1H)，2. 18(m，2H)，2. 08 (m, 1H)，1. 88(m，2H)。MS m/z 473 (M+l)。实施例紐6- (4-{3-「N- (2- 二甲基氨基乙基)甲基氨基1 -丙氧基丨(三氟甲基)-苯 某)-1_甲某-1H-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐 将3- (4- (4-氰基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基)苯 氧基)丙基甲磺酸酯(20mg)和N，N，，N，_三甲基乙二胺(22mg)在NMP(lml)中的混合物在微波条件下在100°C加热20分钟。然后将产物通过HPLC进行纯化，得到6- (4- {3- [N- (2- 二 甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]-丙氧基} -3-(三氟甲基)-苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈，其为TFA盐。NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 28—8. 38 (m，3H)，7. 30 (d，1H)，4. 32 (t，2H)， 4. 02 (s,3H)，3. 70 (m, 4H)，3. 48 (t, 2H)，3. 03 (s, 3H)，2. 98 (s,6H)，2. 39 (m, 2H)。MS m/z 461(M+H)。使用合适的二胺衍生物，进一步采用实施例紐所述操作，制备以下的化合物，该 化合物为TFA盐、游离碱或HC1盐的形式6b 1-甲基-6- (4- {3-「N- (2~吗啉基-乙基)-氨基1 -丙氧基丨~3~ (三氟甲 某)-苯某)-lH-眯P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐 NMR(CD30D) 8 :8. 44 (s，1H)，8. 25—8. 38 (m，3H)，7. 29 (d，1H)，4. 33 (t，2H)， 4. 01 (s, 3H)，3. 94 (t,4H)，3. 58 (t, 2H)，3. 51 (t，2H)，3. 3-3. 45 (m, 6H)，2. 32 (m, 2H)。MS m/z 489(M+H)。6c : 1-甲基-6- (4- {3-「4-(吡咯烷基)-哌啶基1 -丙氧基丨_3_ (三氟甲 某)-苯某)-lH-眯P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 35—8. 43 (m，3H)，7. 32 (d，1H)，4. 33 (t，2H)， 4. 03 (s, 3H)，3. 7 (m, 2H)，3. 48 (m, 1H)，3. 38 (t,2H)，3. 7 (br, 2H)，3. 15 (br, 4H)，2. 5 (m, 2H)，
2.35(m，2H)，2. 0-2. 3(m，6H)。MS m/z 513 (M+H)。M 6-「4-(3-ri, 41 二氮身环庚烷某-丙氧某)(三氟甲某)-苯某]甲 基-1H-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :8. 33—8. 45 (m，4H)，7. 32 (d，1H)，4. 34 (t，2H)，4. 02 (s，3H)，
3.76 (m, 2H)，3. 68 (m, 2H)，3. 57 (m, 2H)，3. 47 (4H)，2. 35 (m, 4H)。MS m/z 459 (M+H)。6e 1~甲基-6-{4-「3_(4-甲基-「1,41 二氮杂环庚烷基)_丙氧基1 (三 氟甲某)-苯某丨-1H-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :2. 33 (m，4H)，2. 99 (s，3H)，3. 40 (t，2H)，3. 51 (bs，4H)，3. 75 (s， 4H)，4. 02 (s, 3H)，4. 33 (t, 2H)，7. 34 (d, 1H)，8. 37 (dd, 1H)，8. 39 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 473 (M+l)。6f :6-{4-「(lR,5S)-3-(3,8-二氮杂-二环「3. 2. ll 辛 基)-丙氧基 1 (三 氟甲某)-苯某丨-1-甲某-1H-眯P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐 NMR(CD30D) 8 :2. 01 (m，4H)，2. 10 (m，2H)，2. 48 (d，2H)，2. 68 (t，2H)，2. 93 (d， 2H)，3. 99 (bs, 2H)，4. 03 (s,3H)，4. 28 (t,2H)，7. 34 (d, 1H)，8. 37 (m, 1H)，8. 39 (s, 2H)， 8.44(s，lH)。MS m/z 471 (M+l)。6g :6-{4-「3-((S) 二甲基氨基-吡咯烷基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 某1-1-甲某-1H-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :2. 35 (m，3H)，2. 66 (m，1H)，2. 98 (s，6H)，3. 30 (m，2H)，3. 50 (m， 2H)，3. 70-4. 00 (bm, 2H)，4. 02 (s,3H)，4. 18 (m, 1H)，4. 33 (t,2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 36 (m, 1H)， 8. 38(s，2H)，8. 45(s，1H)。MS m/z 473 (M+l)。6h :6-{4~「3-((R) ~3~ 二甲基氨基-吡咯烷基)-丙氧基1 ~3~(三氟甲基)-苯 某1-1-甲某-1H-眯啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :2. 35 (m，3H)，2. 66 (m，1H)，2. 96 (s，6H)，3. 30 (m，2H)，3. 50 (m， 2H)，3. 70-4. 00 (bm, 2H)，4. 02 (s, 3H)，4. 18 (m, 1H)，4. 33 (t,2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 36 (dd, 1H)， 8. 38(s，2H)，8. 45(s，1H)。MS m/z 473 (M+l)。实施例纽1-甲基-6-{4-「3_(2-甲基-咪唑基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-1H-咪哔并「4，5-c1吡啶土甲腈的TFA盐 将3-(4-(4-氰基-1-甲基_111-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基)苯氧 基)丙基甲磺酸酯(20mg)和2-甲基咪唑(22mg)在NMP(lml)中的混合物在微波条件下在 120°C加热50分钟。然后将产物通过HPLC进行纯化，得到所需产物1-甲基-6-{4-[3-(2-甲 基-咪唑-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈， 其为TFA盐。NMR(CD30D) 8 :8. 48 (s，1H)，8. 35—8. 45 (m，3H)，7. 54 (d，1H)，7. 48 (d，1H)， 7. 35 (d, 1H)，4. 43 (t,2H)，4. 31 (t，2H)，4. 06 (s, 3H)，2. 68 (s, 3H)，2. 48 (m, 2H)。MS m/z 441(M+H)。使用合适的原料，进一步采用实施例纽所述操作，制备以下的化合物，该化合物 为TFA盐7b :6-{4-r3~(2-乙基-咪唑基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯基丨-1-甲 基-1H-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 35—8. 44 (m，3H)，7. 54 (d，1H)，7. 48 (d，1H)，7. 35 (d, 1H)，4. 42 (t, 2H)，4. 29 (t, 2H)，4. 03 (s, 3H)，3. 04 (q, 2H)，2. 68 (s, 3H)，2. 43 (m, 2H)， 1. 39(t,3H)。MS m/z 455(M+H)。7c !-甲基-6-{4-「3_(4,5,6,7-四氢-苯并咪唑基)_丙氧基1 (三氟甲 某)-苯某1-1H-眯P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA盐NMR(CD30D) 8 :8. 56 (s，1H)，8. 45 (s，1H)，8. 35—8. 43 (m，3H)，7. 32 (d，1H)， 4. 35 (t,2H)，4. 28 (t,2H)，4. 03 (s, 3H)，2. 65 (m, 4H)，2. 37 (m, 2H)，1. 90 (m, 4H)。MS m/z 481(M+H)。实施例8.6-「4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)_苯基1-1-甲基-1H-咪唑并「4,5_c1吡 啶-4-甲腈 A 2~ (4~溴-2-(三氟甲基)苯氧基)~乙醇将2-溴乙醇(23. 3g)加入到4-溴-2-(三氟甲基)_苯酚(30g)和碳酸钾(34. 4g) 在乙腈(200ml)中的混合物中。将上述混合物回流8小时，然后加入另一部分的2-溴乙醇 (8g)并继续回流另外6小时。用乙酸乙酯(500ml)稀释后，将混合物用水(300ml)洗涤，然 后用0. 1M的氢氧化钠(200ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过加热将残 余物溶于庚烷，2-(4-溴_2-(三氟甲基)-苯氧基)-乙醇结晶析出并被过滤收集(17g)。NMR(CDC13) 8 :7. 69 (d，1H)，7. 59 (dd，1H)，6. 90 (d，1H)，4. 15 (t，2H)，3. 97 (t， 2H)。B :2- (2- (4-溴(三氟甲某)-苯氧某)-乙氧某)-四氢_2H_吡_将2-(4-溴_2-(三氟甲基)苯氧基)乙醇(16g) ,3,4- 二氢_2H_吡喃(puran) (9. 5g)和对甲苯磺酸水合物(0. 5g)在THF(lOOml)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后 用5%碳酸氢钠(300ml)稀释并用乙酸乙酯(500ml)提取。有机层然后用硫酸钠干燥，真空 除去溶剂，得到所需产物(21g)。NMR(CDC13) 8 :7. 67 (d，1H)，7. 58 (dd，1H)，6. 93 (d，1H)，4. 71 (m，1H)，4. 23 (t， 2H)，4. 08 (m, 1H)，3. 75-3. 95 (m, 2H)，3. 53 (m, 1H)，1. 5-1. 9 (m, 6H)。C :4- (2-(四氢-2H-吡_ _2_某氧,某)-乙氧某)(三氟甲某)-苯某棚_
在氮气中，在_78°C，在3分钟内，将BuLi (2. 5M，6ml)滴加到2_ (2_ (4_溴_2_ (三 氟甲基)苯氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(5g)在THF(50ml)中的溶液中。在_78°C搅拌 另外10分钟后，在_78°C，在2分钟内滴加硼酸三异丙酯(3. 8ml)。将混合物在_78°C搅拌 另外30分钟，然后慢慢地回温到室温并在室温下搅拌30分钟。然后用乙酸(10%，在水中， 20ml)将混合物淬灭，用EtOAc (300ml)提取，用水(200mlx3)洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去 溶剂，将残余物溶解在甲苯中然后减压除去溶剂以除去痕量的乙酸(重复3次，直到没有乙 酸气味)(4. 5g)。NMR (CDC13) 8 8. 38 (m, 1H)，8. 33 (m, 1H)，7. 16 (m, 1H)，4. 74 (m, 1H)，4. 22 (m, 2H)，4. 08 (m, 1H)，3. 92-3. 80 (m, 2H)，3. 56-3. 50 (m, 1H)，1. 90-1. 68 (m, 2H)，1. 65-1. 48 (m,
