用于加入到烟草制品中的制剂和组成部分的制作方法

专利名称：用于加入到烟草制品中的制剂和组成部分的制作方法
用于加入到烟草制品中的制剂和组成部分吸烟引起不利于健康的各种后果。其增加了各种癌的危险，达到极其显著的程度， 例如肺癌、口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌和胃癌。吸烟引起冠心病和慢性阻塞性肺病。在妊娠 期间吸烟引起胎儿和新生儿死亡率的增加、早产和新生儿的低出生体重。父母吸烟的儿童 常常更容易患有支气管炎和肺炎，并且在他们的生命后期，形成癌的危险提高。尽管充分地意识到各种严重的健康危害，但吸烟者戒烟极其困难。世界上约有 13亿吸烟者。即使他们试着借助于烟碱代替治疗来戒烟，但只有大约20%在12个月期 间内可以成功戒除烟草(Rose, 2006, Nicotine and nonnicotine factors in cigarette addiction. Nicotine Tob. Res. 3,383-390 and ffillemsen 等 人，2003, Ned. Tijdschr. Geneeskd)。据估计，世界上每年吸烟可导致5百万人死亡，主要由于肺癌、慢性阻塞性肺病 禾口心血管疾病(Ezzati and Lopez, 2003, The Lancet 362:847—852)。酒精也被认为可以导致癌。按照Salaspuro(Salaspuro，M. Best PractRes Clin. Gastroenterol (2003) 17 :679_94)和 Francheschi 等人(CancerRes (1990) 50 :6502_07)的 观点，吸烟和酒精合起来可以使形成上消化道癌的危险增多达150倍。据估计，每年大约 200万人形成上消化道癌，其主要由吸烟和喝酒所引起。因此，找到一种能够使吸烟者停止吸烟和重度的酒精使用者戒除酒精的方法、组 合物或方案将对国民健康产生巨大效果。已经观察到，当乙醛存在于人唾液和消化道中时，可以在动物中导致癌症，并且也 包含局部致癌物质。Salaspuro 等 人 2004 (Salaspuro V, Salaspuro M. Synergistic effect ofalcohol drinking and smoking on in vivo acetaldehyde concentration insaliva. Int J Cancer. 2004 September 10 ；11 1(4) :480_3)已经证明，在享用乙酒精之后，即使没 有吸烟，在160分钟的整个对照期间，吸烟者的体内唾液中的乙醛平均含量比非吸烟者高 大约两倍(

图1)。与非吸烟者相比，描述吸烟者唾液中乙醛的曲线下方的面积显著地增大， 与值 54. 2 士 8. 7iiM xh 相比较，为 114. 8 士 11. 5 ii M xh (p = 0.002)。与单独享用乙醇时的乙醛水平相比，在吸烟期间，体内唾液中的乙醛增加10 倍。当吸烟开始时，唾液中的乙醛立即提高，，但在停止吸烟之后，也迅速地降低(图2)。 与非吸烟者相比，描述吸烟者中乙醛的曲线下方的面积增大七倍，差别是显著的，与值 54. 2 士 8. 7iiM xh相比较，为369. 5 士 12. 2yM xh (p = 0. 001)。在实际吸烟期间，唾液中乙 醛从其基础水平提高至261. 4士45. 5 y M的值。当吸烟开始时，唾液中的乙醛立即提高，但 在停止吸烟之后，也迅速地降低(图3)。酒精的第一个代谢产物是乙醛。酒精均勻分布在有机体的液相中。因此，只要个 体享用酒精并且只要有机体中存在酒精，血液、唾液、胃液和肠的内含物中的酒精含量保持 相同。消化道的微生物能够在消化道中将酒精氧化为乙醛。在有机体中由酒精形成乙醛是由于肝脏代谢，并且局部地在消化道中通过微生物 来形成(Salaspuro等人(1996)Ann Med 28 195-200) 另一方面，致癌的乙醛可以通过口 腔中的微生物、由具有高糖或碳氢化合物含量的各种食物内源性地形成，尤其在不含酸的胃中。萎缩性胃炎和不含酸的胃(胃酸缺乏)是胃癌的众所周知的危险因素。在胃不含酸或通过药物使其不含酸的情况下，由于微生物代谢作用，乙醛在胃中 形成(Vakevainen等人，2000，Alimentary PharmacologyTher 14:1511-1518)。在患有 萎缩性胃炎的患者中，微生物在胃中由乙醇和糖制备高含量的乙醛，导致形成胃癌的危险 增力口( Vakevainen等人 Scand J Gastroenterol 2002(6) :648_655)。在酸性胃中没有酒精发酵作用。另一方面，幽门螺旋菌(helicobacter pylori) 感染和某些药物例如蛋白泵抑制剂(PPI)提高胃的PH值。专利申请W0 02/36098描述了一种制剂，其可以慢慢地溶于口腔、胃或大肠中，在 长时间内释放一种物质，该物质与乙醛结合，用这种方法，可以降低形成口腔和消化道癌症 的危险。专利申请W0 2006/037848描述了保持在口腔或附着于香烟的制剂，或组合物，其 被吸收进入香烟内，或用某种其他方法使其附着于香烟上，被吸附到表面上(尤其是口腔 中所保留的表面上)，并且消耗烟草制品的时间期间使用它们。在那种情况下，结合乙醛的 物质从保留在口腔的制剂中或从烟草制品(在使用烟草制品期间)中释放到唾液中。借助于如上所述的专利说明书的组合物和制剂，可以减少个体与致癌物乙醛的接 触。令人惊讶的是，本发明已经观察到相同的或相应的制剂(其将结合乙醛的化合物 释放到口腔或消化道中)还可以用于戒除烟草和酒精的使用。在与本发明有关的试验中， 人们观察到，在吸烟和/或享用酒精受到限制期间，当口腔中出现乙醛时，受试验者不再渴 望得到烟草、烟斗或雪茄。由于缺乏享受感觉，受试验者逐渐地放弃使用香烟和酒精。本发明提供了一种制剂和/或一种组成部分(component)，例如，附着于烟草制品 上的过滤器(filter)，其可以用于戒除烟草和/或酒精。附着于烟草制品上的制剂或组成 部分可以除去烟草制品的烟中所存在的乙醛的主要部分，或将与吸烟或喝酒相关联的进入 唾液或消化道中的乙醛结合。本发明还提供了一种方法，借助于该方法，人们可以戒除烟草和/或酒精。该方法还优选包括一种方案，其可以使戒除烟草和/或酒精成功。更确切地说，按照本发明的用途的特点在于在权利要求1的特征部分中提供的 内容，并且结合乙醛的化合物和方法的特点在于在权利要求18和19的特征部分中提供的 内容。图1显示了吸烟者(没有同时吸烟)和非吸烟者摄入乙酒精之后的体内唾液中的乙醛。图2显示了吸烟者(有同时吸烟)和非吸烟者摄入乙醇之后的体内唾液中的乙 醛。在从40至160分钟的所有时点，乙醛浓度之间的差别是显著的(p ^ 0. 05)。图3表明了吸烟者(没有同时使用酒精饮料)吸一只香烟之后的唾液中的乙醛。图4显示了吸食安慰剂和吸食包含1. 25mg、2. 5mg、5mg或10mgL_半胱氨酸的片剂 之后5分钟的唾液中的乙醛(SEM)。图5显示了滤料(filter)(已经被水-半胱氨酸溶液湿润)对吸烟期间唾液中致 癌醛(即乙醛，存在于烟雾中)的过滤效应。使用半胱氨酸滤料可以降低乙醛浓度(在吸 烟期间从唾液中测定)，显著地低于国际上对致癌物确定的它的限制值。
