用作炎症调节剂的苯基乙酸衍生物的制作方法

专利名称：用作炎症调节剂的苯基乙酸衍生物的制作方法
用作炎症调节剂的苯基乙酸衍生物
背景技术：
G-蛋白偶联受体在包括涉及宿主防御机制的那些的各种信号传导过程中起重要 作用。已经将对传染性疾病、创伤、肿瘤和器官移植及疾病和病症例如哮喘、变态反应、类风 湿性关节炎和肿瘤中的免疫应答与GPCR调节相联系。过强的或误导的免疫应答引起许多 炎性疾病和过敏性疾病，这些疾病未得到医治会导致组织或器官损伤、疼痛和/或功能丧 失。组织炎症与这类疾病的发病机理密切相关，最具特征的这些疾病有哮喘和变应性疾病。 引起气管炎症和反应过度(hyperreactivity)的机理与在其它组织例如皮肤和肠道引起 过敏性炎症的机理相似。前列腺素是脂衍生的炎症介质，它从外周血液中募集巨噬细胞、T细胞、嗜酸性细 胞、嗜碱性细胞和嗜中性粒细胞到损伤或发炎的组织中。而且，取决于靶细胞类型，前列腺 素可在响应细胞内诱发或抑制细胞内的Ca2+的流动、cAMP生成、血小板聚集、白细胞聚集、 T细胞增殖、淋巴细胞迁移和Th2细胞趋化性、IL-Ia和IL-2分泌和血管和非血管平滑肌收 缩。前列腺素已与发热、各种变态反应疾病、血管和非血管平滑肌松驰、疼痛感觉、睡眠、血 小板聚集和增殖过程相关。前列腺素通过与特异性GPCRs相互影响发挥其作用。在免疫激发(challenge)后，前列腺素D2(POT2)是被活化的肥大细胞释放的主要 的炎性介质，它往往仅发现于近皮肤表面、粘膜和血管(Lewis等(1982) J. Immunol. 129 1627-1631)。在哮喘和变应性反应期间，PGD2被大量释放。在小鼠哮喘模型中完全确定了 PGD2在过敏性炎症的开始和维持中的作用。例如，已表明，小鼠哮喘模型中，由PGD2合酶体 内生成过量的PGD2加重气管的炎症(Fujitani等(2002) J. Immunol. 168 :443_449)。已经鉴别称为DP的PGD2-选择性受体(Power等人(1995) J. Biol. Chem. 270 19495-19500)。在人体中，DP表达于平滑肌、血小板、小肠和脑中，它在肺上皮中的表达被 变应性激发诱发。受体活化诱发cAMP生成和细胞内Ca2+的流动，并被认为抑制血小板聚集 和细胞迁移并诱发各种平滑肌松驰。DP主要与Ga s蛋白偶联。有意义的是，在OVA诱发的哮喘模型中，DP+小鼠表现出减少的哮喘症状，例如， 减少嗜酸性细胞和淋巴细胞在BAL液体中的细胞浸润，减少BAL液体中的Th2细胞因子水 平和减少对乙酰胆碱的气管的过度反应(Matsuoka等(2002) Science 287 :2013_2019)。在 野生型小鼠中所观察到的人哮喘特有的肺组织和气管上皮细胞粘膜分泌物中的增加的细 胞浸润在DP-缺乏小鼠中未观察到。最近，已鉴定其它POT2-选择性受体，所述受体表达于Th2细胞，被称为化学吸引 剂的受体同系分子或CRTH2 (Hirai等(2001) J. Exp. Med. 193(2) =255-261) 所述受体先前 被称作GPR44或DL1R。在外周血液T淋巴细胞中，人CRTH2被选择性地表达于Th2细胞，而 高度表达于与过敏性炎症相关的细胞类型例如嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和Th2细胞。已表 明，CRTH2活化诱发细胞内Ca2+流动和Th2细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性的细胞浸润。蛋白序列分析表明，CRTH2与DP无明显同源性，但与N-甲酰基肽受体(FPR)亚家 族的成员有关(Nagata 等(1999) J. Immunol. 162 1278-1286) 与 DP 不同，已表明 CRTH2 主 要与Gai蛋白偶联。
这些观察表明，CRTH2和DP可以独立地行使调节过敏性炎症的作用。世界范围内的哮喘、变应性疾病和免疫性疾病的发病率的增加强调需要新疗法以 有效治疗或预防这些疾病。发现调节CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体的小分子， 对由CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体诱发的生理过程的研究，以及对用于哮喘、 变应性疾病和其它免疫性疾病的治疗药物的开发是有用的。本文描述表现出这类所需活性 的新化合物。WO 04/058164公开了一些用作哮喘和过敏性炎症调节剂的芳基磺酰胺取代的羧 酸化合物。从在WO 04/058164中公开的这类化合物中，选择AMG 009作为进入临床试验的 最优选化合物。下面提供AMG 009的结构。 当如Can J Physiol Pharmacol 1995 ;73 191所述在绵羊气道反应模型中测试 时，AMG 009(1)抑制抗原诱导的晚期气道反应(LAR) ； (2)阻断抗原诱导的针对卡巴胆碱的 气道过度反应性(AHR)发展；和(3)阻断变应原诱导的炎症细胞向肺的募集(BAL)(分别参 见图1，2和3)。在已经接受AMG 009的健康志愿者中观察到肝ALT/AST水平的意外增加后，停止 了 AMG 009的开发。在AMG 009的临床前安全性研究中没有预见到肝功能的变化。体外 代谢研究揭示，AMG 009可以代谢激活成有化学活性的中间体，后者能与蛋白形成共价加合 物。通过标准化的方法(Day，等人，J.Pharmacol. Toxicol.方法.，52，278-285 (2005))，研 究了产生活性代谢物的AMG 009代谢倾向，以体外评价与蛋白的共价结合。这些研究表明， 在有 50pmol等价物/mg蛋白水平的NADPH辅因子存在下，在与大鼠和人肝微粒体一起温 育后，[14C]AMG 009放射性等价物与蛋白共价结合。[14C]AMG 009与微粒体中蛋白共价结 合，与文献(Evans，等人Chem. Res. Toxicol.，17，3-16 (2004))报道的微粒体中的可接受的 共价结合的目标截止值(50pmol等价物/mg蛋白)在相同范围内。目标共价结合数，即50pmol药物残留物等价物/mg蛋白，是目标共价结合值， 但不是阈值。50pmol药物残留物等价物/mg蛋白的数目不是任意产生的，而是来自对施 用已知肝毒素的动物中与肝蛋白的共价结合水平的彻底文献检索，所述肝毒素例如溴苯 (Monks, T.J.等人，(1982) Life Sci.，30，841-848)，异烟胼(Nelson, S. D.等人，(1978) J. Pharmacol. Exp. Ther.，206，574-585)，和对乙酰氨基酚(Matthews, A.M.等人，(1997) Toxicol. Lett.，90，77-82)，施用是在这些药物会诱发肝毒性的条件下进行(Evans,D. C.等人，(2004Chem. Res. Toxicol.，17,3-16)。当测量这些药物对蛋白的共价结合值时， 水平高至 1000-2000pmol 等价物/mg 肝蛋白。因此，Merck Research Laboratories 采用 的共价结合目标(Evans, D. C.等人，(2004) Chem. Res. Toxicol.，17，3-16)比许多这样的模 型肝毒药物造成的值小约20-倍。本领域的许多技术人员现在将有化学活性的代谢物视作任意药物或药物候选物 的不希望的特性(Baillie，T. A. (2007)Chem. Res. Toxicol. 2007 Dec 4[Epub 印刷前])。因 此，药物开发的一个目标是，消除或至少最小化药物候选物的代谢活化倾向，因为这可能有 助于增加成功开发出更安全药物的概率(Baillie,T. Α.等人，(2001) Adv. Exp. Med. Biol., 500，45-51 ；Park, B. K.，等人(2005)Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.，45，177—202 ；Baillie, Τ. Α. (2006) Chem. Res. Toxicol. , 19,889-893 ；Doss, G. Α.禾口 Baillie，Τ. Α. (2006). Drug Metab.Rev. ，38，641—649 ；Kalgutkar, Α. S.禾口 Soglia， J. R. (2005)Expert Opin. Drug Metab. Toxicol.，1，91—142)。药物化合物的临床剂量也是一个重要的因素，因为当日剂量小于10毫克时 已经有非常少的药物因为毒理学原因而从市场撤出(Uetrecht，J. P. (1999)Chem. Res. Toxicol.，12,387-395)。本发明的化合物表现出意外提高的DP效能，且与在WO 04/058164中公开的最接 近的化合物和该类中的最优选化合物AMG 009相比，另外表现出提高的CRTH2和DP效能的 平衡。预期这样的提高会实现比AMG 009所使用的剂量更低的临床剂量。此外，预见到本 发明的化合物和AMG 009之间的结构差异会阻断在AMG 009中发现的代谢部位的代谢，这 可以进一步辅助避免使用AMG 009所遇到的共价结合问题。发明概述本发明提供用于治疗或预防与变应性炎症过程相关的病症和疾病的化合物、药物 组合物和方法。具体说来，本发明提供用于治疗或预防哮喘、变应性疾病、炎性疾病和癌症 的化合物、药物组合物和方法。本发明涉及下式I的化合物 和其盐其中R1是烷基或环烷基；
R2是卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基或环烷基；且X是氯或氟。本发明也提供药物组合物，其包含式I的化合物、其活性代谢物或盐以及药学上 可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明也提供治疗或预防哮喘、变应性鼻炎、C0PD、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发 热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物 排斥反应、炎性肠道疾病和癌症的方法，其包含给予有需要的患者治疗有效量的式I化合 物、其活性代谢物或盐。本发明另外提供治疗或预防由于调节CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体 引起的病症或疾病的方法，其包含给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物、其活性代 谢物或盐。本发明也提供治疗或预防由CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体介导的病 症或疾病的方法，其包含给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物、其活性代谢物或盐。本发明也提供调节CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体的方法，其包含使细 胞接触式I化合物、其活性代谢物或盐。本发明也提供制备式I化合物和通过要求保护的方法产生的化合物的方法。本领域的技术人员从下面的说明和权利要求书将容易明白本发明的其它目的、特 点和优点。


图1解释了得到的证实AMG 009 (当以7. 5mg/kg单次剂量给予时)在哮喘的绵羊 气道反应模型中的效能的数据。图2解释了得到的证实AMG 009 (当以15mg/kg单次剂量给予时)在哮喘的绵羊 气道反应模型中的效能的数据。图3解释了得到的证实AMG 009 (当以7. 5mg/kg多剂量给予时)在哮喘的绵羊气 道反应模型中的效能的数据。图4解释了证实AMG 009可以有效地阻断不同炎症细胞向绵羊肺募集的其它绵羊 模型数据。图5解释了表明当用剂量高达0. 625mg/mL的气雾化的POT2预处理受试动物时实 例化合物14会提供剂量依赖性反应的豚鼠模型数据。图6解释了对比AMG 009和实例化合物14在豚鼠气道收缩模型中的效能的数据。图7解释了用实例化合物14型I多形体得到的X-射线粉末衍射数据。图8解释了用实例化合物14型II无水多形体得到的X-射线粉末衍射数据。图9解释了用实例化合物14型III多形体得到的X-射线粉末衍射数据。图10解释了用实例化合物14型IV多形体得到的X-射线粉末衍射数据。图11解释了用实例化合物14型V多形体得到的X-射线粉末衍射数据。图12解释了用实例化合物14型VI多形体得到的X-射线粉末衍射数据。图13解释了用实例化合物14型I多形体得到的DSC热分析图，它显示了 2个热 跃迁(一个在约183. 41°C的放热跃迁和一个在约203. 19°C的吸热跃迁)。