4H)。D :4- (2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基硼酸将4-(2_(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)_3_ (三氟甲基)苯基硼酸(8g) 加入到盐酸(1M，在MeOH中)中并将混合物在60°C加热60分钟。然后减压除去溶剂和HC1 并将残余物(5. 52g)无需纯化用于下一步。NMR(CDC13(0. 7ml)+CD30D (0. 2ml)) 8 :7. 97 (s，1H)，7. 88 (d，1H)，7. 0 (d，1H)， 4. 19(t，2H)，3. 98(t，2H)。E :6-「4_(2-羟基乙氧基)_3_(三氟甲基)_苯基甲基-1H-咪唑并「4,5_c1 吡啶-4-甲腈将6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶_4_甲腈(0. 75g)、4_(2_羟基乙氧 基)-3_(三氟甲基)苯基硼酸(1.46g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0. 18g)、三环己基膦 (0. 13g)和磷酸钾(1.65g)在二噁烷(7.5ml)和水(3ml)中的混合物在氮气中在100°C 加热3小时。混合物然后用乙酸乙酯(100ml)稀释，分离有机层并减压除去溶剂，然后将 残余物在硅胶上进行柱分离，使用DCM-Me0H(3% )作为洗脱液，得到6_[4_(2_羟基乙氧 基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(1. 07g)。NMR(DMSO) 8 :8. 65 (s，1H)，8. 60 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，8. 39 (s，1H)，7. 43 (d， 1H)，4. 9 (t，1H)，4. 25 (t, 1H)，3. 97 (s, 3H)，3. 30 (m, 1H)。MS m/z 363 (M+H)。实施例返6-{4-「2_(6，9-二氮杂-螺「4. 5]癸基)-乙氧基1 (三氟甲基)-苯 基1 土甲基-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐 A。-(^(合氰某-卜甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶基)(三氟甲基)苯 氧基)乙基甲磺酸酯将甲磺酰氯(0. 23ml)滴加到6_ (4_ (2_羟基乙氧基)_3_ (三氟甲基)-苯 基)-1_甲基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈(0. 77g)和二异丙基乙胺(1.2ml)在 NMP(Bml)中的溶液中。混合物在室温下搅拌3小时。加入冷水(20ml)后，过滤收集固 体产物，用冷乙醇(20ml)洗涤，得到2-(4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c] 口比 啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基甲磺酸酯(0. 89g) 0 1H NMR(DMSO) δ :8. 72(s，lH)， 8. 64 (s，1Η)，8. 47 (d, 1H)，8. 43 (s, 1H)，7. 48 (d, 1H)，4. 58 (t,2H)，4. 51 (t，2H)，3. 99 (s, 3H)，
3.23(s，3H)。MS m/z 441 (M+l)。B :6-{4-「2-(6,9-二氮杂-螺「4. 51 癸 基)-乙氧基 1 (三氟甲基)-苯 某1-1-甲某-IH-眯啤并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐将2- (4- (4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基)苯 氧基)乙基甲磺酸酯(20mg)和6，9_ 二氮杂-螺[4.5]癸烷(33mg)在NMP(Iml)中的混合 物在室温下搅拌72小时。然后将产物通过HPLC进行纯化，得到所需产物6- {4-[2- (6，9- 二 氮杂_螺[4. 5]癸-9-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c] 吡啶-4-甲腈，其为 TFA 盐。1H NMR(CD30D) δ :8. 45 (s，1Η)，8. 3-8. 43 (m，3Η)，7. 34 (d，1Η)，
4.36(t，2H)，4· 02(s，3H)，3· 26(t，2H)，3· 02(t，2H)，2· 90(br,2H) ,2. 77(s，2H)，2· 05 (m, 2H)，1. 6-1. 9 (m, 6H)。MS m/z 485 (M+H)。使用合适的胺衍生物，进一步采用实施例迪所述操作，制备以下的化合物，该化 合物为TFA盐、游离碱或HCl盐的形式9b :6-{4-「2-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基1-3-(三氟甲基)-苯基丨-1-甲 基-IH-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐 1H NMR(CD30D) δ 8. 45 (s, 1H) , 8. 3-8. 43 (m, 3H) , 7. 34 (d, 1Η) , 4. 36 (t, 2Η), 4. 02 (s，3Η)，3. 28 (t,2H)，3. 02 (t,2H)，2. 92 (br, 2H)，2. 75 (s,2H)，1. 42 (s,6H)。MS m/z 459(M+H)。9c : 1-甲基-6- {4-「2-(哌嗪基)-乙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶土甲腈的TFA盐1H NMR(CD3CN) δ :8. 60 (s，1Η)，8. 56 (d，1Η)，8. 48 (s，1Η)，8. 45 (s，1Η)，7. 51 (d， 1H)，4. 72 (t, 2H)，4. 14 (s, 3H)，3. 58-3. 73 (m, 10H)。MS m/z 431 (M+H)。9d 6~ {4-「2-(顺式_3, 5_ 二甲基-哌嗪基)-乙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(CDC13) δ :8. 28 (d，1Η)，8. 22 (s，1Η)，8. 08 (s，1Η)，7. 87 (s，1Η)，7. 12 (d， 1H)，4. 28 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 49 (s, 1H)，2. 85-3. 05 (m, 6H)，1. 88 (t, 2H)，1. 09 (d, 6H)。MS m/z459(M+H)。
9e 6~ {4~「2_ (4~异丙基-哌嗪基)-乙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯基丨甲 基-IH咪唑并「4, 5-cl吡啶土甲腈1H NMR(CDC13) δ :8. 27 (d，1Η)，8. 22 (s，1Η)，8. 08 (s，1Η)，7. 87 (s，1Η)，7. 11 (d， 1H)，4· 28(t，2H)，3· 99(s，3H)，2· 92(t，2H)，2· 5-2. 8(br,9H,哌嗪 Hs+ 异丙基 CH)，1. 08 (d, 6H)。 MS m/z 473(M+H)。实施例_1-甲基-6-{4-「2_(2-甲基-咪唑基)-乙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 某1-IH-眯啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA盐 将2- (4- (4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基)苯 氧基)乙基甲磺酸酯(20mg)和2-甲基咪唑(20mg)在NMP(Iml)中的混合物使用微波在 120°C加热40分钟。然后将产物通过HPLC进行纯化，得到所需产物1-甲基-6-{4-[2-(2-甲 基-咪唑-1-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈， 其为TFA盐。1H NMR(CD30D) δ :8. 45 (s，1Η)，8. 3—8. 43 (m，3Η)，7. 61 (d，1Η)，7. 50 (d，1Η)， 7. 37 (d, 1H)，4. 69 (t, 2H)，4. 59 (t, 2H)，4. 02 (s, 3H)，2. 75 (s, 3H)。MS m/z 427 (M+H)。使用合适的胺/咪唑衍生物，进一步采用实施例所述操作，制备以下的化合 物，该化合物为TFA盐、HCl盐或中性化合物的形式IOb 1~甲基-6-{4-「2-(4,5,6,7-四氢-苯并咪唑-1-基)-乙氧基1_3_(三氟 甲某)-苯某丨-IH-眯P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐 1H NMR(CD30D) δ :8· 76 (s，1H)，8· 46 (s，1H)，8· 3_8· 43 (m，3H)，7· 36 (d，1H)， 4. 66 (t, 2H)，4. 55 (t, 2H)，4. 02 (s, 3H)，2. 76 (m, 2H)，2. 68 (m, 2H)，1. 85-2. 05 (m, 4H)。MS m/z 467(M+H)。IOc !-甲基-6-{4-「2-(4-(2-甲氧基乙基)_哌嗪基)_乙氧基1_3_(三氟 甲基)-苯基丨-IH-咪唑并「4, 5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(CDC13) δ :8. 27 (d，1Η)，8. 22 (s，1Η)，8. 08 (s，1Η)，7. 87 (s，1Η)，7. 11 (d， 1H)，4. 28 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 53 (t, 2H)，3. 36 (s, 3H)，2. 92 (t, 2H)，2. 5-2. 8 (br, 10H)。MS m/z489(M+H)。IOd :6-(4-{2-Γ4~(2-羟基乙基)_哌嗪基乙氧基丨_3_(三氟甲基)-苯基)-l-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(CDC13) δ :8. 27 (d，1Η)，8. 22 (s，1Η)，8. 08 (s，1Η)，7. 87 (s，1Η)，7. 12 (d， 1H)，4. 28(t，2H)，3. 99(s，3H)，3· 65(t，2H)，2· 92(t，2H)，2· 5-2. 8(br, 10H)。MS m/z 475(M+H) 。IOe !-甲基-6-(4-{2-「4_(吡啶基)-哌嗪基1 -乙氧基丨_3_(三氟甲 基)-苯基)-IH-咪唑并「4, 5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 72 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 44 (m，1Η)，8. 42 (s，1Η)，8. 15 (d，， 2H)，7. 49 (m, 1H)，6. 83 (d, 2H)，4. 37 (m, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 30 (m, 4H)，2. 84 (m, 2H)，2. 66 (m, 4H)。 MS m/z 508(M+1)。实施例U1-甲基-6-{4-「2-(8-甲基-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂-螺「4. 51 癸基)-乙 氧某1 -3-(三氟甲某)-苯某丨-IH-眯卩半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈 将8-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4. 5]癸烷 _2，4_ 二酮(40mg)在 DMF(0.6mL)中的 溶液加入到2- (4- (4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯 氧基)乙基甲磺酸酯(50mg)在DMF(0. 4mL)、K2C03(41mg)和四丁基碘化铵(TBAI，26mg)中 的溶液中。混合物在90°C搅拌14小时。将粗混合物直接用制备性HPLC(HPLC 柱XBridge MS C18 30xl00mm，5ym，洗脱液=A NH4HCO3, Iikimo 1，pH = 9. 5/B 乙腈，集中梯度 /8 分钟 /50mL/min)进行纯化，得到1_甲基-6-{4-[2-(8-甲基_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺 [4. 5]癸-3-基)-乙氧基]_3-(三氟甲基)-苯基}-1Η-咪唑并[4, 5-c]批啶_4_甲腈 (20mg)。