图6A-C显示了烟草制品和其上面附着的组成部分(烟嘴)(图6A)，和作为侧面的 横截面，使得组成部分与烟草制品分开(图6B)或附着于烟草制品上(图6C)。图7显示了组成部分(烟嘴)的横截面，是从烟嘴的尾端观察(图3A)和从侧面 观察(图3B)。图3C显示了从烟嘴的端部角度来观察的烟嘴。图8显示了烟草制品的侧视图，其中组成部分(例如可以与烟草制品相连接的烟 嘴或过滤器(filter))已经在连接物之间附着在烟草制品上。图9显示了包装板，其中包装了可附着于烟草制品的组成部分。图10显示了乙酰半胱氨酸结合乙醛的能力(与安慰剂相比较，针对使用酒精的受 试验者)。 本发明的详细说明本发明提供了制剂和工具，其可用于降低烟草和/或酒精依赖性。烟草或酒精依赖性或两者可以通过下列阶段来降低a)给予依赖于吸烟和/或酒精的个体一种组合物，该组合物包含能够结合乙醛的 化合物，与使用烟草制品和/或酒精同时使用，或与使用烟草制品和/或酒精相关联，和/ 或，b)给予依赖于烟草的个体一种烟草制品，其中附着一种组成部分例如过滤器，与 这种烟草制品相附着，组成部分包含能够在吸烟期间结合乙醛的化合物，和c)允许个体吸烟和/或喝酒，由此所述的结合乙醛的化合物可以与烟草制品或酒 精或两者中所产生的乙醛结合，由此防止形成一种称为哈尔碱(harmane)的物质，和d)使阶段a)和b)，或两者同时，以及阶段c)重复多次，以减少个体吸烟和/或酒 精依赖性，导致吸烟或饮酒的终止。按照本发明的优选实施方案，阶段a)和b)，或两者同时，应该与吸烟或消耗酒精 相关联而重复至少5次，优选至少10次，更优选15至50次，或多至20至100次，一般是10 至20次。优选，通过照常消耗烟草制品或酒精，顺序地重复这些阶段，而不中止治疗或方案。按照本发明的优选实施方案，治疗或方案的一个阶段包括观察吸烟和/或酒精依 赖性已经降低或结束。这可以在经受过该方案之后立即进行。如果没有发生戒除，建议个 体重复该方案。如果似乎已经发生戒除，即个体不再渴望得到烟草和/或酒精，则定期进行 检查，第一次间隔2至7天，然后，例如，2周，而后一个月。如果个体能够在接下来的半年或 优选一年内控制常规吸烟和/或常规和重度酒精消耗(超过中度使用)，可以认为戒除成 功。此外，优选，以与个体通常吸烟或消耗酒精方式相似的方式，通过使用戒除制剂或 加入到烟草制品中的制剂或组成部分重复吸烟和/或酒精饮用行为。在正常饮用情况下， 借助于阿片剂(opiate)拮抗剂来压制酒精渴求的方法描述在专利US 4，882，335中。按照本发明的另一个优选实施方案，该方法还包括一个阶段，在这个阶段中，给个 体讲述由包含在烟草和/或酒精中的乙醛所引起的健康危害和依赖性，这样的话，当开始 该方法时，他们了解由烟草和/或酒精所引起的危害。本发明所描述的烟草和酒精依赖性降低是下列事实的结果当乙醛结合成对有机 体无害的形式时，不会由此形成引起依赖性的产物。按照Talhout等人的观点，产物例如哈尔碱和salsosinoK以乙醛和生物所产生的胺类的缩合产物形式产生)可能是导致乙醛依 赖性的物质。当吸烟时，形成哈尔碱，并且吸烟者血液中的哈尔碱水平比非吸烟者血液中的 哈尔碱水平高2至10倍。由于哈尔碱容易越过血脑屏障并且具有抑制单胺氧化酶的足够 潜力，所以，哈尔碱可影响较低的单胺氧化酶(MA0)活性，这在吸烟者的脑中观察到。哈尔 碱和salsosinol可以抑制单胺氧化酶(MAO)。Talhout等人已经推断，当在烟雾中和/或 体内形成乙醛和生物所产生的胺类时，乙醛可以增加烟草制品导致成瘾性的潜力。Talhout 等人(2007)已经发现，在啮齿类中，乙醛可导致依赖性。这种依赖性与烟碱所引起的依赖 性有协同作用。McBride等人(2002)接着提出，salsosinol可以增加对酒精的渴求度，并由此增 加酒精依赖性。Naoi 等人 NeuroToxicology25 (2003) 193-204 和 Haber 等人 1996，Alcohol Clin. Exp. Res. 20 (1) :87_92 也讨论了 salsosinol 的效果。乙醛可以穿透血脑屏障，另一方面，它还可以在脑中形成。然而，研究是有争论性 的，因为正常人在消耗酒精时在其血液中没有可测量数量的乙醛。接着对试验动物也已经 进行了脑研究，并且使用很高的乙醛浓度。溶于唾液中的乙醛(源于烟草)或在唾液中作为微生物的燃烧物由酒精形成的乙 醛，可以与氨基酸色胺缩合，并形成起到神经传递介质作用的哈尔碱。只要个体使用酒精 或当酒精通过血液循环进入到唾液或胃液中时，在不含酸的胃与使用抑制酸分泌的药物相 关)中，哈尔碱(乙醛和色胺的缩合产物)能够形成，并且是包含在幽门螺旋菌中的ADH酶 的作用结果。例如，色胺存在于乳品(例如发酵干酪)和大豆制剂中。在口腔或胃中产生 的哈尔碱可以通过粘膜直接吸收到血液循环中，并且进一步进入脑中，其间没有受到肝的 解毒机制的作用。进入脑中的哈尔碱可以导致烦躁不安的症状(类似于宿醉)，或它也可以 增加酒精依赖性(Callaway 等人 1996，Life Sciences 58(21) :1817_1821)。结合唾液中的乙醛或防止它进入唾液中，可以显著地降低哈尔碱和任何其它不适 当神经传递介质的形成，并且可以降低其进入脑中的数量。按照本发明的制剂和工具和其 用途还有助于降低宿醉的症状。按照本发明的制剂、工具和方法(用于戒除烟草和/或酒精)可以与先前已知的 戒除烟草的方法结合使用。当个体能够控制吸烟时，可以使用一般包含烟碱的烟草戒除制 剂例如烟碱胶质。这种制剂包括，例如Nicorette 制剂，例如咀嚼胶、片剂、硬膏剂或制剂， 例如，在专利说明书US 5，488，962和US 5，845，647中对其进行了描述。如果个体不能控 制使用烟草制品并重新开始吸烟，他们可以使用包含按照本发明的结合乙醛的化合物、或 与烟草制品相附着部分或组成部分的制剂，并且该部分或组成部分包含能够结合乙醛的化 合物。由此，用于戒除烟草和/或酒精的按照本发明的方法包括借助于按照本发明的 方法，个体戒除由乙醛所引起依赖性的阶段；和借助于包含烟碱的烟草戒除制剂而使个体 戒除烟碱的阶段。在个体不能控制吸烟期间，使用按照本发明的制剂和工具，和在个体能够 控制吸烟期间，使用包含烟碱的制剂。“烟草制品”是指任何烟草制品，例如香烟、雪茄或烟斗(pipe)。烟草制品可以包 括通常使用的过滤器，或该制剂可以没有过滤器。然而，优选，过滤器(filter)不能妨碍烟 雾通过包含乙醛结合物质的组成部分(烟嘴、结合乙醛的滤料(filter))。
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“吸烟”是指使用烟草制品，例如香烟、雪茄或其它烟草制品。“可以与烟草制品相附着的部分或组成部分”还可以称作香烟嘴或过滤嘴 (filter，滤料)。在那种情况下，它是指结合乙醛的滤料(filter)，它不同于烟草制品所使 用的常规滤料。本文中“与吸烟相关联”是指从开始吸烟至吸烟停止之间的时段。尤其是，本文中 “与吸烟相关联”是指当乙醛进入吸烟者的口腔时的时段。本文中“与饮酒相关联”是指从开始消费酒精至血液中不再有酒精之间的时段。乙酸的结合 “乙醛的结合”是指在乙醛和具有游离氨基和/或巯基或磺基的化合物之间的化学 反应，其中乙醛与“结合乙醛的物质”一起反应形成更大的分子，并且其中可以形成反应水。 优选，“结合乙醛的物质”是指包含一个或多个游离氨基和巯基或磺基的化合物。“化合物” 指的是一或多种化合物。例如，当与半胱氨酸反应时，乙醛本身与巯基和氨基两者进行结合，形成2-甲 基-L-四氢噻唑-4-羧酸和水。乙醛本身可以与几乎所有蛋白的氨基结合，由此形成希夫 碱或2-甲基-咪唑环。半胱氨酸、其盐和衍生物尤其适合于按照本发明的用途。在按照本发明的用途中， 最合适的氨基酸包括L-和D-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-青霉胺或半胱氨酸的衍生物，其 具有与L-或D-半胱氨酸和它们的盐以相同的方式起作用。化合物最合适地是L-半胱氨 酸和它的盐。在有机体中，结合乙醛的合适化合物还包括按照式(I)的化合物