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图14解释了用实例化合物14型II无水多形体得到的DSC热分析图，它显示了单 个热跃迁(一个在约203. 21°C的吸热跃迁)。图15解释了用实例化合物14型III多形体得到的DSC热分析图，它显示了 3 个热跃迁(一个在约142. irC的吸热跃迁，一个在约174. 05°C的放热跃迁，和一个在约 202. 35°C的吸热跃迁)。图16解释了用实例化合物14型IV多形体得到的DSC热分析图，它显示了 2个热 跃迁(一个在约116. 18°C的吸热跃迁，和一个在约202. 77°C的吸热跃迁)。图17解释了用实例化合物14型V多形体得到的DSC热分析图，它显示了 2个热 跃迁(一个在约131. 45°C的吸热跃迁，和一个在约202. 22°C的吸热跃迁)。图18解释了用实例化合物14型VI多形体得到的DSC热分析图，它显示了 2个热 跃迁(一个在约141. 77°C的吸热跃迁，和一个在约202. 07°C的吸热跃迁)。本文采用的绵羊和豚鼠模型公开在出版物中，例如Abraham，W. Μ.，Sheep Models of AllerRic Bronchoconstriction)(见 AllerRY and AllerRicDisease 2 1045 1977)； Isenberg-Feig, H 等人，Animal Models of AllerRicAsthma(见 Current AllerRY and Asthma Reports 2003,3 :70-78) ； Abraham, W. Μ.,等人.Am T Respir Crit Care Med vol. 159. pp. 1205-1214,1999 ；Abraham,W. M.等人，Am T Respir Crit Care Med vol. 169. pp. 97-104，2004 ；和 Jones，T. R.等人 Can. T. Physiol. Pharmacol. 73 :191-201 1995。发明详述缩写和定义除非另有说明，本文所用缩写为常用的。本文使用的术语“治疗”、“治疗的”和“处理”，指包括缓解或消除疾病和/或其伴 随的症状和缓解或根除所述疾病本身的病因。本文使用的术语“预防”、“防止”和“阻止”，指延迟或预防疾病和/或其伴随的症 状的发生，防止患者患上疾病或降低患者患病的风险。术语“治疗有效量”指会诱发组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的所述化 合物的量，它正被研究者、兽医、医生或其它临床医生探求。术语“治疗有效量”包括给药时 足以预防要治疗的病症或疾病的一种或更多种症状的发展或在某种程度上缓解所述症状 的化合物的量。治疗有效量会随所述化合物、疾病及其严重性和要治疗的哺乳动物的年龄、 体重等而变化。“对象”在此定义为包括动物例如哺乳动物，包括但不限于，灵长目动物(例如， 人)、母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中，所述患者为人。本文使用的术语“CRTH2”指CRTH2蛋白或其变体，它能在体外或体内诱发对PGD2 的细胞反应。CRTH2变体包括基本与天然CRTH2同源的蛋白，即，具有一个或更多个天然或 非天然产生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如，CRTH2衍生物、同系物和片断)。CRTH2 变体的氨基酸序列优选与天然CRTH2有至少约80%的同一性，更优选至少约90%的同一 性，最优选至少约95%的同一性。本文使用的术语“其它POT2受体” “另一个POT2受体”等，指不同于CRTH2或其变 体的前列腺素类受体蛋白，它能在体外或体内诱发对PGD2的细胞反应。PGD2可选择另一种 POT2受体(例如，DP)或另外一种或更多种其它前列腺素类(例如，EP1, EP2, EP3和EP4, FP，
14IP和TP)。其它PGD2受体变体包括不同于CRTH2的、基本同源于相应天然前列腺素类受体 的蛋白，即具有一个或更多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如， 另一种PGD2受体的衍生物、同系物和片断)。其它PGD2受体变体的氨基酸序列优选与相应 的其它天然PGD2受体有至少约80%的同一性，更优选至少约90%的同一性，最优选至少约 95%的同一性。术语“调节”、“调整”等指化合物增加或减少CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2 受体的功能和/或表达的能力，其中这样的功能可包括转录调节活性和/或蛋白结合。调 节可发生于体外或体内。本文所述的调节包括与CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受 体相关的功能或特性的直接或间接地抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激动或部分激动，和/或 CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体的表达的直接或间接地上调或下调。在优选实施 方案中，所述调节是直接的。抑制剂或拮抗剂是例如要部分或完全阻断刺激，减少、预防、抑 制、延缓激活，灭活，脱敏或下调信号转导的化合物。活化剂或激动剂是要刺激、增加、开放、 激活、促进、增强活化、激活、敏化或上调信号转导的化合物。化合物抑制CRTH2和/或一种 或更多种其它PGD2受体的功能的能力可在生物化学试验例如结合试验或基于细胞的试验 例如瞬时转染试验中得到证实。术语“CRTH2-调节量”指在任何一种本文所述的基于细胞的试验、生化试验或动物 模型中产生希望的作用所需的化合物的量。一般说来，在报告基因细胞基试验中，化合物的 CRTH2-调节量至少为显示EC5tl的量(相对于未处理的对照组)。本文使用的术语“CRTH2-反应的病症或疾病”、“对CRTH2有反应的病症或疾病”和 相关术语及短语指，与不适当的例如低于或高于正常的CRTH2活性和对CRTH2调节至少部 分有反应或受其影响(例如CRTH2拮抗剂或激动剂引起患者至少是部分患者的某些改善) 有关的病症或疾病。由于通常不表达CRTH2的细胞中的CRTH2表达，增加CRTH2表达或细 胞内的激活程度(导致例如与炎症和免疫相关的紊乱和疾病)或减少CRTH2表达，可产生 不适当的CRTH2功能活性。CRTH2-相关的病症或疾病可以包括CRTH2-介导的病症或疾病。本文使用的短语“CRTH2-介导的病症或疾病”、“由CRTH2介导的病症或疾病”和相 关短语和术语指，以不适当的例如低于或高于正常的CRTH2活性为特征的病症或疾病。由 于正常不表达CRTH2的细胞中的CRTH2表达，增加CRTH2表达或细胞内的激活程度(导致例 如与炎症和免疫相关的紊乱和疾病)或减少CRTH2表达，可产生不适当的CRTH2功能活性。 CRTH2介导的病症或疾病可由不适当的CRTH2功能活性完全或部分介导。然而，CRTH2-介 导的病症或疾病为其中CRTH2的调节对初始的病症或疾病产生某些作用的病症或疾病(例 如CRTH2拮抗剂或激动剂导致患者、至少部分患者的某些改善)。术语"PGD2受体调节量”和相关术语和短语，指在任何一种本文所述的基于细胞的 试验、生化试验或动物模型中产生希望作用所需的化合物的量。一般说来，在报告基因细胞 基试验中，化合物的PGD2受体-调节量至少为显示EC5tl的量(相对于未处理的对照组)。本文使用的术语“对另一种PGD2受体有反应的病症或疾病”和相关术语和短语，指 与不适当的例如低于或高于正常的另一种p 2受体活性有关的和对另一种p 2受体调节 至少有部分反应或受其影响(例如另一种PGD2受体拮抗剂或激动剂导致患者，至少部分康 复患者的某些改善)的病症或疾病。由于通常不表达所述受体的细胞中的另一种PGD2受 体表达，增加另一种PGD2受体表达或细胞内的激活程度(导致例如与炎症和免疫相关的紊
15乱和疾病)或减少另一种p 2受体的表达，可产生不适当的另一种P 2受体功能活性。与 另一种PGD2受体有关的病症或疾病可包括被另一种PGD2受体介导的病症或疾病。本文使用的短语“由另一种PGD2受体介导的病症和疾病”和相关短语和术语，指以 不适当的例如低于或高于正常的另一种？6仏受体活性为特征的病症或疾病。由于通常不表 达所述受体的细胞中的另一种PGD2受体表达，增加另一种PGD2受体的表达或细胞内的激活 程度(导致例如与炎症和免疫相关的紊乱和疾病)或减少另一种PGD2受体表达，可产生不 适当的另一种POT2受体功能活性。CRTH2-介导的病症或疾病可被不适当的另一种POT2受 体功能活性完全或部分介导。然而，另一种PGD2受体介导的病症或疾病为其中另一种PGD2 受体的调节对初始的病症或疾病产生某些作用(例如另一种PGD2受体拮抗剂或激动剂导 致患者、至少是部分患者的某些改善)的病症或疾病。除非另有说明，术语“烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指完全饱和的直 链或支链或其组合。优选的烷基具有1-8个碳原子(即C1-C8)。更优选的烷基具有1-6个 碳原子(即C1-C6K烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基， 仲丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，同系物等。术语“杂烷基”指其中一个或更多个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子取代的烷基。术语“烷氧基”和“卤代烷氧基”按照它们的常规含义使用，指提供氧原子结合分 子的其它部分的那些烷基和卤代烷基。除非另有说明，术语“环烷基”，自身或与其它术语结合，表示“烷基”的环状变型。 优选的环烷基具有3-8个碳原子(即C3-C8)。更优选的烷基具有3-6个碳原子(即C3-C6)。 环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，I"环己烯基，3-环己烯基，环庚基，等。术语“卤代基”或“卤素”，本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，指氟、 氯、溴或碘原子。另外，术语例如“卤代烷基”包括用可相同或不同的、其数量在1至(2m’+l) 之间的卤原子取代的烷基，其中的m’是烷基中总碳原子数。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基” 包括三氟甲基、2，2，2-三氟代乙基、4-氯代丁基、3-溴代丙基等。因此，术语“卤代烷基”包 括单卤代烷基(被一个卤原子取代的烷基)和多卤代烷基(被2至(2m’+l)个卤原子取代 的烷基)。除非另有说明，术语“全卤代烷基”指被(2m’ +1)个卤原子取代的烷基，其中m’ 是所述烷基中的碳原子的总数。例如，术语“全卤代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、五氯代乙 基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯代乙基等。除非另有说明，术语“芳基”指多不饱和的、典型芳香族的、可为单环或稠合在一起 或共价连接的多环(不超过三个环)的烃取代基。术语“杂芳基”指含有1-4个选自N、0和 S的杂原子的芳基(或环)，其中的氮和硫原子任选被氧化，和氮原子任选被季铵化。杂芳基 可通过杂原子与所述分子的其余部分相连。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘 基、2-萘基、4-联苯基、1 -吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡 嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异 噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡 啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪 基、4-哒嗪基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、IH-吲唑、咔唑、α -咔啉、 β -咔啉、γ -咔啉、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹噁啉基、5-喹噁啉基、2-喹啉基、3-喹
16啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。优选地，术语“芳基”指未取代或取代的苯基或萘基。优选地，术语“杂芳基”指未 取代或取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、 吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹噁啉基或喹啉基。为简便起见，术语“芳基”用于与其它术语(例如芳氧基、芳硫基氧基、芳烷基)结 合时，包括上述的芳基和杂芳基。因此，术语“芳基烷基”包括其中芳基连着烷基的那些基 团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如，亚甲基)已经被例如氧原 子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1_萘基氧基)丙基等)。除非另有说明，上述术语(例如“烷基，” “芳基”和“杂芳基”)各自包括所述基团 的取代和未取代形式。各种类型的基团的优选的取代基提供如下。烷基(及称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、 环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可为选自下列的基团-OR’，= 0，= NR',= N-OR，，-NR，R，，，-SR，，卤素，-SiR' R，，R，，，，-OC (0)R，，_C(0)R，，-CO2R', -CONR' R，，，-OC(O) NR，R，，，-NR，，C(0)R，，-NR，-C (0) NR，，R，”，-NR，-SO2NR" R，”，_NR，，C02R，，-NH-C (NH2)= NH, -NR，C (NH2) = NH, -NH-C (NH2) = NR，，-S (0) R，，-SO2R'，-SO2NR' R”，-NR”S02R，-CN和-NO2, 取代基数量在0-3之间，特别优选这些基团具有0、1或2个取代基。R’、R”和R”’各独立 表示氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代 的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基-(C1-C4)烷基。当R’和R”连着相同氮原子时，它们 可与所述氮原子结合形成5-、6_或7-元环。例如，-NR’ R”包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。 一般说来，烷基或杂烷基会有0-3个取代基，本发明优选有2个或更少取代基的那些基团。 更优选地，烷基或杂烷基为未取代或单取代的。最优选地，烷基或杂烷基为未取代的。从取 代基的上述讨论中，本领域的技术人员会理解术语“烷基”包括例如三卤代烷基(例如，-CF3 和-CH2CF3)。所述烷基的优选取代基选自:-0R，，=0，-NR，R”，-SR，，卤素，-SiR，R”R”，，-OC(O) R，，-C (0) R，，-CO2R'，-CONR' R”，-OC (0) NR，R”，-NR" C (0) R，，-NR" CO2R'，-NR，-SO2NR" R”，，-S (0) R，，-SO2R'，-SO2NR' R”，-NR" SO2R, -CN 和-NO2，其中 R，和 R” 定义如上。更优选的取代 基选自:-0R，，= 0，-NR，R”，卤素，-OC(O) R，，-C02R，，-C0NR，R”，_0C(0)NR，R”，_NR”C(0)R ，，-NR” CO2R'，-NR，-SO2NR" R，，，，-SO2R'，-SO2NR' R，，，-NR” SO2R, -CN 禾口 -NO2。类似地，所述芳基和杂芳基的取代基是各种各样的，并选自_卤素，-OR',-OC(O) R，，-NR，R，，，-SR，，-R，，-CN, -NO2, -CO2R'，-CONR' R，，，-C (O)R', -OC(O)NR' R，，，-NR" C(O) R，，-NR”C(0)2R，，-NR，-C(0)NR”R”，，-NH-C (NH2) = NH, -NR，C(NH2) = NH, -NH-C (NH2) =NR，，-S(0)R，，-S (O)2R', -S (O)2NR' R”，-N3, -CH(Ph)2,全氟代(C1-C4)烷氧基，和全氟代 (C1-C4)烷基，取代基数量为0至所述芳环系统上可打开的价(openvalences)的总数；其 中的R’、R”和R”’独立选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代芳基和杂芳基、(未取代芳 基HC1-C4)烷基和(未取代芳基)氧基-(C1-C4)烷基。所述芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-T-C(O)-(CH2) q-U-的取代基取代，其中T和U独立为-NH-、-0-、-CH2-或单键，q为0-2的整数。此外，所 述芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH2)^B-取代基取代，其中 A 和 B 独立为-CH2-、-0-、-NH-、-S-、-S (0)-、-S (0)2_、-S(0)2NR，-或单键，r 为 1-3 的整数。这样形成的新环的一个单键可任选被双键取代。或者，所述芳基或杂芳基环的相邻原子上 的两个取代基可任选被式_ (CH2) S-X- (CH2) t-取代基取代，其中s和t独立为0-3的整数，X 为-0-、-NR，-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2 或-S (0) 2NR，。-NR，-和-S (0) 2NR，-中的取代基 R，选 自氢或未取代的(C1-C6)烷基。本文使用的术语“杂原子”包括氧(0)、氮(N)、硫⑶和硅(Si)。本文使用的术语“过渡金属催化剂”包含2种组分过渡金属源和配体。所述配体 可以与过渡金属源结合在一起，或所述配体可以独立地引入装有过渡金属源的反应罐中。 过渡金属催化剂的激活形式没有明确表征。因此，预见到本文使用的术语“过渡金属催化 剂”应当包括原样引入反应罐中的任意催化性过渡金属和/或催化剂前体，且其在必要时原 位转化成活性形式，以及参与反应的催化剂的激活形式。一般而言，任意的过渡金属(即， 选自周期表的3-12族或镧系)可以用于形成催化剂。但是，在优选的实施方案中，所述金 属选自后过渡金属族，优选选自5-12族，更优选选自7-11族。优选的过渡金属包括钼，钯， 铁，镍，钌，铑和铜。更优选的过渡金属包括镍，钯和铜。钯是最优选的过渡金属。合适的过渡金属催化剂包括可溶的或不溶的钼、钯、镍和铜复合物。合适的复 合物包括、但不限于，Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4，三(二亚苄 基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]，双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]，烯丙基钯(II)氯化物 [(η 3-C3H5) 2Pd2Cl2]，Cl CuI，Ni (acac)2, NiCl2 [P (C6H5]2，Ni (1,5-环辛二烯)2，Ni (1，10-菲 咯啉)2，Ni (dppf)2, NiCl2 (dppf), NiCl2 (1-10-菲咯啉)，兰尼镍等，其中“acac”代表乙酰 丙酮。本文使用的术语“配体”包括鳌合配体，例如，作为实例，下述物质的烷基和芳基衍 生物膦和二膦，胺，二胺，亚胺，胂和它们的杂合体，包括膦与胺的杂合体。弱或不亲核的稳 定离子是优选的，以避免不希望的包含平衡离子的副作用。在优选的实施方案中，所述配体 包括一个或更多个膦或氨基膦配体。膦配体可商业上得到，或可以通过本领域技术人员已 知的方法来制备。所述膦可以是单配位基膦配体(例如三甲基膦，三乙基膦，三丙基膦，三 异丙基膦，三丁基膦，三环己基膦，三苯基膦(“PCy3”)，三(邻-甲苯基)膦，三甲基亚磷酸 酯，三乙基亚磷酸酯，三丙基亚磷酸酯，三异丙基亚磷酸酯，三丁基亚磷酸酯，三环己基亚磷 酸酯，三苯基亚磷酸酯，三(邻-甲苯基)膦，4，5-二(二苯基膦基)-9，9_ 二甲基-9H-氧 杂蒽(“Xantphos”)，叔丁基2-二-叔丁基膦基_2，，4，，6，-三异丙基_1，1，- 二苯基 (“t-Bu-X-Phos”)，等)，或二齿螯合物膦配体(例如2，2’ - 二(二苯基膦基)-1，1’ - 二 萘基(BINAP)，1，2-二(二甲基膦基)乙烷，1，2-二(二乙基膦基)乙烷，1，2-二( 二丙基 膦基)乙烷，1，2-二(二异丙基膦基)乙烷，1，2-二(二丁基膦基)乙烷，1，2-二( 二环己 基膦基)乙烷，1，3_ 二(二环己基膦基)丙烷，1，3_ 二(二环异丙基膦基)丙烷，1，4_ 二 (二异丙基膦基)丁烷，2，4_ 二(二环己基膦基)戊烷，等)，或在诸如Organic Letters 2000，Vol. 2，Νο· 8，ρρ· 1101-1104，和 Journal of the American Chemical Society 2002， Vol. 124,pp. 6043-6048中公开的配体，或在化学合成领域技术人员常识范围内的相似的类 似物。优选的配体包括Xanthpos，PCy3, t-Bu-X-Phos，等。合适的配体还可以包括杂芳基膦例如2_( 二-叔丁基膦基)-l-(2-甲氧基苯 基)-1Η-吲哚，2-( 二-叔丁基膦基)-1-(2_甲氧基苯基)-1Η-吡咯，l-(2-甲氧基苯 基)-2-甲基-IH-吡咯，5- ( 二-叔丁基膦基)-1- (1，3，5-三苯基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡
18唑，和相似的类似物。本文使用的术语“碱”包括氟化物，胺，氢氧化物，碳酸盐，磷酸盐，醇盐，金属氨化 物和负碳离子。优选的碱包括碳酸盐(尤其碳酸铯)和磷酸盐(尤其磷酸钾)。本文使用的术语“酸”指作为氢供体的化合物，例如乙酸，氢氯酸，氟化氢，硫酸，硝 酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸(“TFA”)，等。术语“还原剂”意在包括具有切割C-O键和递送H2的还原电位的化合物。术语还 原剂包括硼烷，硼化氢，有机硅烷，有机锗烷，有机锡烷，亚磷酸酯，次磷酸酯，亚硫酸酯，硫 代硫酸酯，重亚硫酸酯，次亚硫酸酯，甲酸酯。该术语预见到电化学还原。术语“金属碘化盐”是指包含碘阴离子(Γ1)和金属阳离子的化学当量组合的盐， 其中金属选自碱或碱土家族。优选的金属碘化物盐包括碘化钠。“高温”是指超过25°C的温度。“惰性气氛”是指在氮下进行的反应条件，所述氮在正压下供给反应容器。使用“DSC”或“差示扫描测热法”得到的数据，是指在本领域普通技术人员通常认 为可接受的标准条件下使用10°c /分钟的加热速率得到的DSC测量值。在DSC实验中观察到的“热跃迁”包括吸热跃迁和放热跃迁。从粉末X-射线衍射光谱学得到的“2- θ，，值，是指在本领域技术人员通常认为可 接受的条件下使用铜Ka辐射作为辐射源时得到的值。当与“。C”结合使用时，术语“约”意在提供士 0.25的误差界限。当与粉末X-射 线衍射图谱中的2- θ值结合使用时，术语“约”意在提供士0. 1的误差界限。术语“药学上可接受的盐”包括所述活性化合物的盐，它们取决于在本文所述化合 物中发现的具体取代基，用相对无毒酸或碱制备。当本发明化合物含有相对酸性的官能度， 可通过使这类化合物的中性形式与足够量的所需碱(有或无适用的惰性溶剂)接触得到碱 加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似盐。当 本发明化合物含有相对碱性的官能度时，可通过使这类化合物的中性形式与足够量的所需 酸(有或无适用的惰性溶剂)接触得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍 生自无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一 氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些酸加成盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、 异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲 苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。氨基酸盐例如精氨酸盐等和有机酸例如葡糖醛酸 和半乳糖醛酸等的盐(例如，参见Berge等(1977) J. Pharm. Sci. 66 :1_19)也包括在内。含 碱性和酸性官能度的本发明的某些具体化合物允许所述化合物转化为碱或酸加成盐。可用碱或酸接触所述盐并用常规方法分离所述母体化合物，再生成所述化合物的 中性形式。在某些物理性能例如在极性溶剂中的溶解性方面，所述化合物的母体形式区别 于其各种盐形式，然而，针对本发明的目的而言，所述化合物的盐形式等同于其母体形式。除了盐形式外，本发明还提供呈前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是 在生理学条件下易于经历化学变化而提供本发明化合物的那些化合物。而且，在来自体内 的环境中，可通过化学或生物化学方法使前药转化为本发明的化合物。例如，当与适用的酶 或化学试剂一起放置在经皮贴剂贮库中时，前药会缓慢地转化为本发明的化合物。前药往 往有用，因为在某些情况下，它们比其母体药物更易于给药。例如，经口服给药它们可以是