1H NMR(DMSO) δ 8. 77 (br s，1H)，8. 72 (s，1H)，8. 64 (s，1H)，8. 43 (m，1H)，8. 39 (s， 1H)，8. 16 (br s，1H)，7. 47 (m, 1H)，4. 41 (m, 2H)，3. 99 (s,3H)，3. 81 (m, 2H)，2. 73 (m, 2H)， 2. 33 (m, 2H)，2. 23 (s, 3H)，1. 86 (m, 2H)，1. 51 (m, 2H)。MS m/z 528 (M+1)。实施例U6-14-「2- (2,4~ 二氧代-1,3,8-三氮杂 二 螺「4. 51 癸 基)-乙氧基 J_3_ (三氟 甲基)-苯基丨-1-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈 将8-叔丁氧基羰基-1，3，8-三氮杂-螺[4. 5]癸烷_2，4_二酮(75mg)在DMF(ImL)中的溶液加入到2-(4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_6_基)-2-(三氟甲 基)苯氧基)乙基甲磺酸酯(90mg)在DMF (ImL)、K2CO3 (83mg)和TBAI (48mg)中的溶液中。 混合物在90°C搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(50ml)和Na2CO3饱和溶液 (20ml)之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3-(2-(4-(4_氰基-1-甲 基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基)-2，4-二氧代-1，3， 8_三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(70mg)。将粗产物溶解在MeOH(2mL)中并加 入5N的HCl在iPrOH中的溶液(0. 05ml)。混合物在60°C搅拌2小时，然后减压蒸发溶剂。 将粗产物直接用制备性 HPLC (HPLC 柱XBridge MS C1830xl00mm，5 μ m，洗脱液A =NH4HCO3, IOmmol, ρΗ = 9. 5/Β 乙腈，集中梯度/8分钟/50mL/min)进行纯化，得到6-{4_[2_(2， 4- 二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4. 5]癸-3-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基} -1-甲 基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈(23mg)。1H NMR(DMSO) δ 8. 82 (br s，1H)，8. 71 (s，1H)，8. 64 (s，1H)，8. 43 (m，1H)，8. 38 (s， 1H)，7. 47 (m, 1H)，4. 41 (m, 2H)，3. 89 (s, 3H)，3. 80 (m, 2H)，2. 87 (m, 2H)，2. 71 (m, 2H)，1. 73 (m, 2H)，1. 38(m，2H)。MS m/z 514 (M+l)。实施例诬1-甲基-6-{4-「2-(6_甲基-吡啶_2_基)-乙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 某1-IH-眯P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的盐酸盐 A :4_溴-1_(2-甲氧基_乙氧基甲氧基)三氟甲基-苯将氢化钠(60%w/w，在矿物油中的分散体，0.96g)加入到4_溴_2_三氟甲基-苯 酚(5. Og)在无水THF(200ml)中的溶液中并将混合物搅拌30分钟。然后加入1_氯甲 氧基-2-甲氧基-乙烷(2. 85ml)并将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将 残余物溶解在水和叔丁基甲基醚中，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到 4-溴-l-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-2-三氟甲基-苯(6. 4g)，其为油状物。1H NMR(CDC13) δ :7. 69 (m，1Η)，7. 53 (m，1Η)，7. 19 (m，1Η)，5. 33 (s，2Η)，3. 83 (m， 2H)，3· 55(m，2H)，3· 37(s，3H)。
B 4-(2-甲氧基_乙氧基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基-硼酸在氮气中，在_78°C，将正丁基锂(2. 5M，在己烷中，91. 2ml)滴加到4_溴(2_甲 氧基-乙氧基甲氧基)-2-三氟甲基-苯(30g)在无水THF (335ml)中的溶液中。然后将混合 物在-78°C搅拌另外30分钟。然后，在氮气中，在-78°C，慢慢地加入硼酸三异丙酯(IOlml)， 然后使混合物慢慢地回温到室温并在该温度搅拌过夜。加入水(300ml)后，将混合物用乙 酸乙酯(300mlx3)提取。合并的有机层用硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，将残余物在硅胶 上进行柱分离，使用DCM-MeOH作为洗脱液，得到4- (2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-三氟甲 基-苯基-硼酸(14. 4g)。1H NMR(CDC13) δ :8. 38 (m，1Η)，8. 33 (m，1Η)，7. 42 (m，1Η)，5. 46 (s，2Η)，3. 86 (m， 2H)，3. 56(m，2H)，3. 38(s，3H)。C :6-(4~(2-甲氧基_乙氧基甲氧基)三氟甲基-苯基)_1_甲基-IH-咪唑并 「4,5-cl吡啶-4-甲腈将6-氯-1-甲基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶_4_甲腈(5. 9g)、4_(2_甲氧基-乙 氧基甲氧基)-3_三氟甲基-苯基-硼酸(9.92g)、磷酸钾(11. Ig)、三(二亚苄基丙酮)二 钯(1.4g)和三环己基膦(1.03g)在二噁烷(190ml)和水(60ml)中的混合物在氮气中在 100°C加热2小时。冷却到室温后，然后将混合物用乙酸乙酯(500mlx2)提取。合并的有机 层用硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。然后向残余物中加入甲醇(20ml)，过滤收集固体产物 6- (4- (2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡 啶-4-甲腈(8. 95g)。1H NMR(CDC13) δ :8. 27 (m，1Η)，8. 19 (m，1Η)，8. 10 (s，1Η)，7. 88 (s，1Η)，7. 42 (m， 1H)，5. 44 (s，2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 88 (m, 2H)，3. 58 (m, 2H)，3. 38 (s, 3H)。MS m/z 407 (M+1)。D :6-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-l-甲基-IH-咪哔并「4，5_cl吡啶_4_甲腈将6- (4- (2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基)甲基-IH-咪唑并 [4,5-c]吡啶-4-甲腈(7. 5g)加入到THF(300ml)和IM HCl (aq)的混合溶剂中。将混合物 加热到65°C直到所有的原料完全消失为止。加入饱和氯化钠溶液(200ml)后，将混合物用 乙酸乙酯(300mlx3)提取，然后用硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂，将残余物在醚 中研磨。过滤收集产物6-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-1_甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡 啶-4-甲腈(5. 9g)。1H NMR(CD30D) δ 8. 45 (s, 1H) ；8.34(s，lH) ；8. 29 (s, 1H) ；8. 20 (m, 1H) ；7. 09 (m, 1H) ；4.04 (s，3H)。MS m/z 319 (M+1)。E !-甲基-6-{4-「2-(6-甲基-吡啶基)-乙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪哔并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的盐酸盐在氮气中，在室温下，在搅拌下，将偶氮二甲酸二异丙酯(80mg)搅拌加入到 6-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-1_甲基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶_4_甲腈(42mg)、结合 有三苯基膦的树脂(3mmol/g，130mg)和2_(6_甲基-吡啶_2_基)乙醇(54mg)在DCM(2ml) 中的混合物中。然后将混合物振摇8小时。滤出树脂后，减压浓缩滤液，将残余物用HPLC 进行纯化，得到1-甲基-6-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯 基}-1Η-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其为TFA盐。然后使用实施例2 所述操作将该盐 转化为游离碱和HCl盐。0392]使用合适的醇衍生物，进一步采用实施例■所述操作，制备以下的化合物，该化 合物为TFA盐、中性化合物或HCl盐的形式13b !-甲基-6-{4-「2-(5-甲基-吡啶基)-乙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 某1-IH-眯P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的盐酸盐1H NMR(CD30D) δ :8. 68 (s，1Η)，8. 59 (s，1Η)，8. 35—8. 5 (m，4Η)，8. 03 (d，1Η)，
7.38 (d, 1H)，4. 64 (t, 2H)，4. 04 (s, 3H)，3. 60 (t, 2H)，2. 57 (s, 3H)。MS m/z 438 (M+l)。13c !-甲基-6-「4_(吡啶_2_基-甲氧基)(三氟甲基)-苯基1 _1Η_咪唑并 「4,5-cl吡啶-4-甲腈的盐酸盐1H NMR(DMSO) δ 8. 72 (s, 1H) ,8. 69 (d, 1H) ,8. 64 (s, 1H) ,8. 45-8. 5 (m, 2H),