R1-NH-CH- COOH
I
(CH2)n-R2其中R1是氢或具有1至4个碳原子的酰基；R2是巯基或磺基；η 是 1、2、3 或 4。氨基酸或适合结合乙醛并且包含游离巯基(SH)和/或氨基(NH2)的其它化合物 包括L-半胱氨酸D-半胱氨酸半胱氨酸，胱氨酸，半胱氨酸-甘氨酸，苏式-或赤式-β -苯基-DL-半胱氨酸，β-四亚甲基-DL-半胱氨酸，甲硫氨酸，
丝氨酸，D-青霉胺和它的N端二肽，氨基脲，谷胱甘肽，还原的谷胱甘肽，巯基乙基胺D，L-高半胱氨酸，DL- i^^EMSI (homocysteinic acid)N-乙酰半胱氨酸，L-半胱氨酰-L-缬氨酸，四亚甲基-DL-半胱氨酸，半胱氨酰甘氨酸，巯基乙基甘氨酸，盐酸半胱氨酸，盐酸硫胺，偏亚硫酸氢钠，精氨酸，甘氨酸，甜菜碱(lycine，枸杞碱)，氯化铵，1，4 二硫苏糖醇，硫醇(mercaptane),或任何这些化合物的盐。一些结合乙醛或其它结合乙醛的物质的效果可以通过维生素例如L-抗坏血酸而 得到改善。用于本发明的合适化合物还包括结合乙醛的化合物的盐(尤其是可药用盐)。以所使用的剂量不存在健康危害的任何结合乙醛的化合物适合于按照本发明的 制剂。本发明公开的结合乙醛的化合物还可以用于结合乙醛之外的醛类。如果化合物的味道或气味不会使人不愉快或太强烈，那么也是有利的。借助于合 适甜味剂或调味剂，可以掩饰有效化合物的讨厌味觉；然而，通过使用具有轻微和/或令人 愉快味道的化合物，化合物可以保持简单性，并且容易制备。降低制剂味道的显著性的另一 种方式是使用尽可能少的数量。可以通过吸烟、咀嚼或润湿或吸闻来使用烟草。按照我们的研究，尤其是吸烟似乎 可以导致在口腔中形成乙醛。与本发明有关的吸烟一般是指吸香烟或雪茄或者吸烟斗。在人口腔、食道、胃和大肠中，“有害/致癌的乙醛浓度”是50至100 u Mol/1唾液。 与色胺一起时，即使降低的乙醛浓度，也会导致哈尔碱的形成。在人口腔中，例如，通过吸烟 和/或喝酒，并且即使喝酒之后(只要在血液、唾液或胃液中有酒精)，可以获得不利的、致 癌或形成哈尔碱的乙醛浓度。
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本发明的目的是保持口腔中的乙醛水平基本上比没有使用按照本发明制剂时的 水平低。优选，与没有使用组合物相比，唾液的乙醛浓度保持在至少低60%的水平上，且更 优选至少低80%。最优选，基本上除去所有乙醛，以便没有时机形成可导致成瘾性的哈尔 碱。在吸烟方面，唾液中的所有乙醛都可以利用上述制剂除去。在使用酒精方面，在唾液中 形成的乙醛可以优选减少至少大约70%。优选，可以使用能够将半胱氨酸慢慢地释放到胃 中的制剂来减少乙醛，减少至少大约70%，优选至少大约80%，且更优选至少大约90%。
应注意，本发明所描述的制剂可以单独使用或一起使用；例如，能够结合乙醛的烟 嘴和保留口腔中的制剂可以由此同时使用。“放入口腔中的局部制剂”是指在口腔中吸食或咀嚼的所有制剂，或可以放在腮、 口唇或舌头和牙床(牙龈)之间的制剂，其中物质的释放在口腔中具有局部效应。优选，该 制剂也在咽、食道或胃中具有效果。该制剂可以在短时间内释放结合乙醛的物质，例如在5 至15分钟期间，或在很长时间，例如半小时以上。此外，局部制剂是指包含结合乙醛的化合物的胶囊、片剂或其它制剂，该化合物能 够释放到胃里(或以后进入到肠里，例如大肠)。例如，化合物可以以颗粒形式存在于胶囊 内部。这些制剂用于除去与唾液一起进入到胃的乙醛，或在不含酸的胃中或在幽门螺旋菌 感染的胃中由酒精通过微生物产生的乙醛。对于与酒精一起使用防止酸分泌的药物，情况 也是这样。在例如公开专利申请WO 02/36098和PCT/FI2007/050287和PCT/FI2007/050288 中描述了合适制剂。本文的术语“组合物”是指包含可以与合适载体一起混合的、有效物质的组合物。 组合物可以是适合于在口腔、胃(或后来在消化道，例如大肠)中使用的局部制剂形式。“组合物”是指适合于人使用的无毒组合物，例如，其可以用作食物的添加剂。此 夕卜，组合物也指包含可药用载体的可药用组合物。有效化合物还指的是这些化合物的盐；尤 其是适合于人使用或可药用的盐。按照本发明的组合物尤其适合于口服使用。按照本发明的局部制剂可以选自咀嚼或吸食片剂、口含片、舌下片剂、糖果、软锭 齐 、咀嚼胶、泡沫胶、凝胶剂、药片或胶囊和药物颗粒剂。除了所谓的结合乙醛的有效物质之外，优选，该制剂还包含至少一种载体，该载体 不会妨碍但可以促进有效物质的释放。在制剂慢慢地释放有效物质的情况下，优选，载体可 以调节有效物质的释放。此外，优选，在吸烟期间或当喝酒时，该制剂具有容易保持在口腔 中的形状。制剂可以是任何形状，例如圆形或卵圆形、长形、胶囊形、凸状或环状。还优选， 制剂相对较小，这样其就不会使吸烟行为或酒精使用变复杂或发生变化。在吸烟或使用酒精期间，制剂可以放置在口腔中，或它可以以合适方式与烟草制 品相附着。在吸烟期间，制剂可以附着于烟草制品上，或当吸烟开始时，它可以与烟草制品 分离，并且可以放入口腔中。在吸烟方面使用时，制剂的理想操作时间与吸烟所消耗的时间相同(大约5min)。 在消耗酒精相关的使用方面，制剂的操作时间优选2至4小时，并且其慢慢地将结合乙醛的 化合物释放到口腔或胃里。有利的是，如果物质的味道使人不愉快，应该尽可能少地保留有效物质数量，因为 那样化合物的味道就根本不需要掩饰，或只需要掩饰微小的程度。使用组合物的个体不需 要消耗非常高浓度的化合物。制剂还会是费用比较低的。
优选，按照本发明的制剂包含1至300mg结合乙醛的物质，更优选1至250mg，更优 选1至200mg，甚至更优选1至150mg，最优选1至lOOmg。当目的是在口腔或胃中长时间结 合乙醛时，或如果目的是结合由烟草和酒精两者所形成的乙醛时，那么更大的数量是尤其 有利的。尤其是，更大数量的有效物质可以在胃中使用，这样结合乙醛的化合物不会在其中 引起问题。在那种情况下，优选，组合物的剂量单元包含50至500mg的结合乙醛的物质；结 合乙醛的物质的量更优选50至300mg，最优选100至200mg。能够将半胱氨酸释放到胃里 的制剂一般每个胶囊包含200至500mg结合乙醛的物质。按照本发明的优选实施方案，按照本发明的制剂(尤其是在口腔中使用)包含1 至50mg结合乙醛的物质，更优选5至30mg，甚至更优选5至10mg，或1至5mg，一般地是10 至20mg或1至20mg，在一些实施方案中，包含15至20mg。如果制剂在吸烟期间附着于烟 草制品上，与放置在口腔中的制剂相比，当吸烟开始时，可以优选更大数量的物质。除了上述制剂之外，本发明的范围还包括其它制剂和组合物，在吸烟期间，其可以 和烟草制品一起使用，并且其能够将结合乙醛的物质释放到唾液里。例如，专利说明书W0 2006/037848描述了保留在口腔中的组合物，在使用烟草制品期间，其可以释放结合乙醛的 化合物。按照上述公开专利申请中描述的内容，还可以将包含有效物质的组合物例如浓缩 和/或干燥和/或浸渍到烟草制品、过滤器或烟嘴中。还可以将浸渍的滤料(filter)与烟草制品分离，并且例如它可以附着于烟草制 品上，或放入烟草制品的烟嘴中，如专利申请W02006/037848所描述。在这些应用中，优选，结合乙醛的物质的数量比保留在口腔中的制剂中的数量大。 