19可生物利用的，而其母体药物则不能。所述前药在药物组合物中的溶解性也好于所述母体 药物。本领域已知大量的前药衍生物，例如根据所述前药的水解裂解或氧化活化的那些。非 限制性的前药的实例是本发明的一种化合物，它作为酯(所述“前药”)给药，但其后被代谢 水解成羧酸(所述活性实体)。其它实例包括本发明的化合物的肽基衍生物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式包括水合物形式存在。一 般说来，溶剂化物形式等同于非溶剂化物形式，且打算包括在本发明的范围内。本发明的某 些化合物可以多晶型或非晶型形态出现。一般地，对本发明期待的用途而言，所有物理形态 都是等同的，且都包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、对映体、 非对映异构体、几何异构体和单一异构体都包括在本发明的范围内。可用常规方法拆分或 不对称合成这些异构体，以提供所述“光学纯”的异构体，即基本不含它的其它异构体。本发明化合物也可含有构成所述化合物的一种或更多种原子的异常比率 (unnatural proportions)的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素例如氚 (3H)、碘-125 (125I)或碳-H(14C)放射标记。经放射标记的化合物用作治疗或预防药物，例 如，癌症治疗药物、研究试剂，例如CRTH2试验试剂和诊断试剂，例如体内显像剂。本发明化 合物的所有同位素变体，无论是否有放射性，都包括在本发明的范围内。发明实施方案已发现调节CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体的一类化合物。根据生物 学环境(例如，细胞类型、宿主的病理学状况等)，这些化合物可激活或抑制CRTH2和/或一 种或更多种其它PGD2受体(例如配体结合)的作用。通过激活或抑制CRTH2和/或一种 或更多种其它PGD2受体，所述化合物可用作治疗药物，其能调节对CRTH2和/或一种或更 多种其它PGD2受体调节有反应和/或由CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体介导的 疾病和病症。如上所述，这样的疾病和病症的实例包括哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特 应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样 硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病和癌症。而且，所述化合物用于治疗和/或预防这些 疾病和紊乱的并发症(例如，心血管疾病)。尽管相信本发明的化合物通过与CRTH2相互作用发挥其作用，但所述化合物的发 挥作用的机理并不限制本发明的实施方案。例如，本发明的化合物可与PGD2受体的亚型， 例如DP受体，和/或其它前列腺素类受体，例如血栓烷A2 (TXA2)受体，而不是CRTH2相互作 用。事实上，如上所述，本发明特别构思了所公开的化合物用于调节一种或更多种PGD2受 体而不是CRTH2。本发明设计的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物。化合物一方面，本发明提供式(I)化合物 和其盐其中R1是烷基或环烷基；R2是卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基或环烷基；且X是氯或氟。在式I范围内的优选化合物包括这样的化合物，其中X是氯。在式I范围内的优选化合物还包括这样的化合物，其中R1是烷基，(C1-C5烷基更优 选)(叔丁基最优选)。在式I范围内的优选化合物还包括这样的化合物，其中R2是环烷基，(C3-C5环烷基 更优选)(环丙基特别优选)。在式I范围内的优选化合物包括下述化合物
和其盐。 化合物的制备
本文提供的化合物的合成路线描述于实施例中。本领域的技术人员会理解所述合 成路线可以进行修改，以采用不同的起始原料和/或改变试剂以实现所需的转化。而且，本 领域的技术人员会懂得，制备某些化合物时，保护基可以是必须的，且应该意识到与所选择 的保护基相合适的那些条件。因此，本文所述的方法和试剂都被表示为非限制性实施方案。本发明包括生产式II化合物的方法A 其中R1 是叔丁基；R2是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基或环烷基(其中优选的R2基团与关于式 I中的R2所列出的那些相同)；且
X是氯或氟； 其包含下述步骤
在有a)过渡金属催化剂和b)碱存在下， 使式A的化合物接触式B的化合物 本发明还包括这样的方法，其中在有酸存在下，使式C的化合物进一步接触式D的 化合物R1-O-C ( = 0)-烷基 D形成式E的化合物 接触选自R2-BY和R2-M-X1的化合物其中Y 是-(OR)2,-F3-,或 R，2 ；R独立地是H，烷基，芳基或芳基烷基；或2个R基团可以结合形成频哪醇或儿茶酚；R’是烷基，或2个R’基团可以结合形成9-硼杂二环壬烷(9-BBN)M 是 Zn 或 Mg;且X1是 Cl，Br或 I;形成式J的化合物 R2-BY 和 R2-M-X1 的合适实例包括 R2ZnCl, R2ZnBr, R2ZnI, R2MgCl, R2MgBr, R2MgI, R2B (OH)2, R2B (频哪醇)，R2B (儿茶酚)，R2B (OiPr)2, R2BF3K,和 R2_9_BBN)。本发明还包括这样的方法，其中通过包含下述步骤的方法制备式F的化合物使式K的化合物 其中R5 是 CN，-C( = 0)0H 或 _C( = 0)0-烷基接触(1)碘化氢水溶液或金属碘化物盐，在有强酸存在下；或(2)还原剂，在有酸存在下。优选的反应条件包括，使用高温和惰性气氛。
中间体
本发明还包括可以用于制备式II化合物的新颖的式C中间体。
Cl
R2
O
Q-坑基
C
4中或更多种本发明的组合物另一方面，本发明提供适用于药用的药物组合物，其包括-化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本文使用的术语“组合物”包括含特定成分(如果指定的话，并为特定量)的产物， 和直接或间接来自特定量的特定成分的组合的任何产物。“药学上可接受的”意指所述载体 或赋形剂与所述制剂的其它成分相适配，且对其赋形剂无害。制剂可改善本发明化合物(本文中称为活性成分)的一种或更多种药物动力学特 性(例如，口服生物利用度、膜渗透性)。用于给予本发明化合物的药物组合物可以便利地单位剂型存在，所述药物组合物 可用本领域熟知的任何方法制备。所有的方法包括使所述活性成分与载体混和的步骤，载 体由一种或更多种辅助成分组成。一般说来，通过使所述活性成分与液体载体或细分散的 固体载体或二者均勻和密切地混和，接着，如果需要，使所述产物成型为所需的制剂来制备 药物组合物。在所述药物组合物中，包括足以对疾病的过程或状况产生所需作用的量的活 性目标化合物。含有所述活性成分的药物组合物可以为适于口服用途的形式，例如，片剂、糖锭 剂、锭剂、水性或油性悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。可根据本 领域已知的制备药物组合物的任何方法制备口服使用的组合物。这些组合物可含有一种或 更多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学美观和适口的制剂。片剂 含有与其它无毒药学上可接受的、适用于片剂制备的赋形剂相混合的所述活性成分。例如， 这些赋形剂可为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解 剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、 硬脂酸或滑石。所述片剂可不包衣或经已知技术包衣以延缓崩解和胃肠道内的吸收，从而 提供较长时间的延长的作用。例如，可用延时材料例如单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯。 也可用美国专利号4，256，108 ；4, 166，452和4，265，874所述的技术包衣以形成控制释放的 渗透治疗片剂。口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊存在，其中的活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊，其中的活性成分与水或油性介质， 例如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。含水悬液含有与适用于含水悬液的制备的赋形剂相混合的所述活性成分。这类 赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡 咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧 与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如 十七烷基亚乙基氧基十六烷醇(h印tadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂 肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂 肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨坦单油酸酯。所述含水悬液也可含一 种或更多种防腐剂，例如，乙基，或正丙基、对羟基苯甲酸酯，一种或更多种着色剂，一种或 更多种增香剂和一种或更多种甜味剂例如蔗糖或糖精。通过使所述活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿 物油，例如液体石蜡中，可制备油性悬液。所述油性悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或 鲸蜡醇。可加入甜味剂例如上述的那些甜味剂，和增香剂以提供适口的口服制剂。可通过 加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。适用于加水制备含水悬液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和 一种或更多种防腐剂混合在一起的所述活性成分。适用的分散剂或湿润剂和悬浮剂由上文 已经叙述的那些来举例说明。其它赋形剂，例如甜味剂、增香剂和着色剂也可存在。本发明的药物组合物也可呈水包油的乳液形式。油相可为植物油，例如橄榄油或 花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。适用的乳化剂可为天然存在的树胶，例 如阿拉伯胶或黄芪胶、天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇 酐的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山 梨坦单油酸酯。所述乳液也可含甜味剂和增香剂。可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。这类制剂也可含 缓和剂、防腐剂、增香剂和着色剂。所述药物组合物可呈无菌的可注射含水或含油悬液形式。可根据已知技术，用前 面已介绍过的那些适用的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制所述悬液。所述无菌的可注射制 剂也可以是无菌可注射的无毒胃肠外可接受的稀释液或溶剂的溶液或悬液，例如作为1， 3_ 丁二醇的溶液。在可接受的可用载体和溶剂中，有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此 外，无菌的、固定油方便地用作溶剂或悬浮介质。因此，可用任何温和的固定油，包括合成的 甘油单或二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射制剂中。所述药物组合物也可以栓剂形式对直肠给药。可通过使所述药物与适用的非刺激 赋形剂(它在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，从而于直肠中融化，释放出药物)混 合，制备这些组合物。这类原料有可可脂和聚乙二醇。对局部使用，可用含有本发明化合物的霜剂、软膏、胶冻剂、溶液或悬液等。本文所 用的局部使用也包括漱口水和漱口剂。本发明的药物组合物和方法还可以含有本文提及的用于治疗哮喘、变应性疾病、 炎性疾病和癌症和与此有关的疾病(例如心血管疾病)的其它有治疗活性的化合物或其它 辅助剂。在许多例子中，当给予包括本发明化合物和其它药物的组合物时有加成或协同作用。使用方法在另一方面，本发明提供通过给予患有这样的病症或疾病的患者治疗有效量的本 发明化合物或组合物来治疗或预防与CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体有关的疾 病或病症的方法。在一组实施方案中，可用CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体的调 节剂或拮抗剂治疗包括人或其它物种的慢性病在内的疾病和病症。