8.03 (t, 1H)，7. 66 (d, 1H)，7. 55 (d, 1H)，7. 49 (t, 1H)，5. 49 (s, 2H)，3. 99 (s, 3H)。MS m/z 410(M+l)。13d !-甲基-6-{4-「2-(吡啶基)-乙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨_1Η_咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的盐酸盐1H NMR(DMSO) δ 8. 80 (d, 1H) , 8. 70 (s, 1H) , 8. 63 (s, 1H) , 8. 45 (dd, 1H), 8. 3-8. 4 (m, 2H)，7. 9 (d, 1H)，7. 76 (t, 1H)，7. 5 (d, 1H)，4. 67 (t,2H)，3. 99 (s,3H)，3. 51 (t， 2H)。MS m/z 424(M+l)。13e 1~甲基{4_「2_(4_甲基-噻唑基)-乙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 86 (s，1Η)，8. 72 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 44 (d，1Η)，8. 40 (s， 1H)，7. 44 (d, 1H)，4. 38 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 29 (t, 2H)，2. 37 (s, 3H)。MS m/z 444 (M+l)。13f 6~「4- (1, 5- 二甲基_1Η_吡唑_3_基甲氧基)_3_ (三氟甲基)-苯基1 甲 基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 72 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 43 (d，1Η)，8. 40 (s，1Η)，7. 59 (d， 1Η)，6· ll(s，lH)，5. 19(s，2H)，3· 99(s，3H)，3· 72(s，3H)，2· 24(s，3H)。MS m/z 427 (M+l)。13g : 1-甲基-6- {4-「(S) ~5~氧代_2_吡咯烷_2_基二甲氧基](三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 73 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 46 (d，1Η)，8. 43 (s，1Η)，7. 71 (s， 1H) , 7. 45 (d, 1Η) ,4. 16(s，2H) , 3. 99(s，3H) , 3. 95 (br, 1Η)，1. 9-2. 4(m，4H)。MS m/z 416(M+l)。13h 1-甲基-6- Γ4-(四氢-呋喃_3_基-甲氧基)_3_ (三氟甲基)-苯基]-IH-咪 哔并「4，5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 72 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 44 (d，1Η)，8. 41 (s，1Η)，7. 45 (d， 1H)，4. 21 (dd, 1H)，4. 18 (dd, 1H)，3. 99 (s,3H)，3. 80 (m, 2H)，3. 71 (dd, 1H)，3. 67 (dd, 1H)， 2. 70 (m, 1H)，2. 06 (m, 1H)，1. 72 (m, 1H)。MS m/z 403 (M+l)。13i 6~「4- (3-氰基丙氧基)~3~ (三氟甲基)-苯基]土甲基-IH-咪哔并「4，5~cl 吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 73 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 45 (d，1Η)，8. 42 (s，1Η)，7. 47 (d，1H)，4· 28(t，2H)，3· 99(s，3H)，2· 67(t，2H)，2· ll(m，2H)。MS m/z 386 (M+l)。Ili 1-甲基-6-Γ4- (4-氧代-戊氧基)-3-(三氟甲基)-苯基1-IH-咪唑并「4, 5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 72 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 45 (d，1Η)，8. 41 (s，1Η)，7. 42 (d， 1H)，4. 18 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，2. 64 (t, 2H)，2. 12 (s, 3H)，1. 95 (m, 2H)。MS m/z 403 (M+l)。
13k 6~「4- (4-氰基苄氧基)-3-(三氟甲基)-苯基1 甲基-IH-咪唑并「4, 5~cl 吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 73 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 46 (d，1Η)，8. 45 (s，1Η)，7. 95 (d， 2H)，7. 67 (d, 2H)，7. 52 (d, 1H)，5. 50 (s, 2H)，3. 99 (s, 3H)。MS m/z 434 (M+l)。131 1-甲基-6- {4-「3_ (2~氧代-吡咯烷基)-丙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯 基I-IH-咪唑并「4, 5-cl吡啶土甲腈1H NMR(CD30D) δ 8. 47 (s, 1H) ,8. 38 (s, 1H+1H) ,8. 35 (d, 1H) , 7. 30 (d, 1H), 4. 23 (t, 2H)，4. 05 (s, 3H)，3. 5-3. 6 (m, 4H)，2. 41 (t, 2H)，2. 05-2. 2 (m, 4H)。MS m/z 444(M+l)。13m 1~甲基{4_ [2~ (2~氧代-吡咯烷基)-乙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯 基I-IH-咪唑并「4, 5-cl吡啶土甲腈1H NMR(CDC13) δ :8. 23—8. 31 (m，2Η)，8. 08 (s，1Η)，7. 87 (s，1Η)，7. 11 (d，1Η)， 4. 29 (t, 2H)，3. 98 (s, 3H)，3. 75 (t, 2H)，3. 64 (t, 2H)，2. 40 (t, 2H)，2. 06 (m, 2H)。MS m/z 430(M+l)。实施例14a1-甲基-6- {4- Γ2-(哌啶-4-基)-乙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯基)-IH-咪哔并 「4，5-cl吡啶-4-甲腈的盐酸盐 在氮气中，在室温下，将偶氮二甲酸二异丙酯(380mg)搅拌加入到6_(4_羟 基-3-三氟甲基-苯基)-1_甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(300mg)、结合有三 苯基膦的树脂(3mmol/g，630mg)和4_(2_羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(430mg)在 DCM(2ml)中的混合物中。然后将混合物振摇8小时。滤出树脂后，减压浓缩滤液，将残余物 再溶解在DCM(5ml)中并向该溶液中加入三氟乙酸(3ml)。在室温下搅拌10分钟后，减压 除去所有的溶剂和过量的三氟乙酸。将残余物溶解在NMP (5ml)中并通过HPLC进行纯化， 得到1-甲基_6-{4-[2-(哌啶-4-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1Η-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其为TFA盐。然后使用实施例2所述操作将该盐转化为游离碱和HCl 盐(230mg)。1H NMR(CD30D) δ :8. 73 (s，1Η)，8. 47 (s，1Η)，8. 40 (s，1Η)，8. 39 (d，1Η)，7. 35 (d， 1H)，4. 29 (t,2H)，4. 07 (s, 3H)，3. 42 (dm, 2H)，3. 00 (t, 2H)，2. 06 (d, 2H)，1. 98 (m, 2H)， 1. 90(t，2H)，1. 50(m，2H)。MS m/z 430 (M+l)。使用合适的醇衍生物，进一步采用实施例@所述操作，制备以下的化合物Hb !-甲基-6-{4_「(哌啶-4-基)_甲氧基)1 (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8· 71 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 44 (d，1Η)，8. 41 (s，1Η)，7. 42 (d， 1H)，4. 02 (d, 2H)，3. 98 (s, 3H)，3. 00 (d, 2H)，2. 55 (m, 2H)，1. 90 (m, 1H)，1. 75 (d, 2H)，1. 25 (m, 2H)。 MS m/z 416(M+l)。实施例边·6-「4-(3_羟基丙基)-3_(三氟甲基)_苯基1-1-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡 啶-4-甲腈 A (E) -3- (4-氯,(三氟甲某)-苯某)-丙烯酸甲酯将4-氯-1-碘-2_(三氟甲基)_苯(15g)、丙烯酸甲酯(6. 74g)、氯化四丁铵 (14g)、乙酸钯(0. 22g)和碳酸钾(13. 6g)在DMF(150ml)中的混合物在室温下搅拌4天。用 醚(IL)稀释后，将混合物用水(5x200ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。将残余 物在硅胶上进行柱分离，使用5 1庚烷EtOAc作为洗脱液，得到(E)-3-(4-氯-2-(三 氟甲基)-苯基)-丙烯酸甲酯(13g)。1H NMR(CDC13) δ :7. 99 (d，1Η)，7. 70 (s，1Η)，7. 65 (d，1Η)，7. 56 (d，1Η)，6. 4 (d， 1H)，3· 83(s，3H) B。-(^氯-^三氟甲某丨-苯某丨-丙酸甲酯 将(E)-3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯(5g)和炭载钯(10%，干燥， 2g)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物在球囊氢气压下搅拌3小时。过滤后，将滤液浓缩，得到 3-(4_氯-2-(三氟甲基)-苯基)丙酸甲酯(5g)。
1H NMR(CDC13) δ :7. 62 (s，1H)，7. 45 (d，1H)，7. 30 (d，1H)，3. 69 (s，3H)，3. 10 (t， 2H)，2.61(t，2H)。C。-(斗-氯-^三氟甲；！^-苯某)丙烷-1-醇在氮气中，在-78°C，在10分钟内，将氢化二异丁基铝(20%，在甲苯中，34ml)滴加 至丨J 3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯(5g)在DCM(150ml)中的溶液中。然后将混 合物在-78°C搅拌1小时，然后回温到室温。然后将混合物小心地倾入到碎冰(500g)中。 加入5M HCl到pH 2后，混合物用DCM(200mlx3)提取，然后用硫酸钠干燥合并的DCM层，然 后减压除去溶剂。残余物具有的纯度足够用于下一步(4.5g)。1H NMR(CDC13) δ :7. 60 (s，1Η)，7. 44 (d，1Η)，7. 30 (d，1Η)，3. 71 (t，2Η)，2. 85 (t， 2H)，1. 87(m，2H)。D :3-(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3,2- 二 氧杂环戊硼烷 (dioxaborolan) ~2~基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-醇将3-(4_氯_2-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-醇(Ig)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (0. 192g)、三环己基膦(0. 141g)、乙酸钾(0. 62g)和双(频哪醇合)二硼bis (pinacolato) diboron(l. 17g)在无水的二噁烷(15ml)中的混合物在80°C加热6小时。用乙酸乙酯 (100ml)稀释后，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，并 将残余物在硅胶上进行柱分离，使用庚烷EtOAc(4 1)作为洗脱液，得到3-(4-(4，4，5， 5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-醇(Ig)。1H NMR(CDC13) δ :8· 06 (s，1Η)，7· 9 (d，1Η)，7· 37 (d，1Η)，3· 72 (t，2Η)，2· 9 (t，2Η)， 1. 9(m，2H)，1. 35 (s, 12H)。E 6~「4- (3-羟基-丙基)(三氟甲基)-苯基1 甲基-IH-咪哔并「4，5~cl 吡啶-4-甲腈将6-氯-1-甲基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶 _4_ 甲腈(1. 29g)、3_ (4_ (4，4，5， 5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-醇(2. 432g)、 三(二亚苄基丙酮)二钯(0. 307g)、三环己基膦(0. 225g)和磷酸钾(2. 417g)悬浮在二噁 烷(20ml)和水(8ml)中。将反应混合物置于氮气中并加热到回流(110°C )历时1. 5小 时。使混合物冷却到室温，然后用EtOAc (500mL)稀释，过滤通过硅藻土，并用水(200mL)洗 涤。