每个烟草制品或过滤器或烟嘴，结合乙醛的物质的数量可以大于5mg，优选大于10mg，更优 选大于20mg，最优选大于30mg，甚至更优选大于50mg。如果只是已经将组合物浓缩和/或 干燥和/或浸渍在滤料(filter)、烟草制品或烟嘴的表面上，优选较小的数量。除了有效物质之外，组合物还可以包含1.可药用稀释剂(填料，膨胀剂)，2.甜味剂，例如糖和糖醇，3.调味剂，和4.增滑添加剂/润滑剂。糖可以包括例如蔗糖、果糖或葡萄糖或其混合物。糖醇可以包括甘露糖醇、山梨糖 醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇或木糖醇或其混合物。优选，添加剂不与制剂中的其它组 分反应。甜味剂不能太甜，优选的甜味剂包括甘露糖醇，并且它在制剂中的数量可以是相当 大的；相应地，它同时起到稀释剂的作用。调味剂可以包括例如绿薄荷、薄荷、薄荷醇、柑橘果、桉属植物或大茴香或其混合 物。制剂还可以包含其它组分，例如，防止不良口服气味的物质，起呼吸清凉剂作用和 /或防止龋齿的物质，或制剂可以包含维生素。制剂还可以包含能够增加唾液分泌的物质。 然而，这些添加剂不应该妨碍结合乙醛的物质快速释放到唾液里。如本文先前所描述，制剂 应该有效地释放结合乙醛的物质，以便在乙醛影响口腔中的粘膜细胞之前，使主要数量的 乙醛与唾液结合。按照本发明的优选实施方案，制剂(例如一个片剂)可以基本上包含下列或由下列组成结合乙醛的物质1至50mg稀释剂/甜味剂50至750mg调味剂适量润滑剂(0. 5至3 %重量)5至25mg制剂可以是包含下列的吸食片剂结合乙醛的物质1至50mg糖或糖醇，例如甘露糖醇50至750mg调味剂适量硬脂酸镁5至25mg组合物可以如下制备将粉末状物质混合，并通过任何众所周知的方法将其压缩 成吸食片剂。如果结合乙醛的化合物的数量增加，那么稀释剂/甜味剂和调味剂的数量也可以 增加，这是因为，结合乙醛的物质的味道必须得到掩饰。按照本发明的另一个优选方法，制剂可以基本上包含下列或由下列组成结合乙醛的物质1至50mg包含甜味剂或其它物质的胶质基料500至1500mg调味剂适量润滑剂(0. 5至3 %重量)5至3Omg胶质基料(其可以包含加药的咀嚼用胶(Morjaria，Y.等人，DrugDelivery Systems & Sciences，vol.4, No. 1,2004))可以包括天然或合成弹性体、软化剂、石蜡和脂 质。FDA允许使用天然胶基料(包括天然橡胶和烟熏天然橡胶)。然而，现代的胶质基料大 部分是合成的，并且包括丁苯橡胶、聚乙烯和聚醋酸乙烯酯。胶质基料构成咀嚼用胶的15 至40%。其余部分由药物、糖、甜味剂、软化剂、调味剂和着色剂组成。基于咀嚼用胶的大 部分给药系统是使用常规方法制备的。然而，直接压缩的粉剂胶是加药咀嚼胶的现代替换 物。Pharmagum是可压缩的新胶质系统。它是多元醇和/或糖与胶质基料的混合物。使用 常规压片机，可以将包含Pharmagum胶的制剂压缩成胶质片剂。这种生产方法快速并且廉 价。在制剂中，胶质基料的量(包括甜味剂)可以是50至500mg，优选500至1500mg。Pharmagum S包含橡胶基料和山梨糖醇，Pharmagum M包含橡胶基料、甘露糖醇和 异麦芽糖醇。该制剂可以是包含下列的咀嚼用胶结合乙醛的物质1至50mgPharmagum S500 至 1500mg调味剂适量
硬脂酸镁(0. 5至3 %重量)5至30mg组合物可以如下制备将粉末状物质混合，并压缩成嚼片。制剂可以是包含下列的颊含片结合乙醛的物质1至50mg非离子化的大分子5至25mg
离子化的大分子调味剂润滑剂
2 至 10mg
适量
0.5至3%重量非离子化的大分子包括例如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基 纤维素(HPMC)和聚乙二醇(PEG)。离子化聚合物包括例如羧甲基纤维素钠(NaCMC)，海藻 酸，海藻酸钠，壳聚糖，聚卡波非(polycarbofile) (Noveon )和卡波姆(Capropol )。制剂还可以是基本上包含下列或由下列组成的舌下片剂稀释剂包括例如乳糖，磷酸钙，淀粉，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素。甜味剂可以是 例如甘露糖醇或木糖醇。按照本发明的优选实施方案，按照本发明的制剂提供于包含下列的工具箱中_许多雪茄或香烟，和-包含结合乙醛的物质的许多制剂，其数量应该能够将吸烟期间唾液中的乙醛结 合，基本上达到吸烟之前的乙醛水平。优选，制剂能够结合吸烟(至少1只，可能1、2或3只香烟或雪茄)期间唾液中的乙醛。工具箱可以包括雪茄或香烟所用的烟草包装或盒子，其与制剂所用的另一个盒子 或包装相结合。雪茄或香烟和制剂可以在相同的或独立的包装或盒子中。两个包装或盒子 可以分离或组合。优选，工具箱包含与雪茄和香烟基本上相同数量的制剂，或比它们数量多 的制剂。优选，包装中的雪茄或香烟数目至少10只，一般至少20只，在某些情况下，至少30 只，一般是20至40或20至50只雪茄或香烟。优选，包装中的雪茄或香烟数目至少10只，一般至少20只，在某些情况下，至少30 只，一般是20至40或20至50只雪茄或香烟。按照本发明的另一个优选实施方案，制剂可以附着于烟草制品上，烟草制品例如 雪茄、香烟、烟嘴或烟斗。制剂可以是任何合适形式，例如咀嚼或吸食片剂，颊含片，舌下片 剂，糖果，软锭剂，药物片剂，咀嚼用胶，胶囊，颗粒或凝胶。制剂还可以是任何合适形状，例 如圆形，卵圆形，凸状，钉形，柱形，胶囊形，环形或长方形。按照本发明的进一步优选实施方案，制剂可以以能够分离的形式附着于雪茄、香 烟、烟嘴或烟斗上。开始吸烟的个体可以用手、牙齿或用某种其他方法从烟草制品上分离制 剂，并在口腔中咀嚼、吸食或保持制剂，例如舌头底下或在腮和牙床(牙龈)之间，以便制剂 保持与唾液接触。给予结合乙醛的物质可以将由于吸烟而在唾液中所形成乙醛的含量减少，因此，关于吸烟，将制剂(优 选同时用一或两种制剂)放置在口腔中、舌头底下或腮中、或在腮和牙床之间，例如以合适 速度(优选恒定速度)连续地释放半胱氨酸或与半胱氨酸具有基本上相同效果的另一种结 合乙醛的物质，优选，直到一个烟草制品已经消耗为止。当开始使用下一个烟草制品时，将结合乙醛的物质稀释剂/甜味剂适量调味剂润滑剂
1 至 50mg 50 至 500mg
适量
0.5至3%重量
13新的结合乙醛的制剂放置在口腔中。按照本发明的优选实施方案，在吸雪茄、香烟或烟斗期 间，制剂也能够将唾液乙醛含量降低至吸烟之前的乙醛水平。和开始使用新的烟草制品的次数相同，重复使用结合乙醛的物质。优选，在开始吸 新的雪茄、香烟或烟斗之前，将制剂放在口腔中。当制剂接触到唾液时，从该时间点开始，按照本发明优选实施方案的制剂能够在 口腔中的占绝大多数的条件下、在小于30分钟内将结合乙醛的物质释放到唾液中，优选， 在小于15分钟之内。相应地，当制剂接触到唾液时，从该时点开始，在0至5分钟之内释放 结合乙醛的物质，更优选在0至10分钟之内，最优选在0至15分钟之内。优选，结合乙醛 物质的释放基本上花费吸一只雪茄或香烟所需要的时间，即，实际吸烟时间和比之多几分 钟的时间。