这些疾病和病症包括 (1)炎性或变应性疾病例如全身性过敏症和超敏反应病症、C0PD、特应性皮炎、荨麻疹、药物 过敏、昆虫螫伤过敏、食物过敏(包括腹部疾病等)和肥大细胞病(mastocytosis)，(2)炎 性肠道疾病例如Crohn’ s病、溃疡性结肠炎、回肠炎和小肠炎，(3)脉管炎、贝切特氏综合 征，(4)银屑病和炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹、病毒 性皮肤疾病例如源于人乳头瘤病毒(papillomavirus)、HIV或RLV感染的皮肤病、细菌、真 菌和其它寄生虫性皮肤病和皮肤红斑狼疮，(5)哮喘和呼吸道过敏性疾病例如变应性哮喘、 变应性鼻炎、中耳炎、变应性结膜炎、过敏性肺病、慢性阻塞性肺病等，(6)自身免疫性疾病， 例如关节炎(包括类风湿性的和银屑病的)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多 发性硬化、格雷夫斯氏病、肾小球肾炎等，(7)移植物排斥反应(包括同种异体移植物排斥 反应和移植物抗宿主病)，例如皮肤移植排斥反应、实体器官移植排斥反应、骨髓移植排斥 反应，(8)发热，(9)心血管疾病例如急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗死、心 肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉病、再狭窄和血管狭窄，(10)脑血管疾病例 如创伤性脑损伤、中风、局部缺血性再灌注损伤和动脉瘤，(11)乳癌、皮肤癌、前列腺癌、宫 颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌和胃肠道(例如食 道、胃、胰腺)癌、脑癌、甲状腺癌、血癌和淋巴系统癌，(12)纤维化、结缔组织病和类肉瘤 病，(13)生殖器和生殖疾病例如勃起功能障碍，(14)胃肠道疾病例如胃炎、溃疡、恶心、胰 腺炎和呕吐；(15)神经疾病，例如阿尔茨海默氏病，(16)睡眠障碍，例如失眠、发作性睡眠、 睡眠性呼吸暂停综合征和匹克威克综合征Pickwick，(17)疼痛，(18)肾病，(19)眼病例如 青光眼，和(20)传染性疾病，例如HIV。在另一方面，本发明提供治疗或预防对CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体 的调节有反应的病症或疾病的方法，它包括给予患有这样的疾病或病症的患者治疗有效量 的一种或更多种所述化合物或组合物。在另一方面，本发明提供治疗或预防由CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体 介导的病症或疾病的方法，它包括给予患有这样的疾病或病症的患者治疗有效量的一种或 更多种所述化合物或组合物。在另一方面，本发明提供调节CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体的方法， 它包括使细胞与一种或更多种所述化合物或组合物接触。根据要治疗的疾病和患者的状况，本发明的化合物可经口服、胃肠外(例如肌内、 腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局 部(例如透皮、局部)给药途径给药，并可单独或一起配制于含有常规的无毒的、药学上可 接受的载体、辅剂和适于各种给药途径的介质的合适的单位剂量制剂中。本发明也设计了 为埋入制剂的本发明化合物的给药，其中的活性成分在限定的时间段内释放。在哮喘、C0PD、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑
30狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾 病、癌症或与CRTH2和/或一种或更多种其它PGD2受体有关的其它病症或疾病的治疗或 预防中，适当的剂量水平一般为每公斤患者体重每天约0. OOl-lOOmg，该剂量水平可一次或 更多次给药；优选剂量水平为约0. 01-约25mg/kg每天，更优选为约0. 05-约10mg/kg每 天。合适的剂量水平可以是约0. 01-25mg/kg每天，约0. 05-10mg/kg每天，或约0. l_5mg/ kg每天。在这个范围内，所述剂量可为0.005-0. 05、0. 05-0. 5或0.5-5. 0mg/kg每天。对 于口服，优选提供含有1. 0-1000毫克的所述活性成分的片剂形式的组合物，特别是含1. 0、 5. 0,10. 0,15. 0,20. 0,25. 0,50. 0,75. 0,100. 0,150. 0,200. 0,250. 0,300. 0,400. 0,500. 0、 600. 0,750. 0,800. 0,900. 0和1000. 0毫克的活性成分用于对要治疗的患者的剂量的对症 调节。所述化合物可以每天1-4次的给药方案给药，优选每天1或2次。然而，应理解对任何具体患者的特定剂量水平和给药次数可能不同，这取决于包 括所用特殊化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、体重、健康状况、性 另IJ、饮食、给药方式和时间、排泄速度、联合用药情况、具体病况的严重性和宿主经受的治疗 在内的各种因素。本发明化合物可以联合用药或与用于治疗、预防、抑制或缓解疾病或病症的其它 药物联合使用，对这些疾病或病症本发明化合物是有用的，包括哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银 屑病、特应性皮炎、发热、脓毒病、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、 动脉粥样硬化、移植物排斥反应、炎性肠道疾病、癌症、和上述的那些疾病。这样的其它药剂或药物可经其所常用途径和用量，与本发明化合物同时或相继给 药。当本发明化合物与一种或更多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物外还含有 所述这样的其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除本发明化合物 外还含有一种或更多种其它活性成分或治疗剂的药物组合物。可与本发明化合物联合，或单独给药，或在同一药物组合物中给予的其它治 疗剂的实例包括，但不限于(a)VLA_4拮抗剂，(b)皮质类固醇，例如倍氯米松、甲泼 尼龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙(prenisolone)、地塞米松、氟替卡松、和氢化可的 松，和皮质类固醇类似物例如布地奈德；(c)免疫抑制剂例如环胞菌素(环胞菌素A、 Sandimmune 、Neoral )、他克莫司(FK-soe，Prograf )、雷帕霉素(西罗莫司、 Rapamune )和其它ra-506类的免疫抑制剂，和麦考酚酸酯，例如麦考酚酸吗乙酯 (CellCept );⑷抗组胺药(hi-组胺拮抗剂)例如溴吡拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲
普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他 定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非 索非那定、descarbo乙氧基Ioratadine等；(e)非类固醇抗哮喘药例如β 2_激动剂(例 如，特布他林、异丙喘宁、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗和吡布特罗)和 β 2-激动剂-皮质类固醇结合剂(例如沙美特罗-氟替卡松(Advair )、福莫特罗-布地 奈德(Symbicort )、茶碱、色甘酸钠、阿托品、溴化异丙托品、白三烯拮抗剂(例如扎鲁司 特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(文 留通、BAY-1005) ； (f)非类固醇消炎药(NSAIDs)例如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁 洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(例 如，吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬 酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸、N-苯基邻 氨基苯甲酸(fenamic acid)衍生物(如氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬 那酸)、联苯基羧酸衍生物(如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类药物(oxicams)(例如，伊索昔 康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯(例如乙酰水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑 啉酮(例如阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗和保泰松)；(g)环加氧
酶-2(cox-2)抑制剂例如塞来考昔(Celebrex )和罗非考昔(Vioxx ); (h)磷酸二酯酶 IV(PDE-IV)型抑制剂；(i)其它PGD2受体拮抗剂，尤其是DP拮抗剂；(j)阿片类镇痛药例 如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、右丙氧芬、 丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛；(k)胆固醇降低药例如HMG-CoA还原酶 抑制剂(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀)、胆汁 酸螯合剂(例如，考来烯胺和考来替泊)、维生素B3 (也称为烟酸或烟碱酸)、维生素B6 (吡 哆辛)、维生素B12(氰钴胺)、纤维酸衍生物(例如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎 贝特)、普罗布考、硝酸甘油和胆固醇吸收抑制剂(例如，β-谷甾醇和酰基CoA-胆固醇 酰基转移酶(ACAT)抑制剂例如亚油甲苄胺)、HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂 和角鲨烯合成酶抑制剂；(1)抗血栓形成药，例如溶栓药(例如，链激酶、阿替普酶、阿龙普 酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和华法林衍生物、β-阻断剂(例如，阿替洛尔)、β-肾上 腺素能激动剂(例如，异丙肾上腺素)、ACE抑制剂和血管舒张药(例如，硝普钠、盐酸尼 卡地平)、硝酸甘油和依那普利拉)；(m)抗糖尿病药例如胰岛素和拟胰岛素、磺脲类(例 如，格列本脲、美格列奈(meglinatide))、双胍类例如二甲双胍(GlllCOphage )、α -葡 萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、噻唑烷酮类化合物例如罗西格列酮(Avandia )、曲格列 酮(Rezulin ；)、环格列酮、吡格列酮(Actos )和恩格列酮；(n)β干扰素制剂(β- α干 扰素、β-1β干扰素)；(O)金化合物例如金诺芬和硫化葡萄糖金，(P) TNF抑制剂，例如 etanercept (Enbrel )、抗体疗法例如。rth。Cl。ne (0KT3)、达克珠单抗(ZenapaX )、巴 利昔单抗(Simulect )、英夫利昔单抗(Remicade )和D2E6 TNF抗体，(q)润滑剂或软 化剂例如凡士林和羊毛脂、角质层分离剂、维生素D3衍生物(例如，卡泊三烯和卡泊三醇 (Dovonex )、puva、地蒽酚(Drithrocreme )、阿维 A 酯(Tegison )和异维 A 酸；(r)多 发性硬化治疗药物，例如β- β干扰素(Betaseron )、β-ι α干扰素(Avonex )、硫唑
嘌呤(Imurek 、Imuran )、格拉默乙酸酯(Capoxone )、糖皮质类固醇(例如，泼尼