有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。将固体残余物用醚洗涤，得到6-[4-(3_羟基丙 基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(1. 5g)。1H NMR(CD30D) δ :8. 46 (s，1Η)，8. 45 (s，1Η)，8. 44 (s，1Η)，8. 31 (d，1Η)，7. 60 (d， 1H)，4. 04 (s，3H)，3. 66 (t, 2H)，2. 94 (t, 2H)，1. 90 (m, 2H)。实施例1-甲基-6- {4-「3- (3~氧代-哌嗪-1-基)-丙基]~3~ (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 哔并「4，5-cl吡啶-4-甲腈 A :6-(4-(3-溴丙基)-3_(三氟甲基)_苯基)-1-甲基_1Η_咪唑并「4,5-cl吡 啶-4-甲腈将6-[4-(3-羟基丙基)-3-(三氟甲基)_苯基]-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡 啶-4-甲腈(1.3g)在THF(36ml)中温和加热直到全部溶解，然后在冰浴中冷却到0°C。力口 入四溴化碳(2. 4g)，然后加入三苯基膦(1. 9g)。将混合物在0°C搅拌15分钟，然后在室温 下搅拌20分钟，直到混浊的悬浮液变成透明溶液。将反应混合物用DCM(IOOml)稀释，并用 水(100mlX2)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。然后将残余物进行柱分离(IOOg SiO2柱，1 IEtOAc/庚烷到EtOAc梯度)，得到6-(4-(3_溴丙基)-3-(三氟甲基)-苯 基)-1_甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(1.2g)，其为白色固体。1H NMR(DMSO) δ :8. 77 (s，1Η)，8. 66 (s，1Η)，8. 46 (s，1Η)，8. 40 (d，1Η)，7. 69 (d， 1H)，4. 00 (s，3H)，3. 65 (t, 2H)，2. 95 (t, 2H)，2. 17 (m, 2H)。B 1-甲基-6- {4-「3_ (3~氧代-哌嗪基)_丙基1 _3_三氟甲基-苯基丨-IH-咪 哔并「4，5-cl吡啶-4-甲腈将6-(4-(3-溴丙基)-3-(三氟甲基)_苯基)-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡 啶-4-甲腈(50mg)和2-氧代哌嗪(103mg)在DMF(750 μ 1)在微波中在100°C加热25分 钟。通过碱相制备性LCMS进行纯化，得到1-甲基-6-{4-[3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-丙 基]-3-三氟甲基-苯基}-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(15mg)。1H NMR(CD30D) δ 8. 45 (s, 1H)8. 43 (s, 1H)8. 42 (s, 1H)8. 29 (d, 1H)7. 60 (d, 1H) 4. 03 (s，3H) 3. 34 (t, 2H) 3. 12 (s，2H) 2. 91 (t,2H) 2. 70 (t, 2H) 2. 56 (t, 2H) 1. 90 (m, 2H)。MS m/z 443 (M+l)。使用合适的胺衍生物，进一步采用实施例IM所述操作，制备以下的化合物，该化 合物为TFA盐、游离碱或HCl盐的形式(使用实施例2所述方法)16b 6~「4- (3~ ( 二甲基氨基)_丙基)(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-IH-咪哔 并「4，5-c1吡啶-4-甲腈1H NMR(CD30D) δ :8. 45 (s，2Η)，8. 43 (s，1Η)，8. 29 (d，1Η)，7. 60 (d，1Η)，4. 03 (s， 3H)，2. 88 (t, 2H)，2. 57 (t, 2H)，2. 35 (s,6H)，1. 90 (m, 2H)。MS m/z 388 (M+l)。16c 1-甲基-6-「4_ (3~吗啉基-丙基)~3~ (三氟甲基)-苯基1-IH-咪哔并 「4，5-c1吡啶-4-甲腈1H NMR(CD30D) δ 8. 45 (s, 1H)8. 44 (s, 1H)8. 42 (s, 1H)8. 30 (d, 1H)7. 60 (d, 1H) 4. 03 (s，3H) 3. 72 (t,4H) 2. 90 (t, 2H) 2. 54 (m, 6H) 1. 92 (m, 2H)。MS m/z 430. 6 (M+l)。
16d !-甲基-6-{4-「3-(4-甲基-哌嗪基)_丙基1 (三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 76 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 43 (s，1Η)，8. 39 (d，1Η)，7. 68 (d， 1H)，4. 00 (s，3H)，2. 83 (t, 2H)，2. 36 (m, 10H)，2. 16 (s, 3H)，1. 77 (m, 2H)。MS m/z 443 (M+1)。16e 6~ (4~ {3~「4_ (2~甲氧基-乙基)-哌嗪基1 -丙基丨~3~ (三氟甲基)-苯 某)-1_甲某-IH-眯啤并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐1H NMR(DMSO) δ :8. 78 (s，1Η)，8. 67 (s，1Η)，8. 48 (s，1Η)，8. 45 (d，1Η)，7. 71 (d， 1H)，4. 01 (s，3H)，3. 63 (t, 2H)，3. 30 (s, 3H)，3. 28 (宽的 m，8H)，3. 21 (宽的 m，2H)，3. 09 (宽的 m, 2H)，2. 86 (t, 2H)，1. 99 (m, 2H)。MS m/z 487. 5 (M+1)。16f 6~ (4- {3-「N- (2~ 二甲基氨基_2_氧代-乙基)~N~甲基氨基1 -丙基丨(三 氟甲基)-苯基)-1-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 75 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 43 (s，1Η)，8. 39 (d，1Η)，7. 67 (d， 1H)，4. 00 (s，3H)，3. 23 (s, 2H)，3. 03 (s, 3H)，2. 82 (m, 5H)，2. 51 (宽的 m, 2H)，2. 25 (s, 3H)， 1. 78(m,2H)。MS m/z 459(M+1)。使用酸性HPLC纯化以下的作为TFA盐的化合物16g 1-甲基-6- Γ4- (3~哌嗪基-丙基)_3_ (三氟甲基)-苯基1-IH-咪唑并 「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐1H NMR(DMSO) δ :8. 79 (s，1Η)，8. 67 (s，1Η)，8. 48 (s，1Η)，8. 44 (d，1Η)，7. 71 (d， 1H)，4· 01 (s，3H)，3· 35 (宽的 m, 8H)，3. 19 (宽的 m, 2H)，2. 87 (t，2H)，2. 01 (宽的 m, 2H)。MS m/z 429. 4 (M+1)。实施例Π.1-甲基-6-{4-「2-(2_氧代噁唑烷基)-乙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈 向含噁唑烷-2-酮(29.7mg)的NMP(Iml)中加入氢化钠(60%，在石蜡油中， 13. 6mg)。在室温下搅拌10分钟后，然后加入2-(4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c] 吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基甲磺酸酯(IOOmg)并将混合物在室温下搅拌14 小时。混合物直接使用HPLC进行纯化，得到1-甲基-6- {4-[2- (2-氧代噁唑烷_3_基)-乙 氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(IOmg)。1H NMR(DMSO) δ :8. 70 (s，1Η)，8. 63 (s，1Η)，8. 45 (d，1Η)，8. 41 (s，1Η)，7. 47 (d， 1H)，4. 37 (t, 2H)，4. 27 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 67 (t, 2H)，3. 61 (t，2H)。MS m/z 432 (M+1)。实施例18a.1-甲基-6- {4-「3- (2~氧代哌嗪基)-丙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的盐酸盐
向含3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(106mg)的NMP (2ml)中加入氢化钠(60%， 在石蜡油中，22mg)。在室温下搅拌10分钟后，然后加入3-(4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪唑 并[4，5-c]吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基甲磺酸酯(200mg)并将混合物在室 温下搅拌14小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释后，将混合物用水(20ml)洗涤。然后分离有机 层，真空除去溶剂，然后向残余物中加入DCM TFAWl 1混合物(4ml)。在室温下搅拌 5分钟，减压除去所有的溶剂后，将残余物溶解在MeOH(2ml)并进行HPLC纯化，得到1-甲 基-6- {4- [3- (2-氧代哌嗪-1-基)_丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-IH-咪唑并[4，5-c] 吡啶-4-甲腈，其为TFA盐。使用如上所述的方法(实施例2)将该TFA盐转化为HCl盐。1H NMR(MeOD) δ :8. 53 (s，1Η)，8. 42 (s，1Η)，8. 40 (s，1Η)，8. 37 (d，1Η)，7. 35 (d， 1H)，4· 26(t，2H)，4· 04(s，3H)，3· 83(s，2H)，3· 65-3. 8 (m，4Η)，3· 56(t，2H)，2· 18(m，2H)。MS m/z459(M+l)。使用2- (4- (4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基) 苯氧基)乙基甲磺酸酯，采用实施例幽所述操作，制备以下的化合物，该化合物为TFA盐18b !-甲基-6-{4-「2_(2-氧代哌嗪-1-基)_乙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈的TFA盐1H NMR(DMSO) δ :8. 71 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 46 (d，1Η)，8. 44 (s，1Η)，7. 45 (d， 1H)，4. 36 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 80 (t,2H)，3. 77 (s, 1H)，3. 70 (d, 2H)，3. 41 (t, 2H)。MS m/z 445(M+l)。实施例6-{4-「3-(3,3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-丙氧基1-3_(三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐 A :2，2_ 二甲某-3-氧,代哌嗪甲酸叔丁某酯将二碳酸二叔丁基酯(4g)加入到3，3_ 二甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(3g)和 DIPEA (3ml)在DCM-MeOH(100ml_30ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2天，然后用水 (100mlx2)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂，然后将残余物在硅胶上进行柱分离，使用 9 IDCM MeOH作为洗脱液，得到2，2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3. 