在口腔中长时间起作用的制剂在吸烟或喝酒期间，可以使用组合物，其可以慢慢地将释放乙醛的物质释放到口 腔里，其描述在专利申请W002/36098中。“有效物质的延时释放”是指物质在至少在30分钟 期间释放，优选至少120分钟，最优选四个小时以上。使用按照本发明的组合物，有效物质 的释放时间可以达到长达4至8小时之久。优选，在口腔条件下，一个小时释放15至25mg 化合物。每次可以将按照本发明的1或2个制剂放在口腔中，间隔4至10小时之后，用新 的制剂替换它们，最优选6至8小时间隔。在胃中起作用的制剂“对胃具有局部效应的长效制剂”是指所有的单片或多片式的，特别是片剂或胶囊 或颗粒剂等等，当被胃液湿润时，其与胃粘膜粘附，或形成凝胶(浮动在胃的内含物中)，或 其具有可延长其在胃中的停留时间的形状或大小，由此能够延长释放到胃里，并对胃具有 药物的局部效应。例如，对胃局部起作用的长效制剂还可以是口服的液体制剂(混合物)， 其物理结构是凝胶。对胃具有局部和长期效应的制剂描述在例如专利说明书WO 02/36098 中。优选，在胃中起作用的制剂包含无毒载体，其应该有助于将有效物质延长释放到 胃里。延长释放是指在胃中的条件下有效物质释放至少30分钟。优选，有效物质在0.5至 8小时期间释放，一般是2至6小时，通常是2至4小时。按照本发明的一些优选实施方案，可以在4至10小时间隔时更新制剂，优选6至 8小时间隔。在胃中起作用的组合物可以是片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂的形式，或是包含颗粒或 粉末的片剂或胶囊形式的制剂。组合物可以是单片或多元制剂形式，例如，片剂或胶囊或颗 粒剂。制剂的单一剂量可以包括片剂或胶囊或合适数量的颗粒，或包含颗粒或粉末的片 剂或胶囊。优选，制剂形式具有至少7mm的直径，优选8至15mm，且更优选11至15mm。这可 以帮助制剂在胃中保留足够时间，以便保证有效物质的缓慢释放。优选，从制剂中释放到胃里的物质数量是一小时40至80g。在制剂中，载体的目的是在胃中条件下提供有效物质的延长释放。按照本发明的优选实施方案，组合物包含的载体在胃中条件下不溶解或溶解性很差。或者，组合物可以涂有不溶于水的膜。按照本发明的另一个实施方案，载体可以在胃中形成凝胶，其浮动在胃的内含物 中。按照本发明的第三个实施方案，组合物可以是口服液体制剂形式(口服混合物)， 并且其物理形式是凝胶。按照本发明的第四个实施方案，制剂可以粘在胃粘膜上。按照本发明的优选实施方案，组合物包含载体，该载体在胃中的条件下不溶解。载 体可以是例如聚合物，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纤维素。组合物可以包含选自下列的物质一或多种结合乙醛的化合物、在胃中不溶解的 聚合物、和填料。优选，组合物包含1至40%重量的结合乙醛的化合物，优选5至40%重量，更优选
10至30%重量。一般地，该数量是20至25%重量。优选，组合物包含10至50%重量的聚合物，优选20至40%重量，且更优选20至
30%重量。优选，组合物包含20至70%重量的填料，更优选40至60%重量，甚至更优选大约
50%重量。按照本发明的优选实施方案，组合物包含在胃中不溶解的基质颗粒。组合物可以包含，例如结合乙醛的物质5至40%重量(优选25w% )在胃中不溶解的聚合物 10至50%重量(优选20至30%重量)惰性填料20至70 %重量(优选40至60 %重量)乙醇适量在胃中不溶解的聚合物可以是制药工业通常使用的任何添加剂，例如甲基丙烯酸 酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纤维素(EC)。惰性填料可以是例如磷酸氢二钙， 微晶纤维素(MCC)或其它相应的不溶胀的物质。将固体物质混合，并用乙醇湿润。使用制 药工业通常使用的方法和设备将湿润的混合物造粒。干燥颗粒可以原样使用，或可以将它 们分配成剂量，例如胶囊。按照本发明的优选实施方案，组合物包含基质片剂，其在胃中不溶解。组合物可以 包含，例如结合乙醛的物质5至40%重量(优选25w% )在胃中不能溶解的聚合物 10至50%重量(优选20至30%重量)惰性填料20至70 %重量(优选20至50 %重量)在胃中不溶解的聚合物可以是制药工业通常使用的任何添加剂，例如甲基丙烯酸 酯聚合物，例如Eudragit RS或S，或乙基纤维素(EC)。惰性填料可以是例如磷酸氢二钙， 微晶纤维素(MCC)或其它相应的不溶胀的物质。可以将固体物质混合，并使用例如乙醇或 亲水性聚合物溶液将混合物造粒。利用制药工业众所周知的方法和设备，将颗粒压缩成片 剂。有效物质的释放现在基于溶于水的有效物质从片剂基质中所形成的孔中进行扩散。按照本发明的优选实施方案，可以保护组合物，这样的话，有效物质就不被释放到 口腔里。颗粒剂、片剂和胶囊可以涂有溶于水的膜，其也可以有效地覆盖或掩饰结合乙醛的化合物的味道。按照本发明的另一个优选实施方案，组合物包含选自下列的物质一或多种结合 乙醛的化合物，溶于水的填料和形成多孔膜的物质(用于涂渍制剂)。优选，组合物包含1至50%重量的结合乙醛的物质，优选5至40%重量，更优选20 至50%重量，且更优选20至30%重量。一般地，该数量大约为20至25%重量。优选，组合物包含10至80 %重量的填料，优选40至80 %重量，且更优选50至60 % 重量。优选，组合物包含可形成多孔膜的物质，例如乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。EC 与HPMC的比例可以是3/2-7/3。该制剂(优选片剂)涂有在胃中不溶解的膜。组合物可以包含，例如结合乙醛的物质1至50%重量(优选20至50%重量)溶于水的填料50至80%重量(优选30至60%重量)形成多孔膜的物质适量溶于水的填料可以是例如乳糖或制药工业通常使用的其它溶于水的填料。将固体 物质混合，并借助于制药工业通常使用的方法和设备将混合物压缩成片剂。多孔膜可以由 水溶性聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和不溶于水的聚合物例如乙基纤维素(EC)制 成。成膜物质例如EC和HPMC的相对份额可以包含2至5份的EC和1至2份的HPMC。在 胃中的条件下，水溶性聚合物溶解，并且在不溶于水的聚合物中形成孔。有效物质的释放现 在基于水溶性的有效物质通过膜中所形成的孔进行扩散。成膜物质也可以有效地掩饰或掩 蔽结合乙醛的化合物的味道。按照本发明的优选实施方案，制剂可以涂有HPMC膜，或它可以在硬凝胶或HMPC胶 囊或某些其它制剂内。制剂可以包含用于制剂在胃中结合乙醛的物质。任选，制剂可以是胶囊形式，例如 HPMC胶囊或明胶，尤其是硬明胶。因为乙醛也可以在大肠中形成，例如与喝酒相关，所以，优选保护组合物，这样的 话，有效物质或它们中的一些可以直到大肠中才释放。合适制剂描述在例如专利说明书W0 02/36098 中。在这些制剂中，使用的肠溶聚合物包括例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯类、羟丙 基甲基纤维素琥珀酸酯类或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)类等等(以商 品名Aqoat 出售，尤其是AqoatAS-HF )、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)类(按商品名 Aquateric 出售)和甲基酸衍生物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物，尤其是优选按商 品名Eudragit-S 出售的类别。合适的制剂描述在例如专利申请PCT/FI2007/050287和PCT/FI2007/050288中。附着于烟草制品上的组成部分按照本发明，能够结合乙醛的化合物以水溶液形式吸收到材料中，或用某种其他 方法附着于材料上，将该材料填充到要附着于烟草制品上的组成部分中。