松龙)和环磷酰胺；(s)其它化合物，例如5-氨基水杨酸及其前药；(t) DNA-烷基化剂(例 如，环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢药(例如，硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸盐拮抗 剂和5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗剂)、微管破裂剂(例如，长春新碱、长春碱、紫杉醇、秋水仙碱、 诺考达唑和长春瑞滨)、DNA插入剂intercalators (例如，多柔比星、道诺霉素和顺钼)、DNA 合成抑制剂例如羟基脲、DNA交联剂例如丝裂霉素C、激素疗法(例如他莫昔芬和氟他胺) 和细胞抑制剂，例如伊马替尼(STi57i，oieevee )和利妥昔单抗(Rituxan )。本发明化
32合物与所述第二种活性成分的重量比可以变化，它取决于各种成分的有效剂量。一般说采， 使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与NSAID联合用药时，本发明化合物与 NSAID的重量比一般为约1000 1-约1 1000，优选约200 1-约1 200。本发明化 合物和其它活性成分的联合用药一般也在前述范围内，但在各种情况下，应该采用各活性 成分的有效剂量。
实施例提供下面的实施例，用于解释，而不是限制。本领域的技术人员容易理解，可变动 或修改各种非关键参数，以产生基本类似的结果。实施例1 2－(4－(4－(叔丁基氨基甲酰基)－2)－(2－氯－4－环丙基苯基磺酰胺基)苯氧基)－2－5－二氟苯基)乙酸(A). 1-烯丙基-2，5-二氟-4-甲氧基苯(A. 2)。在氩气氛下，在有于无水DMF (IOOml) 中的 Pd(PPh3)4(2. 59g，2. 24mmol)存在下，在 110°C搅拌化合物 A. l(5g，22. 4mmol)和烯丙 基三丁基锡(8.91g，27mmol)的混合物4小时。用醋酸乙酯稀释溶液，然后过滤。用水和盐 水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，100%己烷洗脱液)纯化残 余物，得到化合物 A. 2(4. 0g，97% )。1H NMR (400MHz) (CDCl3) δ 7. 30 (d, J= 13·7Ηζ，1Η)； 7. 19 (d, J = 7·8Ηζ，1Η) ；5. 87-5. 97 (m, 1Η) ；5· 07-5. 12 (m，2Η) ；3.91(s，3H) ；3.33 (d，J = 6. 45Hz，2H) 2-(2，5- 二氟-4-甲氧基苯基)乙酸(A. 3)。向化合物A. 2 (4. 0g, 22mmol)在混合 溶剂(CCl4 CH3CN H2O=I 1 1. 5,350ml)中的溶液中，一次性加入 NaIO4 (23. 25g， 22mmol)和RuCl3. H2O(0. 68g，3. 3mmol)。在室温搅拌反应反应混合物1小时，然后倒入水 中。用DCM萃取水层(3x)，用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到 化合物 A. 3(2. 7g，56% )。LC-MS ESI (neg. )m/z :201·1 (M-H)。 2-(2，5-二氟-4-羟基苯基)乙酸(Α. 4)。在队下，向在_78°C的化合物Α. 3(2. 7g， 13. 4mmol)于DCM(60ml)中的溶液中，经1小时逐滴加入BBr3于二氯甲烷(lM,38mmol)中 的溶液。在室温搅拌反应混合物5小时，然后倒入冰水中。用醋酸乙酯萃取水层(3x)， 用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到化合物A. 4 (2. 5g，97% )0 LC-MSESI (pos. )m/z 188. 9(M+H)。1H NMR(500MHz) (DMS0_d6) δ 7. 14 (dd, J = 11. 0,7. 2Hz 1H) ；6. 74 (dd, J = 11. 0,7. 2Hz, 1H) ；3. 49(s，2H)。
N-叔丁基-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(Α. 5)。向溶于冰浴冷却的325mLTHF中的 4-氯-3-硝基苯甲酸(56. 17g,255mmol)溶液中，经30分钟逐滴加入叔丁基胺(26. 9mL， 255mmol)和39. ImL三乙基胺于75mLTHF中的溶液。使反应平衡至室温。5小时后，通过过 滤去除固体，真空浓缩滤液。将得到的固体分配到各250mL醋酸乙酯和0. 5N氢氯酸水溶 液中。用4X150mL饱和重碳酸盐(bicarb)溶液洗涤有机层，然后用各IOOmL水和盐水洗 涤。在硫酸镁上搅拌有机层，过滤，真空浓缩滤液，得到米色固体。1H NMR(500MHz)(⑶Cl3) δ 8. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；7. 93 (d, J = 2. 2Hz, 1H) ；7. 73 (s, 1H) ；7. 49 (dd, J1 = 1. 9Hz, J2 =8. 6Hz, 1H) ；7. 38 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ；7. 22 (s, 1H) ；7. 17 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 62 (d, J =A.6甲基2- (4- (4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-硝基苯氧基)-2，5_ 二氟苯基)醋酸酯 (A. 6)。向化合物A. 4(500mg，2. 66mmol)和 N-叔丁基-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(A. 5) (682mg， 2. 66mmol)于 DMSO (25ml)中的溶液中，一次性加入 Cs2CO3 (1. 73g，5. 32mmol)。在 80°C搅拌 反应混合物1小时，用醋酸乙酯稀释，然后加入10%柠檬酸，调节pH = 2。用醋酸乙酯萃 取水层(2x)，用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物溶于甲醇 (10ml)，然后将氯代三甲基硅烷加入溶液中。在室温搅拌反应物1小时，真空浓缩。通过快 速柱色谱法(硅胶，30%醋酸乙酯在己烷洗脱液中)纯化残余物，得到化合物A.6(340mg， 30 %，2 步)· LC-MS ESI (pos.) m/ζ 423. 1 (M+H)。 将化合物A. 6(0. 81mmol)溶于醋酸乙酯(5ml)和甲醇(5ml)的混合物。加入10% Pd/C(86mg，0. 081mmol)，在H2下在室温搅拌反应混合物1小时。过滤反应混合物，真空浓 缩滤液，得到化合物A. 7a。
2-氯-4-环丙基苯胺(A. 8)。向在氮气下配备有机械搅拌器和回流冷凝器的5L 夹套反应器中，加入在2. 5L甲苯中的4-溴-2-氯苯胺(103g，499mmOl)、环丙基硼酸(58g， 673mmol)和磷酸氢二钾(376g，1771mmol)。将反应烧瓶抽真空，用氮气回充，然后加入三环 己基膦(14g，51mm0l)，随后加入水(IOOmL)。将反应物再次抽真空，用氮气回充3次，然后加 入醋酸钯(II) (5.8g，26mmol)。将烧瓶抽真空，用氮气再次回充，使用加热套加热至94°C。 在加热下，树胶状沉淀变成褐色溶液。2. 5小时后，通过HPLC检查反应物，发现没有剩余原 料。将反应物冷却至室温，然后转至分液漏斗，用水(2X500mL)、然后用盐水(500mL)萃 取。将有机物在MgSO4上搅拌10分钟，然后过滤，在真空下浓缩滤液，得到橙色油作为粗产 物(80g)。然后通过快速色谱法(Silica ；在己烷中的1-10% EtOAc作为梯度)纯化粗产 物。收集最终的纯化的物质A. 8 (67. 7g，81%产率)橙色油，结晶过夜。LC-MS ESI(pos.)m/ e 168. 1(M+H)。
2-氯-4-环丙基苯-1-磺酰氯(A.9)。向配备顶部搅拌器、氮气入口和温度探头 的5L夹套反应罐中，溶解在1.6L乙腈中的2-氯-4-环丙基苯胺(66.0g，394mmol)。向该 搅拌溶液中，加入浓盐酸(632ml).[注为了加入HC1，将夹套反应器设定在15°C]。加入 HCl后，反应物缓慢放热(从18°C至22°C)。然后将反应物冷却至-2-0°C，再经20分钟通 过滴液漏斗加入亚硝酸钠(15ml，472mm0l)的水(80.0ml)溶液。然后在冷却条件(0_5°C ) 下搅拌这样得到的橙色混合物另外1小时，再加入750mL冷乙酸。然后用气阀瓶通过气 体分散管将二氧化硫(141g)吹入反应混合物，持续20分钟。然后，将氯化铜(II) (27g， 201mmol)和氯化亚铜(I) (0. lml,5mmol)的混合物一次性加入反应物。使得到的绿色反应 混合物平衡至室温，搅拌过夜。过滤反应混合物，去除固体。然后真空浓缩滤液，直到形成 沉淀。然后用醋酸乙酯(IL)稀释混合物，用水(2X500mL)和盐水(lX500mL)萃取。在硫 酸镁上搅拌有机层，过滤，将滤液浓缩成深橙色油性固体。通过柱色谱法(Silica;在己烷 中的0-5% EtOAc)纯化粗产物。得到终产物A.9(86g，87%产率)浅黄色(油性质地的)固 体。1H NMR(500MHz) (CDCl3) δ 8.01 (d，J = 8.4Hz，1H) ；7. 29 (d, J=L 7Hz, 1H) ；7. 13 (dd, J = 2. 0,8. 6Hz, 1H) ； 1. 99 (m, 1H) ； 1. 21(m,2H) ;0.87(m，2H)。
2- (4- (4-(叔丁基氨基甲酰基)-2- (2_氯_4_环丙基苯基磺酰胺基)苯氧基)-2， 5-二氟苯基)乙酸(A)。向化合物A. 7a(100mg，0. 255mmol)在吡啶(2ml)中的溶液中，加 入磺酰氯A. 9(76. 8mg，0. 306mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时，然后真空浓缩。将浓缩
物溶于混合溶剂(THF MeOH
H2O = 2
2 1,2ml)，向溶液中加入氢氧化锂(75. 5mg，
l.Smmol)。在室温搅拌反应混合物2小时，然后真空浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到化 合物 A(90mg，60%，分 2 步)。MS ESI (pos. )m/e :593· 0 (M+H)。1H NMR(400MHz) (DMS0-d6) δ 7. 96 (d, J = 2. OHz, 1Η) ；7. 75 (d, J = 8. 3Hz, 1Η) ；7. 50 (d, J = 2. OHz, 1Η)，7. 48 (dd, J =8. 0，2. OHz, 1Η) ；7. 08 (d, J=L 4Hz, 1Η) ；6. 98 (dd, J = 8· 3，1. 4Hz, 1Η) ；6. 71 (d, J = 8. 6Ηζ，1Η) ；6. 32-6. 35 (m, 1Η) ；3. 33(s，2H) ； 1. 89-1. 90 (m，1H) ； 1.46(s，9H) ； 1. 06-1. 10 (m， 2H) ；0. 72-0. 75(m，2H)。根据实施例1所述的方法，制备下面的实例化合物2-12。实施例1中的在“条件 1，，下将化合物A. 6转化成化合物A. 7a的步骤，改成如下所述条件2. (X = Cl)将化合物六.6(1.02讓01)溶于六(0!1(201111)和!120(81111)的混合物。向溶液中加入 Fe粉(3. 07mmol)。在60°C搅拌反应混合物3小时，然后真空浓缩。用醋酸乙酯稀释残余 物，加入饱和Na2CO3，调节PH = 8。用醋酸乙酯萃取水层(2x)，用水和盐水洗涤合并的有机 层，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到化合物A. 7b。
37 2-(4-(4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2，4_ 二氯苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(B. 1) ο MS ESI (pos.) m/e 605. 0 (M+H) 1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 7. 98 (d, J=L 7Hz, 1H) ；7. 90 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ；7. 47-7. 55 (m, 3H) ；7. 37 (d, J = 8. 5Hz 1H) ；6. 72 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ；6. 35 (d, J = 10. OHz, 1Η) ；3. 68(s，2H) ；1. 46(s，9H)。