6g)1H NMR(CDC13) δ 3. 2-3. 35 (br, 2H) , 3. 35-3. 4 (br, 2Η) , 1. 50 (s) , 1. 47 (s), 1. 44 (s)。B :6-{4-「3-(3，3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-丙氧基1-3-(三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-IH-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA盐使用2，2_ 二甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，采用实施例丛互所述操作，制 备6- {4-[3- (3，3- 二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基} -1-甲 基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其为TFA盐。1H NMR(CD30D) δ :8. 45 (s，1Η)，8. 35—8. 43 (m，3Η)，7. 32 (d，1Η)，4. 26 (t，2Η)， 4. 02 (s，3H)，3. 6-3. 75 (m, 6H)，2. 17 (m, 2H)，1. 62 (s,6H)。MS m/z 487 (M+l)。实施例20a6-Γ4~(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-(三氟甲基)_苯基1-IH-咪哔并「4，5_cl吡 啶-4-甲腈 A 6~氯-IH-咪唑并「4, 5~cl吡啶土甲腈将3，4-二氨基-6-氯-2-氰基吡啶(3. 2g)、原甲酸三乙酯(16ml)和Ac0H(5. 4ml) 的混合物在微波中在DCM(16ml)中被加热到150°C历时15分钟。蒸发溶剂，将残余物溶 解在EtOAc (250mL)中并用水洗涤(150mL)。有机层用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到 6-氯-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(2. 2g)。1H NMR(DMSO) δ :8· 72 (s，1Η)，8· 06 (s，1Η)。B 6~氯-1-(四氢-2Η-吡喃_2_基)_1Η_咪哔并「4，5_cl吡啶_4_甲腈将6-氯-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈(620mg)和对甲苯磺酸一水合物 (IOmg)悬浮在乙酸乙酯(IOml)中并加热到60°C。滴加3，4-二氢-2H-吡喃(0.48ml)并 将反应在60°C搅拌过夜。将反应用5mL氢氧化铵淬灭，然后加入水(IOOmL)和乙酸乙酯 (200mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将粗产物溶解在最小体积的EtOAc 中并加入庚烷。过滤收集得到的褐色固体，得到6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-IH-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈(630mg)。1H NMR(DMSO) δ :8. 92 (s，1Η)，8. 30 (s，1Η)，5. 80 (d，1Η)，4. 05 (m，1Η)，3. 75 (m， 1Η)，2· 19 (m, 1H) ,2. 11 (m，1H)，1· 62 (m，4H)。C :6-Γ4~(3-羟基丙氧基)_3_(三氟甲基)-苯基]_1_(四氢-2Η-吡 口南-2-基1-IH-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈将6-氯-1-(四氢-2H-吡喃_2_基)-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈(1. 4g)、 4_ (3-羟基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基硼酸(2. 2g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0. 25g)、 三环己基膦(0. 18g)和磷酸钾(2g)加入到二噁烷(20ml)和水(6ml)中，并将混合物在氮 气中加热回流2小时。将反应混合物用EtOAc (200mL)稀释，过滤通过硅藻土，用水(150mL) 洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。将粗产物通过急骤层析法进行纯化，使用 EtOAc 庚烷作为洗脱液，得到6-[4-(3_羟基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-(四 氢-2H-吡喃-2-基)-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(1. 5g)。MS m/z 447 (M+l)。D 3-(4-(4~ 氰基-l-(四氢 _2H_ 吡喃 _2_ 基)_1Η_ 咪哔并「4，5_cl 吡啶-6-某)-2-(三氟甲某)苯氧某)丙某甲磺酸酯在0°C向6-(4-(3_羟基丙氧基)-3_(三氟甲基)苯基)_1_(四氢_2H_吡 喃-2-基)-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(670mg)和 DIPEA (1. 4ml)在 NMP (7. 5ml) 中的溶液中加入甲磺酰氯(0. 2ml)。使混合物在室温下搅拌45分钟，然后用EtOAc (75ml) 稀释并用饱和碳酸氢钠(70ml)洗涤，然后用水(2x40ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并 减压蒸发溶剂，得到3-(4-(4_氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1Η-咪唑并[4，5_c]吡 啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基甲磺酸酯(720mg)。MS m/z 525 (M+l)。E 6~ {4-「3- (3, 3_ 二甲基_2_氧代哌嗪基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯 某1-1-甲某-IH-眯啤并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA盐将3-(4-(4-氰基-1-(四氢-2H-批喃 _2_ 基)_1Η_ 咪唑并[4，5_c]批 啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基甲磺酸酯(23mg)和吗啉(20ul)在NMP (500 μ 1)中 的混合物在微波中在120°C加热20分钟。然后加入含水HCl (2M，500ul)并将混合物在50°C 搅拌2小时。然后将混合物用制备性HPLC进行纯化，得到产物6-[4-(3_吗啉_4_基-丙 氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其为TFA盐，然后使用 实施例2所述方法将其转化为游离碱。1H NMR(DMSO) δ :8. 66 (s，1Η)，8. 47 (s，1Η)，8. 38 (d，1Η)，8. 34 (s，1Η)，7. 40 (d， 1H)，4. 24 (t, 2H)，3· 57 (宽的 m, 4H)，2. 45 (t, 2H)，2. 37 (宽的 m, 4H)，1. 92 (m, 2H)。MS m/z 432(M+l)。使用合适的胺，进一步采用实施例所述操作，制备以下的化合物，其为TFA盐、 游离碱或HCl盐的形式20b 6~「4- (3-乙基氨基_丙氧基)(三氟甲基)-苯基1-IH-咪哔并「4，5~cl 吡啶-4-甲腈的TFA盐1H NMR(CD30D) δ :8. 53 (s，1Η)，8. 36 (m，2Η)，8. 30 (s，1Η)，7. 35 (d，1Η)，4. 33 (t， 2H)，3. 26 (t, 2H)，3. 12 (q, 2H)，2. 28 (m, 2H)，1. 34 (t, 3H)。MS m/z 390 (M+l)。20c 6~ {4-「3_ ((R) ~2~羟基甲基_吡咯烷基)_丙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 66 (s，1Η)，8. 47 (s，1Η)，8. 38 (d，1Η)，8. 34 (s，1Η)，7. 41 (d， 1H)，4. 25 (m, 2H)，3. 40 (m, 1H)，3. 25 (m, 1H)，3. 15 (m, 1H)，3. 05 (m, 1H)，2. 60 (m, 1H)，2. 49 (m, 1H)，2. 31 (m, 1H)，1. 95 (m, 2H)，1. 85 (m, 1H)，1. 70 (m, 1H)，1. 60 (m, 2H)。MS m/z 446 (M+l)。20d:6-「4-(3-全氢_1，4_氧氮杂# 基-丙氧基)_3_(三氟甲基)-苯 基1-1H-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA盐1H NMR(CD30D) δ :8. 53 (s，1Η)，8. 36 (s，1Η)，8. 33 (d，1Η)，8. 31 (s，1Η)，7. 35 (d， 1H)，4. 33 (t, 2H)，3· 94 (宽的 m, 4H)，3. 63 (宽的 m, 2H)，3. 48 (t, 2H)，3. 36 (宽的 m, 2H)， 2. 35 (宽的 m, 2H)，2. 19 (宽的 m, 2H)。MS m/z 446 (M+l)。20e :6-{4~Γ3-(3, 3~ 二氟-吡咯烷基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA盐1H NMR(CD30D) δ :8. 53 (s，1Η)，8. 36 (s，1Η)，8. 34 (d，1Η)，8. 31 (s，1Η)，7. 35 (d， 1H)，4. 33 (t, 2H)，3· 95 (宽的 m, 2H)，3· 75 (宽的 m, 2H)，3. 49 (t, 2H)，2. 69 (m, 2H)，2. 32 (m,2H)。MS m/z 452. 5 (M+l)。
20f :6~ {4- Γ3- (4~乙基-哌嗪基)-丙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 64 (s，1Η)，8. 45 (s，1Η)，8. 38 (d，1Η)，8. 34 (s，1Η)，7. 39 (d， 1H)，4. 22 (t, 2H)，2. 45 (t, 2H)，2. 39 (宽的 m, 8H)，2. 31 (m, 2H)，1. 91 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H)。MS m/z459(M+l)。20r 6~ (4- {3~「4_ (2~甲氧基-乙基)-哌嗪基1 -丙氧基丨~3~ (三氟甲基)-苯 基)-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 66 (s，1Η)，8. 46 (s，1Η)，8. 35 (d，1Η)，8. 33 (s，1Η)，7. 39 (d， 1H)，4. 22 (t,2H)，3. 41 (t,2H)，3. 22 (s,3H)，2· 46 (宽的 m, 12H)，1. 91 (m, 2H)。MS m/z 489(M+l)。20h :6-(4-{3-Γ4~(2-氧代_2_吡咯烷基-乙基)_哌嗪基丙氧 基丨-3-(三氟甲基)-苯基)-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8· 66 (s，1Η)，8. 46 (s，1Η)，8. 35 (d，1Η)，8. 33 (s，1Η)，7. 40 (d， 1H)，4. 23 (t, 2H)，3. 46 (t, 2H)，3. 25 (m, 2H)，3. 06 (s, 2H)，2. 47 (m, 2H)，2. 40 (宽的 m, 8H)， 1. 91 (m, 2H)，1. 84 (m, 2H)，1. 74 (m, 2H)。MS m/z 542 (M+l)。201 6~ {4-「3- (4~羟基-哌啶基)-丙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶土甲腈的TFA盐1H NMR(CD30D) δ :8. 52 (s，1Η)，8. 31 (s，1Η)，8. 28 (d，1Η)，8. 26 (s，1Η)，7. 30 (d， 1H)，4. 