当组成部分紧密 地附着于烟草制品的吸头时，香烟烟雾穿过组成部分，在组成部分内部的材料(包含能够 结合乙醛的化合物)结合香烟烟雾中的乙醛，因此口腔和唾液中的乙醛含量不能升至有害 水平。因为能够结合乙醛的化合物可以在水相中结合乙醛，所以当开始吸烟时，包含结合乙醛的化合物的材料应该足够湿润，以便进行结合反应。本发明优选实施方案的目的尤其是提供溶液，通过该方案使附着于烟草制品上的 组成部分结合有害乙醛的能力能够在产品储存期间得到保持。按照本发明的优选实施方案，能够结合乙醛的化合物以水溶液形式吸收到多孔材 料里，目的是保持材料的水含量足够高，直到含有其材料的滤料(filter)被使用时为止。 本文中的足够高的水含量是指材料中的结合乙醛的化合物保持活性，即，能够将乙醛结合 成对健康无害的形式。按照本发明的优选实施方案，包含在组成部分(附着于烟草制品上)中的材料中 的水分是借助于防潮层来保持的。借助于防潮层，附着于烟草制品上的组成部分可以得到 部分或全部地保护。按照本发明的另一个优选实施方案，将包含结合乙醛的化合物的过滤材料填充到 容器中，包可以加到附着于烟草制品的组成部分的内部。借助于防潮层可以部分或全部地 保护该容器。借助于能够结合醛的按照本发明的滤料(filter)，可以将包含在香烟、雪茄、烟 斗或其它烟草制品的烟中的醛结合至少60 %，一般至少80 %，优选至少85 %，更优选至少 90%，最优选至少95%。使用结合乙醛的滤料很简单。用和市场上的接口(mouthpiece)或香烟烟嘴一样 的方法，将包含过滤材料的组成部分附着于烟草制品上。按照本发明的优选实施方案，借助 于防潮层可以全部地或部分地保护该组成部分。可以从组成部分的端部除去防潮层，或从 充当防潮层的其包装上除去组成部分。滤料(filter)是直接准备好可用的。在实施方案 中，其中包含在组成部分中的过滤材料包含足够数量的结合乙醛的化合物，组成部分可以 在一次以上的使用烟草制品期间(吸烟时间)使用。按照本发明的另一个优选实施方案，在使用之前，将包含结合乙醛的过滤材料的 该容器加入到组成部分中，例如接口(mouthpiece)或烟嘴。优选，借助于防潮层部分或全 部地保护该容器。在使用之前，除去防潮层，将该容器插入到附着于烟草制品的组成部分 中。按照本发明的技术方案现在可以借助于图6至9加以考虑。图6显示了按照本发明的组成部分1(附着于烟草制品上)和烟草制品2。在图 6A和6B中，组成部分1和烟草制品2是分离的，在图6C中，它们彼此相连接。在图6A中， 从上面显示了组成部分1和烟草制品2 ；在图6B和6C中，显示了侧面剖视图。附着于烟草 制品的组成部分1包括圆筒形空间13，其在两端开口，里面基本上是空心的，组成部分紧密 地适合于烟草制品2的吸头12。当安装进烟草制品中时，组成部分1的两端应该开口，这样 就可以在吸烟期间使烟雾通过组成部分。组成部分1还可以被称作烟嘴或滤嘴。示于图2 中的烟草制品还包含常规过滤器14。
组成部分1 (欲将其附着于烟草制品上)内部的空间13包含多孔材料3，其中吸收 了包含至少一种结合乙醛的化合物的水溶液，或其上面用某种其他方法附着了至少一种结 合醛的化合物。包含结合乙醛的化合物的材料在本文中还可以被称作过滤材料。在组成部 分1的端部(其适合于烟草制品的吸头12)，有不含材料3的空间15。当将组成部分1与 烟草制品2进行组装时，烟草制品的吸头12固定在空间15(在组成部分1的端部)内，使得组装区域的边缘16覆盖烟草制品的端部12。制备组成部分的过滤(filter)部分之后，应该将材料3湿润。优选，用20至 500 u 1水湿润材料，更优选50至250 ill水，或如果结合乙醛的化合物包含在水溶液中，用 包含结合乙醛的物质的水溶液进行湿润。湿润材料所需要的水溶液数量自然取决于组成部 分(烟嘴)的长度和材料的数量。借助于防潮层4、5(在吸烟开始之前可以将其打开或除 去)，在组成部分1中的材料3的水含量可以基本上保持无变化。按照本发明的另一个优选实施方案，在使用之前将过滤材料湿润。然而，在那种 情况下，应该保证过滤材料中的结合乙醛的化合物能够保持它们与乙醛反应的能力，即使 在干燥情况下。按照本发明的优选实施方案，结合乙醛的化合物在水溶液中附着于过滤材 料，并且过滤材料的水分基本上保持无变化，直到使用烟草制品和包含过滤材料的组成部 分(与烟草制品附着)为止。图7显示了按照本发明方案的防潮层4、5。它是由基本上不漏气的材料例如铝箔 制成的。防潮层4、5覆盖组成部分1的两端。按照示于图8中的本发明的优选实施方案，组成部分1可以具有连接物8、9，其包 括可刺穿防潮层4、5的凸起(突出物)10、11(当连接物就位时)。连接物可以放在烟草制 品2的吸头12上，使得组成部分1保持在连接物8、9之间，其可以紧密地彼此连接。借助 于凸起10、11刺穿防潮层4、5之后，烟雾能够通过烟草制品2和组成部分1。图9显示了按照本发明的优选实施方案的包装板16，用于包装组成部分1。将组 成部分1包装到包装板16的凹穴6中，包装板16由适于模锻的材料例如塑料制成，优选， 凹穴具有符合组成部分1形状的形状。凹穴6可以被防潮层17覆盖，由此组成部分1保留 在凹穴6的气密空间中。可以将组成部分1从凹穴6当中推出，因此，防潮层17可以划破， 或可以将防潮层17脱离组成部分。相同的包装板16可以具有几个组成部分1(包装在相 应的凹穴6中)。多孔材料3 (吸收了或用某种其他方法附着了结合乙醛的化合物)包装在组成部 分1的内部，使得与烟雾接触的表面尽可能的大。图7显示了按照本发明的优选实施方案 的包装方式。按照该实施方案，将材料7绕成卷形，并且包装在组成部分1的内部。在那种 情况下，烟雾能够在材料7的稍微间隔的分离层18之间漂移，并且材料中结合乙醛的化合 物与烟雾中的乙醛接触。按照本发明的另一个优选实施方案，可以将纤维素以填塞物类型 的物质形式填充在组成部分1的内部。典型地，可以附着于烟草制品上的组成部分具有烟嘴/接口(mouthpiece)的细长 形状。在组成部分1的内部，优选存在容器(外皮)19，在其内部填充了多孔材料3和结 合乙醛的化合物。优选，该容器由与塑料相似的材料组成。优选，该容器具有适合组成部分 1内部的形状和大小。该容器的外部尺寸可以是例如6-10mmX30-40mm，典型地是8mmX35mm。按照本发明的优选实施方案，将该容器19进行填充，并且借助于防潮层可以单独 地部分或全部保护。该容器可以插入组成部分1中，例如烟嘴或接口(mouthpiece)，在开始 吸烟之前，将其与烟草制品相连接。多孔材料可以包含例如纤维素。纤维素可以是例如纤维素填絮或滤纸或以相应 方式发挥作用的其它材料。每一个烟嘴或其内部容器的材料数量可以是50-200mg，优选
1870-150mg，典型地是90-120mg。多孔材料数量取决于接口(mouthpiece)或烟嘴或其内部容 器的大小，还取决于要附着于材料上的结合乙醛的化合物的数量大小。用于一个烟嘴或其内部容器的水溶液的数量优选20-400ia，一般地是 50-250 yl。水的数量应该足以保持结合乙醛的化合物的活性。优选，组成部分(例如烟嘴或其内部容器，用来附着于烟草制品上)包含一定数量 的结合乙醛的化合物，该数量应该足够结合包含在至少一个烟草制品的烟雾中的乙醛。该 数量优选0. 5mg-100mg，一般是10_50mg。当组成部分例如烟嘴或容器使用多于一次时，尤 其优选更大的数量。应注意，结合乙醛的化合物还可以将存在于烟雾中的其它醛结合，并且按照本发 明的制剂、滤料(filter)和烟嘴还适合于结合除乙醛以外的其它醛。“醛”指的是(^-(7醛，其可以是具有直链、支链或环状结构的烃链。除了醛基之外， 它们还可以包含其它反应基团以及在原子之间的双或三键。低分子醛包括甲醛(Q)，乙醛 (C2)和丙烯醛(c3)和巴豆醛(c4)，后两个包含一个双键。这些当中，乙醛是尤其重要的。本 文中，醛指的是存在于烟草制品的烟雾中的醛。包含结合乙醛的化合物的水溶液还是指已经被缓冲的水溶液，它们的含酸量已经 进行调节，和/或已经向其中加入了盐。通过向水溶液中加入少量的盐，向弱碱性或酸性方 向缓冲或调节含酸量，可以改善香烟烟雾中乙醛的结合和它们的过滤。尽管在下面具体提到了乙醛，但还代表提及存在于烟雾中的其它醛。按照本发明，通过化学结合而由醛(尤其是乙醛)获得的化合物对器官是无害的。