2- (5-氯-4- (2- (2_氯_4_环丙基苯基磺酰胺基)~4~ ((1_甲基环丁基)氨基甲酰 基)苯氧基)-2-氟苯基)乙酸(B. 2)。MS ESKpos. )m/e 621. 1 (M+H)1H NMR (400MHz) (MeOD) δ 8. 04 (d, J = 2. OHz, 1Η) ；7. 77 (d, J = 8·3Ηζ，1Η)； 7. 53 (dd, J = 8. 6，2. OHz, 1Η) ；7. 47 (d, J = 7. 5Hz, 1H) ；7. 09 (d, J=L 4Hz, 1H) ；6. 98 (d, J = 8. 3,1. 4Hz, 1H) ；6. 64 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 26 (d, J = 10. OHz, 1Η)，3. 68 (s,2H)； 2. 40 (dd, J = 21. 3,9. 5Hz,2H) ；2· 07-2. 13 (m，2H) ； 1· 87-1. 94 (m，3H) ；0· 71-0. 75 (m，2H)。2- (4- (4-(叔丁基氨基甲酰基)-2- (2-氯-4- (1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基磺酰胺 基)苯氧基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(B. 3)。MS ESKneg. )m/e 683. (M-H) 1H NMR(400MHz) (MeOD) 7. 98-8. 03 (m, 2H) ；7. 53 (dd, J = 2. 1,4. 0，2H) ；7. 47 (d, J = 7. 5，1H) ；7. 38 (d, J = 2. 1Hz, 1H) ；7. 26 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；6. 68 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；6. 24-6. 46 (m, 2H) ；3. 36 (s, 2H) ；1. 46(s，9H)。2-(4-(4_(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2_氯-4-甲基苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(B. 4)。MS ESKneg. )m/e 581. O(M-H) 1H NMR(400MHz) (MeOD) δ 7. 99(d, J = 2. IHz, 1Η) ；7. 81(d，J = 8. IHz, 1H) ；7. 65 (d, J = 8. IHz, 1Η) ；7. 47-7. 51 (m, 2H) ；7. 23 (s，1H) ；7. 16(d, J = 8. 1，1H) ；6. 68(d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 19(d, J = 10. IHz, 1Η)， 3.67 (s，2H) ；2.33 (s，3H) ;1.46(s，9H)。2-(5-氯-4-(2_(2-氯_4_甲基苯基磺酰胺基)_4_(环丁基氨基甲酰基)苯 氧基)-2_ 氟苯基)乙酸(B. 5)。MS ESKpos. )m/e 581. 0 (M+H) 1H NMR (400MHz) (MeOD) δ 8. 08(d, J = 2. IHz, 1H) ；7. 80(d, J = 8. IHz, 1Η) ；7. 57(dd, J = 8. 6,2. IHz, 1H) ；7. 48 (d, J = 7·5Ηζ，1Η) ；7.23 (s，1Η) ；7. 15 (d, J = 8. ΙΗζ,ΙΗ) ；6.68 (d，J = 8· 6，1H) ；6. 21 (d, J = 10. 2Ηζ，1Η) ；4. 44-4. 53 (m, 1H) ；3. 67(s，2H) ；2. 32—2. 40 (m，5H) ；2. 07—2. 17 (m，2H)； 1. 75-1. 83 (m, 2H)。2-(5-氯-4-(2-(2-氯_4_环丙基苯基磺酰胺基)_4_ (环丁基氨基甲酰基)苯 氧基)-2_ 氟苯基)乙酸(B. 7)。MS ESI (neg. )m/e 605. 0 (M-H) 1HNMR(400MHz) (MeOD) δ 8. 08(d, J = 1. 8Hz, 1H) ；7. 77(d, J = 8. 2Hz, 1H) ；7. 56(dd, J = 1. 9,8. 6Hz, 1H) ；7. 48 (d, J = 7. 4Hz, 1H) ；7. 09 (s, 1H) ；6. 98 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ；6. 65 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 27 (d, J = 9·9Ηζ，1Η) ；4. 44-4. 52(m，1H)，3. 68(s，2H) ； 2. 34-2. 67 (b，2H) ； 2. 10-2. 14 (m，2H)； 1.87-1.91(m，lH) ； 1. 76-1. 82 (m，2H) ； 1. 05-1. 10 (m，2H) ；0. 72-0. 75 (m，2H)。2-(5-氯-4-(2-(2-氯-4-甲基苯基磺酰胺基)_4_((1_甲基环丁基)氨基甲酰 基)苯氧基)-2-氟苯基)乙酸(B. 8)。MS ESKpos. )m/e 595. 0(Μ+Η)1H NMR (400MHz) (MeOD) δ 8. 00 (d, J = 2. IOHz, 1Η) ；7. 74(d, J = 8. ΙΗζ,ΙΗ)； 7. 48 (dd, J = 8· 6，2. IHz, 1Η) ；7. 41 (d, J = 7. 5Hz, 1Η) ；7. 60 (s, 1Η) ；7. 09 (d, J = 8. IHz, 1Η) ；6. 61 (d, J = 8· 6，1Η) ；6. 11 (d，J = 10. 1Hz, 1H)，3· 60(s，2H) ；2. 30-2. 38 (m, 2H)； 2.26(s，3H) ； 1. 98-2. 08 (m, 2H) ； 1. 81-1. 88 (m, 2H) ； 1.6(m，3H)。2- (5-氯-4- (2- (2_氯_4_ (三氟甲氧基)苯基磺酰胺基)_4_ ((1_甲基环丁基)
39氨基甲酰基)苯氧基)-2-氟苯基)乙酸(B. 9)。MS ESI(pos.)m/e :665.0(M+H)1H NMR (400MHz) (MeOD) δ 8. 05 (d, J = 3·3Ηζ，1Η) ；8. 04 (d, J = 3·3Ηζ，1Η)； 7. 58 (dd, J = 8. 6，2. IHz, 1Η) ；7. 48 (d, J = 7. 5Hz, 1Η) ；7. 42 (s, 1Η) ；7. 28 (d, J = 8. 8Hz, 1Η) ；6.67 (d，J = 8·6Ηζ，1Η) ；6. 48 (d, J = 9. 9Hz，1H)，3· 68 (s，2H) ；2· 37-2. 45 (m，2Η)； 2. 09-2. 15(m，2H) ； 1. 88-1. 95 (m，2H) ;1.59(s，3H)。2-(5-氯-4-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)_4_ ((1_甲基环丁基)氨 基甲酰基)苯氧基)-2-氟苯基)乙酸(B. 10)。MS ESKpos. )m/e 649. 0(Μ+Η)1H NMR(400MHz) (MeOD) δ 8· 11 (d，J = 8. 2Hz，1H) ；8· 03-8. 04 (m，1Η) ；7. 79 (s, 1H)； 7. 66 (d, J = 8. 3Hz, 1H) ；7. 58-7. 61 (m, 1H) ；7. 45 (d, J = 7. 5Hz, 1H) ；6. 68 (d, J = 8. 6， 1.8Hz, 1H) ；6.42 (d，J = 9· 9，1. 8Hz，1H)，3· 66 (s，2H) ；2. 38-2. 45 (m，2H) ；2. 09-2. 15 (m, 2H) ； 1. 90-1. 96(m，2H) ;1.56(s，3H)。2- (5-氯-4- (2- (2_氯_4_ (三氟甲基)苯基磺酰胺基)~4~ (叔戊基氨基甲酰基) 苯氧基)-2-氟苯基)乙酸(B. 11)。MS ESKpos. )m/e 651. 0 (M+H) 1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 8. 11 (d, J = 8. 3Hz, 1H) ；7. 97 (d, J = 2. OHz, 1Η) ；7. 84 (s，1H) ；7. 65 (d, J = 8. 2Hz, 1H)； 7. 54 (dd, J = 9. 0,2. OHz, 1H) ；7. 44 (d，J = 7. 5Hz，1H) ；6. 68 (d，J = 8. 6Hz，1H) ；6.43 (d，J =10. OHz, 1H) ；3.66 (s，2H) ； 1. 87 (q，J = 7. 4Hz，2H)，1. 41 (s，6H) ；0. 91 (t，J = 7. 4Hz，3H)。2-(5-氯-4-(2-(2-氯_4_甲基苯基磺酰胺基)_4_ (叔戊基氨基甲酰基)苯氧 基)-2_ 氟苯基)乙酸(B. 12)。MS ESKpos. )m/e 597. 1.0 (M+H)。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 7. 98 (d, J = 2. OHz, 1Η) ；7. 81 (d, J = 8. IHz, 1Η) ；7. 47-7. 50 (m, 2H) ；7. 23 (s, 1H)； 7. 16 (d, J = 8. OHz 1H) ；6. 68 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 21 (d, J = 10. OHz, 1H) ；3. 67 (s, 2H)； 2.32(s，3H) ；1. 87 (q, J = 7. 4Hz，2H)，1. 40 (s，6H) ；0. 91 (t, J = 7·4Ηζ，3Η)。实施例13 2-(4-(4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(D)。
叔丁基2- (4- (4-(叔丁基氨基甲酰基)-2- (2_氯_4_ (三氟甲氧基)苯基磺酰胺 基)苯氧基)-5-氯-2-氟苯基)醋酸酯(D. 1)。根据实施例C的方法(方案C. 5)，进行 苯胺C. 4的磺酰化。以84%产率得到酯D. 1浅黄色玻璃状固体。1H NMR(500MHz)(⑶Cl3) δ 8. 10 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；7. 96 (s，1H) ；7. 67 (s, 1H) ；7. 47 (dd, J = 2. 1,8. 5Hz, 1H)； 7. 39 (d, J = 7. 4Hz, 1H) ；7. 27 (s, 1H) ；7. 19 (dd, J=L 0,8. 8Hz, 1H) ；6. 64 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 39 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ；5.91(s，lH) ；3.57(s，2H) ；1.49(s，9H) ；1.48(s，9H)。 2-(4-(4_(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2_氯-4_(三氟甲氧基)苯基磺酰胺基)苯 氧基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(D)。根据实施例C的方法(方案C. 6)，进行叔丁基酯的水 解。以 98%产率得到酸 D 无色固体。LC-MS ESI (neg. )m/e :651. O(M-H)。1H NMR(500MHz) (CDCl3) δ 8. 07(d, J = 8. 8Hz, 1H) ；7. 93(d, J = 2. 2Hz, 1H) ；7. 73 (s, 1H) ；7. 49(dd, J = 1. 9， 8. 6Hz, 1H) ；7. 38 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ；7. 22 (s, 1H) ；7. 17 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 62 (d, J = 8·6Ηζ，1Η) ；6. 38 (d, J = 9. 5Hz, 1Η) ；5. 94 (s, 1Η) ；3.67(s，2H) ； 1· 47 (s，9H) ppm。实施例14 2-(4-(4_(叔丁基氨基甲酰基)-2_(2-氯-4-环丙基苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(C)。