31 (t，2H)，4. 12 (宽的 s，0. 5H)，3. 88 (宽的 m, 0. 5H)，3. 62 (宽的 d, 1H)，3. 45 (宽的 d，1H)，3. 35 (宽的 m，3H)，3. 11 (宽的 t，1H)，2. 32 (宽的 m，2H)，2. 18 (宽的 d，1H)，1. 98 (宽 的 m, 2H)，1. 71 (宽的 m, 1H)。MS m/z 446 (M+l)。20j :6-{4-「3-((5)-3-二甲基氨基-卩比咯烷-1-基)-丙氧基1-3-(三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 65 (s，1Η)，8. 46 (s，1Η)，8. 38 (d，1Η)，8. 34 (s，1Η)，7. 39 (d， 1H)，4. 23 (t, 2H)，2. 80 (m, 1H)，2. 70 (t, 1H)，2. 61 (m, 3H)，2. 47 (m, 1H)，2. 38 (m, 1H)，2. 16 (s, 6H)，1. 92 (m, 3H)，1. 60 (m, 1H)。MS m/z 459 (M+l)。实施例216- {3-氯-4- Γ3-(哌嗪基)_丙氧基1 ~5~ (三氟甲基)-苯基丨-1-甲基-IH-咪 哔并「4，5-cl吡啶-4-甲腈 A :6-(3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基_1Η_咪唑并「4,5_cl吡 啶-4-甲腈将N-氯琥珀酰亚胺(84mg)加入到6_(4_羟基_3_三氟甲基-苯基)甲 基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(200mg)在DMF(4ml)中的溶液中。将混合物在 室温下搅拌24小时，然后加入乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)并将有机层用水(2x20ml) 和盐水(20ml)洗涤两次，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品(165mg)，含有 6- (3-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其被 原料污染。将该物质无需纯化即可用于下一步。MS m/z 353 (M+1)。B 4-(3~羟基-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在O °C将二碳酸二叔丁基酯(1. 50g)加入到3- (1-哌嗪)_丙醇(1. OOg)在 THF(50ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压除去溶剂，得到4-(3-羟 基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1. 66g)。1H NMR(CD3CN) δ :3. 81(m，2H) ；3. 43(m，4H) ；2.62(m，2H) ；2. 47 (m,4H) ； 1. 73 (m, 2H) ； 1.45 (s，9H)。C 4~ (3-溴-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在氮气中，将三苯基膦(0.94力在1~冊(41111)中的溶液慢慢加入到4_ (3_羟基-丙 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.80g)和四溴甲烷(1. 19g)在THF(15ml)中的混合物中。 将混合物在室温下搅拌16小时，然后加入乙酸乙酯(IOOml)和碳酸钠饱和溶液(30ml)，并 将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该残余物在硅胶上进行色 谱纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯8/2)，得到4-(3_溴-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0. 66g)。1H NMR(CD3CN) δ :3.47(m，2H) ；3. 42 (m, 4H) ；2. 48 (m,2H) ；2. 38 (m,4H) ； 2. 02 (m, 2H) ； 1.46 (s，9H)。D :4-{3-「2-氯-4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪哔并「4，5_cl 吡啶 基)_6_ 三氟 甲基-苯氧基1 -丙基丨-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯将4-(3_溴-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(172mg)加入到6_(3_氯_4_羟 基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(165mg)和碳酸钾 (130mg)在乙腈(15ml)中的混合物中。将混合物回流4小时，然后加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，并将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物
4-{3-[2-氯-4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)-6-三氟甲基-苯氧 基]-丙基}_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。MS m/z 579 (M+1)E :6-{3-氯-4-「3_(哌嗪基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨-1-甲 基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈将粗产物4-{3-[2-氯-4-(4-氰基甲基_1Η_咪唑并[4，5_c]吡 啶-6-基)-6-三氟甲基-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶解在MeOH(7ml)中 并加入5N的HCl在iPrOH中的溶液(7. 6ml)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后减压蒸 发溶剂。将粗产物直接通过制备性HPLC (HPLC 柱XBridge MS C18 30x100mm，5 μ m，洗脱 液=A :NH4HC03, IOmmol, ρΗ = 9. 5/Β 乙腈，集中梯度/8分钟/50mL/min)进行纯化，得到 6- {3-氯-4- [3-(哌嗪-1-基)-丙氧基]-5-(三氟甲基)-苯基}-1-甲基-IH-咪唑并[4，
5-c]吡啶-4-甲腈.1H NMR(CDC13) δ :8. 34 (s，1Η)，8. 16 (s，1Η)，8. 13 (s，1Η)，7. 91 (s，1Η)，4. 20 (t， 2H)，4. 01 (s，3H)，2.93 (t，4H)，2.60 (t，2H)，2.49 (br，4H)，2.09 (t，2H)。MS m/z 479 (M+H)。 MS m/z479(M+1)。使用合适的原料，进一步采用实施例纽所述操作，制备以下的化合物，该化合物 为TFA盐实施例丝6-(4-(3-(3，5-二甲基-IH-吡哔-1-基)丙氧基)(三氟甲基)苯基)_1_甲 基-IH-咪哔并「4，5-cl吡啶土甲腈 1H NMR (DMS0d6) δ 8. 72 (s，1H)，8. 64 (s，1H)，8. 44 (d，1H)，8. 43 (s，1H)，7. 41 (d， 1H)，5. 79 (s，1H)，4. 17 (t, 2H)，4. 10 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，2. 19 (m, 2H)，2. 15 (s, 3H)，2. 09 (s, 3H)。MS m/z 455. 2 (M+1)。使用合适的哌嗪衍生物，进一步采用实施例紐所述操作，制备以下的化合物，该 化合物为TFA盐、游离碱或HCl盐的形式实施例231-甲基-6-{3_(三氟甲基)-4-「(3-(S)_异丙基哌嗪-1-基)_丙氧基苯 某1-IH-眯P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的盐酸盐 1H NMR(MeOD) δ :8. 83 (s，1H)，8. 52 (s，1H)，8. 41 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 40 (d， 1H)，4. 37 (m, 2H)，4. 09 (s,3H)，3. 93 (m, 2H)，3. 76 (m, 1H)，3. 67 (m, 2H)，3. 45-3. 6 (m, 3H)， 3. 37 (t, 1H)，2. 45 (m, 2H)，2. 10 (m, 1H)，1. 16 (d, 3H)，1. 14 (d, 3H)。MS m/z 487 (M+1)。实施例M6-(4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)(三氟甲基)苯基)_1_甲基-IH-咪 P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈2，2，2-三氟乙酸酯 将1-甲基-6- {4- [2-(哌啶_4_基)-乙氧基]_3_ (三氟甲基)-苯基)-IH-咪唑 并[4,5-c]吡啶-4-甲腈的盐酸盐(20mg)、碘乙烷(IOmg)和碳酸钾(20mg)在乙腈(Iml) 中在室温下搅拌20小时。过滤除去固体后，将滤液用HPLC进行纯化，得到6-{4-[2-(1_乙 基哌啶-4-基)乙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲 腈，其为TFA盐。1H NMR(CD30D) δ :8. 45 (s，1Η)，8. 38 (s，2Η)，8. 37 (d，1Η)，7. 33 (d，1Η)，4. 28 (t， 2H)，4. 02 (s，3H)，3. 62 (m, 2H)，3. 18 (q, 2H)，2. 95 (m, 2H)，2. 14 (m, 2H)，2. 0 (m, 1H)，1. 9 (m, 2H)，1. 55 (m, 2H)，1. 35 (t, 3H)。MS m/z 458 (M+1)。使用合适的醇衍生物，进一步采用实施例■所述操作，制备以下的化合物，该化 合物为TFA盐、中性化合物或HCl盐的形式实施例^1-甲基-6-「4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)_3_三氟甲基-苯基]-IH-咪唑并 「4,5-cl吡啶-4-甲腈 1H NMR(DMSO) δ :8. 74 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 44 (d，2Η)，7. 78 (t，1Η)，7. 52 (d， 1H)，7. 31 (d, 1H)，7. 23 (d, 1H)，5. 40 (s, 2H)，3. 99 (s, 3H)，2. 50 (s, 3H)。MS m/z 424. 0 (M+1)。实施例_1-甲基-6-「4_(嘧啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基1-IH-咪唑并「4,5_cl 吡啶-4-甲腈 1H NMR(DMSO) δ :8. 86 (d，2Η)，8. 70 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 42 (s，1Η)，8. 35 (d， 1H)，7. 49(t，1H)，7. 38(d，1H)，5. 56(s，2H)，3. 98(s，3H)。MS m/z 411.0 (M+1)。实施例6- (4- ((5-异丙基异噁唑-3-基)甲氧基)~3~ (三氟甲基)苯基)-1-甲基-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈 1H NMR(CDC13) δ :8. 28(lH，s) ；8. 23 (1H, d) ；8. 10 (1H, s) ；7. 88(lH，s) ；7. 24(1H， d) ；6.12 (1H，s) ；5.31 (2H，s) ；3. 99(3H，s) ；3. 08 (1H, m) ； 1.32(6H，d)。MS m/z 442 (M+1)。实施例25d6- (4- ((3-异丙基异噁唑-5-基)甲氧基)~3~ (三氟甲基)苯基)-1-甲基-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈 1H NMR(CDC13) δ :8· 27 (1Η, s) ；8. 