实施例
胱氨酸。


实施例1
制备吸食片剂，包含
半胱氨酸20mg
甘露糖醇(或等效的糖或糖醇) 750mg
调味剂适量
硬脂酸镁10mg
组合物可以如下制备将粉末状物质混合，并将其压缩成吸食片剂。
实施例2
按照实施例1的方法制备吸食片剂，但它们包含1. 25mg、2. 5mg、5mg和10mg的半
实施例3
制备咀嚼用胶，包含 半胱氨酸 Pharmagum S> M C 调味剂 硬脂酸镁
20mg lOOOmg
适量 20mg
组合物可以如下制备将粉末状物质混合，并将其压缩成咀嚼用胶。制备另一种组
合物，其包含500mg的pharmagum S或M和20mg的硬脂酸镁c
实施例4制备颊含片，包含半胱氨酸20mg甲基纤维素25mg卡巴普(carbopol) 7mg调味剂适量硬脂酸镁2mg组合物可以如下制备将粉末状物质混合，并将其压缩成颊含片。实施例5制备舌下片剂，包含半胱氨酸IOmg甘露糖醇250mg调味剂适量硬脂酸镁5mg组合物可以如下制备将粉末状物质混合，并将其压缩成舌下片剂。实施例6两个个体试验了按照实施例1的方法制备的制剂。在吸烟之前测定受试验者的唾液乙醛含量，而后，在吸烟期间5分钟之后，再测定(即受试验者开始吸烟之后的Omin、 5min、10min和15min)。每个受试验者吸一只香烟，同时，当他们吸吮安慰剂片时，从它们的 口腔收集唾液。吸烟持续5min。在另一个试验中，通过吸食包含20mg半胱氨酸的片剂使受 试验者重复该研究。在吸烟之前，每个受试验者的唾液乙醛含量很低。在第二个试验中，在第一个5分 钟之后，乙醛含量降低至不可测量的水平。实施例7五个吸烟者(年龄29士2. 8)参与该研究，其中吸三只香烟(在吸每只香烟之间具 有廓清周期)。当吸每个香烟(5分钟时间)的时候，使志愿者在不知情的情况下吸吮片剂， 包括安慰剂，1. 25mg、2. 511^、511^、1011^或2011^的1^-半胱氨酸。从开始吸烟开始，0、5、10、20 分钟之后，利用气相色谱分析唾液样品中的乙醛。L-半胱氨酸片剂(5mg、10和20mg)可以除去唾液中的所有乙醛(来源于烟草) (参见图4)。使用安慰剂和5mg、10mg和20mg L-半胱氨酸片剂，紧接在吸烟之后，平均唾 液乙醛含量分别达到191. 2士48. 5μΜ、0μΜ、0μΜ、0μΜ。该研究表明，即使5mg L-半胱氨酸，当用可融化的片剂递送时，可以在吸烟期间使 唾液中的致癌乙醛彻底地失活。与安慰剂相比较，1.25mg的L-半胱氨酸片剂可以使乙醛的 量降低大约三分之二。实施例8制备包含5mg L-半胱氨酸的吸食片剂、咀嚼用胶、颊含片和舌下片剂。实施例9湿润的半胱氨酸滤料(filter)试验中使用的材料
烟草Marlboro Red, Amer TupakkaNorth State Plain, BAT除去Marlboro Red的全部滤料(filter)，或者在一些试验中，在香烟中保留原始 滤料(filter)的 2-3mm 条。烟嘴在试验中，使用备用的商业香烟烟嘴/接口(mouthpiece) (Denicotea，驟w. denicotea.de)。在烟嘴/接口(mouthpiece)中，使用塑料的圆筒形状“容器”，其中填充过 滤材料。除去容器的原始内含物(意图是除去烟碱)，并用研究中使用的材料替换。容器的 外部尺寸是直径8mm，长度35mm。过滤材料纤维素填絮(c.100mg)，滤纸(Whattman)，商业滤料(filter):Smart (进 口 商:Altadia Finland 0y)和 Ventti (Philip Morris Finland Oy),半胱氨酸将半胱氨酸溶于蒸馏水中，30_180mg L-半胱氨酸/lml。生产商Fluka，30089。试验安排将装进塑料圆筒中的过滤材料用水-半胱氨酸溶液(50-250iU)湿润，并将由此 制作的滤料(filter)容器放在Denicotea烟嘴中。此后，使受试验者吸烟，香烟已经放入 接口(mouthpiece)中。在吸烟期间，从参与试验的那些人中收集唾液样品，利用气相色谱 (Perkin-Elmer, HS40，顶隙气相色谱仪)分析唾液中的乙醛。结果用两种烟草牌号获得了类似的结果。_用水-半胱氨酸溶液湿润的过滤材料除去了唾液中的几乎所有的乙醛(95% )， 图5。-使用半胱氨酸滤料(filter)，可以使所测定的唾液中的乙醛含量显著地降低， 低于为乙醛致癌性设定的国际极限值100 yM。-过滤率取决于半胱氨酸的量；图5显示了在吸烟期间湿润半胱氨酸滤料 (filter)对唾液乙醛含量的影响。结果表明-单独的过滤材料不会过滤乙醛。-用水湿润的滤料不会过滤乙醛。-固态滤料和半胱氨酸不会过滤乙醛。-该结果对各种烟草牌号(有或者没有滤料)具有普遍意义。_商业滤料不会结合水；因此，它们不适合于过滤材料。-与香烟的原始滤料一起使用半胱氨酸滤料是不可取的。在那种情况下，烟雾不会 正常流动，并且容易通过两个滤料。如果半胱氨酸滤料的材料具有足够多的孔，可以保留少 量原始滤料。实施例10
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使受试验者享用酒精，数量是每千克体重0. 8g酒精。而后，使受试验者的上唇下 面附着颊含片，其包含lOOmg的N-乙酰半胱氨酸，并且可以慢慢地释放乙酰半胱氨酸。每 隔20分钟测定唾液乙醛水平，至多到320分钟。结果示于图10中。整个实验期间，使用乙 酰半胱氨酸片剂的那些人的乙醛含量比使用安慰剂的那些人的乙醛含量低。实施例11使受试验者吸香烟或雪茄，同时在它们的口腔中保留咀嚼用胶，咀嚼用胶包含至 少0和5和10mg的半胱氨酸。重复吸烟5、10、15、20和30次，同时口腔中具有半胱氨酸咀 嚼用胶。当受试验者开始吸一只新的香烟时，每次使受试验者报告他们与渴求烟草有关的 观察结果。在试验期间，受试验者不能吸没有结合乙醛制剂的香烟或雪茄。要求他们每隔 2周报告他们的吸烟习惯，进行一年时间。如果他们恢复吸烟，建议他们在每次吸烟时开始 使用半胱氨酸咀嚼用胶。实施例12重复按照权利要求11的试验安排，同时在口腔中使用结合乙醛的烟嘴和半胱氨 酸制剂。按照先前实施例的方式，使受试验者报告他们的吸烟习惯。实施例13在胃中用于结合乙醛的不可分解的基质片剂相关的组合物包含组合物25 份(portions)Eudragit RS 20 M 30 (portions)微晶纤维素20至50份(portions)借助于药物工业通常使用的设备，用粉末混合物压缩包含100至200mg半胱氨酸 的片剂。片剂是不会在胃中裂解的单块基质片。有效物质以延长方式释放并溶于胃液中， 导致乙醛的延长结合效果。由于结合的物质不溶于水，所以可以使用以相应方式起作用的 药物添加剂(例如乙基纤维素)来替换Eudragit RS。实施例14在胃中结合乙醛的膜包衣片剂以延长方式将结合乙醛的化合物释放到胃里的药物制剂还可以制备成片剂，其涂 有多孔膜。组合物的母核包含半胱氨酸(20至 50 份(portions)) 30 份(portions)乳糖50 至 80 份(portions)硬脂酸镁1 至 2 份(portions)滑石粉1 至 2 份(portions)使用药物工业通常使用的技术，将粉末混合物压缩成片剂，其涂有膜，例如乙基纤维素2至5份(portions)羟丙基甲基纤维素(HPMC) 1至2份(portions)乙醇95 份(portions)乙基纤维素不溶于胃-肠道中，但HPMC可以溶解，在膜中形成孔，并使半胱氨酸以 延长方式从片剂中释放。实施例15