26 (1Η, d) ；8. 09 (1Η, s) ；7. 89 (1H, s) ；7. 18 (1H, d) ；6.27 (1H，s) ；5.30 (2H，s) ；4. OO (3H, s) ；3. 08 (1H, m) ； 1.30(6H，d)。MS m/z 442 (M+1)。 1H NMR(CDC13) δ :8· 29 (1Η, d) ；8. 26 (1Η, s) ；8. 10 (1H, d) ；7. 89 (1H, s) ；7. 23 (1H, d) ；5.44 (2H，s) ；4.00 (3H，s) ；3. 15(lH，m) ； 1.35(6H，d)。MS m/z 443 (M+l)。实施例26组织蛋白酶S试验操作通过如下测量重组人组织蛋白酶S的抑制在体外证明本发明化合物的抑制活性。向384孔的微滴定板中加入10 μ 1的100 μ M的供试化合物在试验缓冲液(IOOmM 乙酸钠，pH5. 5,5mM EDTA，5mM 二硫苏糖醇)中的溶液，该试验缓冲液含有10%二甲基亚砜 (DMSO)，加上20 μ 1的在试验缓冲液中的250 μ M底物Z-Val-Val-Arg-AMC (三肽N-苄基氧 基羰基-Val-Val-Arg-OH的7-酰氨基-香豆素衍生物)的溶液和45 μ 1的试验缓冲液。然 后向孔中加入25 μ 1的2mg/l的活化的重组人组织蛋白酶S在试验缓冲液中的溶液，得到 10 μ M的最终抑制剂浓度。在20分钟，使用390ηΜ的激发波长，在440ηΜ测量被释放的氨基甲基香豆素的荧 光来测定酶活性。通过将该活性与不含抑制剂的溶液的活性进行比较来计算酶活性的百分 数。随后对化合物进行剂量反应曲线分析以便测定活性化合物的IC5tl值(其中IC5tl是引起 酶活性50%抑制的供试化合物的浓度)。本发明的化合物对人组织蛋白酶S的抑制一般具 有大于6的PlC5tl (IC50浓度的负对数)。大多数本发明的化合物具有大于7的PlC5tl，诸如像 实施例 l、2a、2c、2u、4a、4b、4c、4e、4f、5a、7b、9d、ll、12、13c、20f 的化合物所例举的。实施例27组织蛋白酶K的试验操作通过如下测量重组人组织蛋白酶K的抑制在体外证明本发明化合物的抑制活性。向384孔的微滴定板中加入5 μ 1的100 μ M的供试化合物在试验缓冲液(IOOmM 乙酸钠，pH5. 5,5mM EDTA，5mM 二硫苏糖醇)中的溶液，该试验缓冲液含有10%二甲基亚砜 (DMSO)，加上10 μ 1的在试验缓冲液中的100 μ M的底物Z-Phe-Arg-AMC ( 二肽N-苄基氧基 羰基-Phe-Arg-OH的7-酰氨基-香豆素衍生物)的溶液和25 μ 1的试验缓冲液。然后向 孔中加入10 μ 1的lmg/1的活化的重组人组织蛋白酶K在试验缓冲液中的溶液，得到10 μ M 的最终抑制剂浓度。在10分钟，使用390ηΜ的激发波长，在440ηΜ测量被释放的氨基甲基香豆素的荧 光来测定酶活性。通过将该活性与不含抑制剂的溶液的活性进行比较来计算酶活性的百分 数。随后对化合物进行剂量反应曲线分析以便测定活性化合物的IC5tl值(其中IC5tl是引起酶活性50%抑制的供试化合物的浓度)。本发明的化合物对人组织蛋白酶K的抑制一般地具有小于7的PlC5tl (IC5tl浓度的负对数)。
权利要求
由以下通式I表示的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，或其药学可接受的盐其中R1是H或(C1-3)烷基；R2是H或(C1-3)烷基；R3是卤素或(C1-4)烷基，其任选被一个或多个卤素取代；R4是H，卤素或CN；X是CH2，O或S；n是1-5；Y选自OH，CN，(C1-3)烷基羰基，NR5R6和Z，其中Z是含1-3个选自O、S和NR7的杂原子的饱和的5或6元杂环，该环可被OH、氧代、(C1-3)烷基、羟基(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基取代；或其中Z是含1-3个选自O、S和N的杂原子的芳族的5或6元杂环，该环可被OH、(C1-3)烷基或羟基(C1-3)烷基取代；R5和R6独立地是H，(C3-8)环烷基或(C1-6)烷基，任选被卤素、OH、CF3、(C3-8)环烷基、(C1-6)烷基氧基、CONR14R15、NR14R15、SO2R16、含1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂芳基或含选自O、S或NR8的杂原子的5或6元饱和杂环基团取代；或R5和R6与它们所连接的氮一起形成4-10元饱和杂环，其任选地另外包含1-3个选自O、S和NR9的杂原子，该环任选被OH、氧代、(C1-4)-烷基、羟基(C1-3)烷基、(C3-8)环烷基、CONR10，R11或NR10，R11取代；R7是H，(C1-3)烷基或羟基(C1-3)烷基；R8是H，(C1-3)烷基或羟基(C1-3)烷基；R9是H，(C1-3)烷基，(C3-7)环烷基，羟基(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基，(C1-6)烷基羰基，(C1-6)烷基氧基羰基，CONR12R13，CH2CONR12R13或含1-3个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂芳基；R10和R11独立地是H或(C1-3)烷基；R12和R13独立地是H或(C1-3)烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成4-8元饱和杂环，其任选另外包含选自O和S的杂原子；R14和R15独立地是H或(C1-3)烷基；或R14和R15与它们所连接的氮一起形成4-8元饱和杂环，其任选另外包含选自O和S的杂原子；R16是(C1-3)烷基。F200880024871XC00011.tif
2.权利要求1的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其中R1是H。
3.权利要求2的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其中R3是CF3且 R4 是 H。
4.权利要求3的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其中X是O且η 是1或2或3。
5.权利要求4的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其中Y是NR5R6。
6.权利要求4的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其中Y是Z并且 其中Z是吡啶基。
7.权利要求1的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其选自-6- [4- (3- 二甲基氨基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c] 吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-IH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；-6-[4-(3-N，N- 二乙基氨基-丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-IH-咪唑并 [4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基_6-[3-(三氟甲基)-4-(3-(3，3，4_三甲基哌嗪-1-基)-丙氧基)-苯 基]-IH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (3，3- 二甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1-甲基-IH-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3-(顺式-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1-甲 基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6- {4- [3- (4-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-IH-咪唑 并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (4-乙基哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1-甲基-IH-咪唑 并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6- (4- {3-[4- (N-甲基氨基羰基)_哌啶-1-基]-丙氧基} -3-(三氟甲基)-苯 基)-IH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (2-乙基-咪唑-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基} -1-甲基-IH-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6-{4-[2-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1-甲 基-IH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-{4-[2-(8-甲基_2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4. 5]癸-3-基)-乙 氧基]-3-(三氟甲基)_苯基}-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-[4-(批啶-2-基-甲氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-IH-咪唑并[4，5-c] 吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-IH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[(3-(S)_异丙基哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1Η-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈盐酸盐；-6- (4- (2- (1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-IH-咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-甲腈2，2，2-三氟乙酸酯；和-1-甲基-6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-IH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；或其药学可接受的盐。
8.权利要求1-7中任一项的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其用 于治疗应用。
9.权利要求1-7中任一项的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物在制备 用于治疗骨质疏松症、动脉粥样硬化、炎症和免疫病变诸如类风湿性关节炎、银屑病和慢性 疼痛诸如神经性疼痛的药物中的应用。
10.药物组合物，其包含与药学可接受的助剂混合的权利要求1-7中任一项的6-苯 基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物。
11.权利要求1-7中任一项的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物，用于 治疗骨质疏松症、动脉粥样硬化、炎症、和免疫病变诸如类风湿性关节炎、银屑病和慢性疼 痛诸如神经性疼痛。
全文摘要
本发明涉及具有通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，涉及包含这些衍生物的药物组合物，以及这些衍生物在制备用于治疗组织蛋白酶S相关疾病诸如动脉粥样硬化、肥胖症、炎症和免疫病变诸如、银屑病、癌症和慢性疼痛诸如神经性疼痛的药物中的应用。
文档编号A61P29/00GK101842373SQ200880024871
公开日2010年9月22日 申请日期2008年7月14日 优先权日2007年7月16日
发明者D·J·贝奈特, P·S·琼斯, X·弗拉德拉, Z·兰科维克, 蔡家强 申请人:欧加农股份有限公司