将结合乙醛的化合物延长释放到胃里的不可分解的颗粒剂相关的组合物包含，例如半胱氨酸25 份(portions)Eudragit RS 或乙基纤维素 20 至 30 份(portions)微晶纤维素40至60份(poftions)乙醇适量利用药物工业通常使用的设备，将粉末状物质混合并用乙醇湿润。利用任何已知 的方法，将湿润的混合物造粒并干燥。如果需要的话，可以用低分子量的羟丙基甲基纤维素 膜涂渍所形成的基质颗粒，以便掩饰半胱氨酸的味道。可以将包含一个剂量半胱氨酸(100 至200mg)的足够数量颗粒分配到明胶胶囊中，或与例如微晶纤维素一起压缩成片剂。
权利要求
结合乙醛的化合物，其用于降低烟草和/或酒精依赖性。
2.按照权利要求1的用于降低烟草和/或酒精依赖性的化合物，其特征在于a)给予依赖于烟草或酒精的个体包含能够结合乙醛的化合物的制剂，与使用烟草制品 和/或酒精同时使用，和/或b)给予依赖于烟草或酒精的个体烟草制品，其中烟草制品附着有包含化合物的部分或 组成部分，该化合物能够结合吸烟和/或使用酒精期间或与吸烟和/或使用酒精有关的乙 醛，和c)允许个体吸烟和/或喝酒，其中结合乙醛的化合物可以将烟草制品或酒精所形成的 乙醛结合，由此防止形成称为哈尔碱的化合物，和d)使阶段(a)或(b)，或两者同时，重复多次，以及(c)，以便降低个体的烟草和/或酒 精依赖性，从而导致终止吸烟或终止使用酒精。
3.按照权利要求1或2的化合物，其特征在于烟草制品是指香烟、雪茄或烟斗。
4.按照权利要求1至3的任一项的化合物，其特征在于该使用包括一个阶段，其中告 诉个体关于由烟草或酒精产生的乙醛在口腔或消化系统的其它地方所引起的致癌性及其 它健康危害。
5.按照前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于在消耗至少一个烟草制品期 间，保留在口腔中的制剂释放结合乙醛的化合物。
6.按照前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于保留在口腔中的制剂可以释放 结合乙醛的化合物至少5分钟。
7.按照前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于保留在口腔中的制剂包含1至 20mg结合乙醛的化合物。
8.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其特征在于保留在口腔中的制剂可以释 放结合乙醛的化合物至少半小时。
9.按照权利要求8的化合物，其特征在于保留在口腔中的制剂包含至少50mg结合乙 醛的化合物。
10.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其特征在于给予与使用酒精有关的或只 要血液中有酒精的个体、用以将结合乙醛的化合物释放到胃里至少30分钟的制剂。
11.按照权利要求10的化合物，其特征在于以2至4小时的间隔给予个体制剂。
12.按照权利要求10或11的化合物，其特征在于个体的胃不含酸、幽门螺旋菌 (helicobacter)感染，或个体使用可减少胃酸分泌的药物。
13.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其特征在于部分或组成部分包含0.5至 lOOmg结合乙醛的化合物。
14.按照前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于结合乙醛的化合物包含一个 或多个游离氨基以及巯基或磺基。
15.按照前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于结合乙醛的化合物包括一或 多种按照式(I)的化合物 其中R1是氢或具有1至4个碳原子的酰基；R2是巯基或磺基；和n 是 1、2、3 或 4，或这些化合物的盐。
16.按照前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于结合乙醛的化合物选自L-半 胱氨酸，D-半胱氨酸，半胱氨酸(cysteinic acid)，半胱氨酸-甘氨酸，胱氨酸，苏式-或赤 式-0 -苯基-DL-半胱氨酸，0 -四亚甲基-DL-半胱氨酸，甲硫氨酸，丝氨酸，D-青霉胺或它 的N-端二肽，氨基脲，谷胱甘肽，还原的谷胱甘肽，0 -巯基乙基胺，DL-高半胱氨酸，DL-高 半胱氨酸(homocysteinic acid)，N_乙酰半胱氨酸，L-半胱氨酰_L_缬氨酸，0 - 0 -四亚 甲基-DL-半胱氨酸，半胱氨酰甘氨酸，巯基乙基甘氨酸，盐酸半胱氨酸，盐酸硫胺，偏亚硫 酸氢(metabisulphite)钠，精氨酸，甘氨酸，甜菜碱(lycine)，氯化铵，1，4 二硫苏糖醇，硫 醇(mercaptane)，或它是任何这些化合物的盐。
17.按照前述权利要求的任一项的化合物，其特征在于结合乙醛的化合物选自下列 L-或D-半胱氨酸，乙酰半胱氨酸，N-青霉胺，或以与L-或D-半胱氨酸同样的方式起作用 的半胱氨酸的衍生物，或这些化合物的盐。，
18.按照前述权利要求的任一项的、用于降低烟草和/或酒精依赖性的化合物，其特征 在于该方法包括下述阶段其中结合乙醛的化合物用于个体戒除烟草的阶段，或，烟碱替代 产品用于个体戒除烟草的阶段。
19.按照前述权利要求的任一项的、用于降低烟草和/或酒精依赖性的化合物，其特征 在于包含结合乙醛的化合物的制剂、和附着于烟草制品并且包含能够在吸烟期间结合乙醛 的化合物的组成部分，在个体不能抑制吸烟期间使用，和烟碱替代产品在个体能够抑制吸 烟期间使用。
20.结合乙醛的化合物用于制备制剂或部分或组成部分中的用途，其附着于烟草制品 上，并且其能够结合乙醛，该制剂或部分或组成部分用于降低烟草和/或酒精依赖性。
21.降低烟草和/或酒精依赖性的方法，按照该方法a)给予依赖于烟草或酒精的个体包含能够结合乙醛的化合物的制剂，其与消耗烟草制 品和/或酒精同时使用，和/或b)给予依赖于烟草或酒精的个体烟草制品，其中烟草制品附着包含能够在吸烟和/或 喝酒期间结合乙醛的化合物的部分或组成部分，和c)允许个体吸烟和/或喝酒，其中结合乙醛的化合物可以将由烟草制品或酒精所形成 的乙醛结合，由此防止形成称为哈尔碱的物质，和d)使阶段(a)或(b)，或两者同时，重复多次，以及(c)，以便降低个体的吸烟和/或酒 精依赖性，从而导致终止吸烟或终止使用酒精。
全文摘要
本发明涉及一种制剂的用途(该制剂包含能够结合乙醛的物质)，和涉及使用附着于烟草制品的滤料来降低烟草和/或酒精的依赖性。
文档编号A61P25/32GK101873855SQ200880116002
公开日2010年10月27日 申请日期2008年9月12日 优先权日2007年9月14日
发明者M·萨拉斯普罗, M·马沃拉, O·索瓦尼米, V·萨拉斯普罗 申请人:拜奥希特公司