4-溴-2-氯-5-氟苯酚(C. 1)。将2_氯_5_氟苯酚(24. lg, 165mmol)溶于无水氯 仿(200mL)，加热至75°C，经5分钟逐滴加入溴(8. 5mL，165mmol)在无水氯仿(40mL)中的溶液进行处理。3小时后，用在无水氯仿(15mL)中的其它溴(1.7mL，33mm0l)处理反应物， 在75°C搅拌。2小时后，将反应物冷却至室温，用二氯甲烷(300mL)和Na2S2O3(lOOmL，饱和 水溶液)处理。剧烈混合后，分离各层，有机层经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过真 空蒸馏纯化得到的黄色液体。得到化合物C. 1(22. 3g，60% )无色液体。LC-MS ESI (neg.) m/e 224. 9 (M-H)。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 7. 51 (d, J = 6. 9Hz, 1H) ；6. 85 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ；5. 69 (s，1H)。
4-(4_溴-2-氯-5-氟苯氧基)-N-叔丁基-3-硝基苯甲酰胺(C. 2)。将化合物 C. 1(13. Og, 58. Ommol)溶于 DMSO (140mL)，用 Cs2CO3 (24. 6g，75. 4mmol)处理。10 分钟后，一 次性加入N-叔丁基-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(A. 5) (12. 9g，50. 2mmol)，将得到的混合物加 热至75°C。18小时后，将反应混合物冷却至室温，用醋酸乙酯(450mL)和水(200mL)处理。 用吐0(2乂150!^)洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将得到的褐色固 体溶于热醋酸乙酯(200mL)，倒入己烷(200mL)。过滤沉淀物，用冷己烷(50mL)洗涤。得到 化合物 C. 2(16. lg，72% )白色固体。LC-MS ESI (pos. )m/e :445· 0 (M+H)。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 8. 32 (d, J = 2. IHz, 1Η) ；7. 97 (dd, J = 8· 6，2. IHz, 1Η) ；7. 72 (d, J = 6. 9Hz, 1Η)； 6. 91 (dd, J = 19. 0，8. 6Ηζ，2Η) ；5. 93 (s, 1Η) ;1.50(s，9H)。
叔丁基2- (4- (4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-硝基苯氧基)_5_氯_2_氟苯基)醋酸 酯(C. 3)。将化合物C. 2(17. 38g，39. lmmol)溶于无水THF (150mL)，用氮气流将混合物脱气 20 分钟。然后将 Pddba2 (672mg，1. 17mmol)和 CTC-Q-Phos (833g，1. 17mmol) 一次性加入搅 拌的反应混合物。10分钟后，经10分钟通过加料漏斗逐滴加入0.5M 2-叔丁氧基-2-氧 乙基锌氯化物(117.3mL，58.6mm0l)的Et2O溶液。加入结束后，将反应物加热至回流。1 小时后，将反应物冷却至室温，将混合物溶于醋酸乙酯(400mL)和水(200mL)。分离的有 机层经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过快速色谱法(硅胶，15%醋酸乙酯于己烷洗 脱液中)纯化残余物。得到化合物C. 3 (13. 2g，70% )淡黄色固体· LC-MS ESI (pos. )m/e 481. 1 (M+H)。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 8. 29 (d, J = 2. IHz, 1Η) ；7. 89(dd, J = 8. 6,2. IHz, 1Η) ；7. 35 (d, J = 7·3Ηζ，1Η) ；6. 80 (dd, J = 8. 6,7. 3Ηζ,2Η) ；6. 43 (s, 1Η) ；3.48(s，2H)； 叔丁基2-(4-(2_氨基_4-(叔丁基氨基甲酰基)苯氧基)_5_氯_2_氟苯基) 醋酸酯。将化合物C. 3(13. 2g，27. 5mmol)溶于乙酸(108mL)和水(72mL)，用铁粉(7. 7g， 137. 5mmol)处理，然后加热至65°C。3小时后，在减压下浓缩反应物，用醋酸乙酯(500mL) 稀释得到的残余物。小心地逐滴加入NaHCO3 (饱和水溶液，200mL)，分离的有机层经MgSO4 干燥，过滤，在减压下浓缩。通过快速色谱法(硅胶，10% MeOH于CH2Cl2洗脱液中)纯化 残余物。分离出化合物 C. 4(9. 2g，74% )白色泡沫。LC-MSESI (pos. )m/e :451. 1(M+H)。 1H 匪R(400MHz) (CDCl3) δ 7. 33 (d，J = 7. 5Hz，1H) ；7. 25 (s, 1H) ；6. 96 (d, J = 7. 5Hz, 1H)； 6. 76(d，J = 8. 2Hz，1H) ；6. 58 (d，J = 10. ΙΗζ,ΙΗ) ；5. 94 (s, 1H) ；3. 50(s，2H) ； 1· 44 (s，18H)。 叔丁基2- (4- (4-(叔丁基氨基甲酰基)-2- (2_氯_4_环丙基苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)醋酸酯(C. 5)。将化合物C. 4 (10. 4g，23. Immo 1)溶于吡啶(IOOmL)， 用2-氯-4-环丙基苯-1-磺酰氯(6.4g，25.4mmol)处理。2小时后，在减压下浓缩混合 物，通过快速色谱法(硅胶，10%甲醇于CH2Cl2洗脱液中)纯化得到的残余物。得到化合 物 C. 5(11. 5g，75% )白色固体。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 7. 90-7. 87 (m，2H) ；7. 62 (s, 1H)； 7. 46 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ；7. 38 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ；7. 01 (s, 1H) ；6. 96 (d, J = 8. 6Hz, 1H)； 6. 63 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 27 (d，J = 9. 8Hz，1H) ；5. 86 (s, 1H) ；3.55(s，2H) ；1. 85-1. 75 (m， 1H) ； 1. 46 (s, 18H) ； 1. 10-1. 07 (m, 2H) ；0. 75-0. 73 (m，2H)。
43 2-(4-(4_(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2_氯-4-环丙基苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(C)。将化合物C. 5(7. 2g，10.8mmol)溶于乙酸(60mL)，冷却 至10°C，用在30%的HBr在Ac0H(18mL)中的溶液处理。15分钟后，将反应物温热至室温15 分钟，然后倒入水(IOOmL)。将得到的沉淀溶于醋酸乙酯(300mL)，然后用H2O(IOOmL)和盐 水(IOOmL)洗涤。得到的有机层经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。得到化合物C(3.8g， 58% )白色固体。LC-MS ESI(pos. )m/e :609· 0(M+H)。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 7· 88 (s， 1Η) ；7. 87 (d, J = 6. 5Hz, 1Η) ；7. 62 (s, 1Η) ；7. 52 (dd, J = 8. 5,2. IHz, 1Η) ；7. 39 (d, J = 7. 4Hz, 1H) ；7. 01 (s, 1H) ；6. 96 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ；6. 63 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ；6. 27 (d, J = 9·6Ηζ，1Η) ；5. 88 (s, 1H) ；3.69(s，2H) ； 1. 87-1. 81 (m，1H) ；1.47(s，9H) ；1. 11-1. 07 (m，2H)； 0. 75-0. 71(m，2H)。替代合成 磺酰胺合成 制备4-溴-2-氯苯磺酰氯1 (4. OKg, 13. 8mol)于庚烷(32L)中的料浆。经2h装 入叔丁基胺(7. 25L，69mol)，维持温度低于40°C。将料浆过夜老化，然后装入5N HCl (8. 5L， 42mol)，维持温度低于40°C。通过过滤分离产物，然后进行水洗涤(40L)。干燥后，得到 4. 2Kg(93% )2。合并150g 2(0. 46mol)，环丙基硼酸(50g，0. 58mol)，磷酸氢二钾(195g， 0. 92mol)，醋酸钯(200mg，0. 92mmol)，三苯基膦(480mg，1. 83mmol)，茴香醚(300mL)和水 (900mL)，加热至80°C过夜。冷却混合物至环境温度，加入异丙基醋酸酯(1050mL)。用5N HCl(150mL)中和混合物，溶解固体。加入水(600mL)，去除水相。在减压下蒸馏出异丙基醋 酸酯，加入三氟乙酸(410mL)。将混合物加热至50°C过夜，然后冷却至环境温度，加入异丙 基醋酸酯(1500mL)。用5N Na0H(1050mL)中和混合物，然后水(750mL)，去除水相。在减 压下蒸馏出异丙基醋酸酯，然后加入庚烷(900mL)。过夜老化后，过滤分离产物，进行庚烷 (450mL)洗涤。干燥后，回收IOlg物质，纯度校正的产率为91%。扁桃酸合成
用于制备扁桃酸反应物的程序如下所述
1.装入2-氯-5-氟苯酚(1当量)
2.装入NaCl(0. 86当量)
3.装入水。
4.开始搅拌。
5.装入Na0H(10N,1. 8当量)，维持温度低于40°C
6.逐滴加入乙醛酸(1.2当量)，维持温度低于40°C
7.调节pH约8.6。
8.维持搅拌和温度(35士5°C)24h。
9.取样(HPLC)。IPC< 3% 原料
10.缓慢加入HCl(5N)，维持温度低于400C。调节pH至5. 9。
11.冷却过夜
12.停止搅拌样品母液。IPC< 12mg/mL
13.过滤白色晶状固体。
14.用10%NaCl水溶液洗涤滤饼。
15.在氮气流下在40°C真空干燥箱中干燥至恒重。扁桃酸的还原1.在烧瓶中装入10. 93g/10当量/扁桃酸钠盐，然后装入2. 44g/0. 5当量/次磷酸钠。2.在氮气下，在室温向烧瓶中装入25mL 50%甲磺酸水溶液。3.进行有效的搅拌。4.加热烧瓶内容物至95士 1.5°C。5.在氮气下，缓慢加入1. 023g/0. 15当量/碘化钠和3. 655g/0. 75当量/次磷酸 钠于25mL 50%甲磺酸水溶液中的溶液。在95士 1. 5°C持续搅拌均质的反应器内容物，直到 转化达到彡99% LCAP产物。6.停止加热。经Ih缓慢冷却至55°C。7.在55°C用50mg加种。保持种子。在55°C 士 1. 5°C保持至少lh。8.经Ih缓慢冷却至45°C，然后经Ih冷却至35°C，再经不短于3h的时间段(或过 夜)冷却至0-4°C。停止搅拌。取样进行ML测定(c = 8. 8mg/g)。9.在玻璃釉料上过滤悬浮液。10.使用滤液再次冲洗反应器和过滤器。总ML 67. 92g(53ml)，含有0. 60g(6. 5%
产率)。11.通过应用单次冰冷却的去离子水冲洗(IOml)，洗涤滤饼(滤液16. 459g，含有 123mg(l. 3% )产物)12.在45-55 °C干燥滤饼至恒重，3_4h后进行粉碎。13.测定重量8.45g(89%校正产率；97.3wt% )白色晶状粉末固体，99. 7 % LCAP{220nm}。芳基溴化物合成 在25°C，将苯基乙酸(1. 82Kg,8. 89mol, 1. Ieq)和腈(1. 62Kg,8. 08mol, 1. Oeq)溶 于DMSO(8L)。向该溶液中分份加入K2CO3 (2. 46Kg，17. 8mol，2. 2eq)，以控制尾气排出。将 紫色料浆加热至60°C，老化过夜。反应结束后，将反应混合物缓慢地反转淬入(16L)MTBE、 (12. 9L)去离子水和(3.5L)甲磺酸的混合物中。混合30分钟后，去除水层，用16L去离 子水洗涤有机层，浓缩至干燥。加入MeOH(4L)，将溶液浓缩至干燥2次，直到通过GC确定 剩余的MTBE < 5%。向该产物，加入MeOH(22L)和8. 3mL甲磺酸，将原料加热至63°C超过 15小时，直到99%转化。通过降至20°C，冷却反应物，过滤得到的悬浮液，用MeOH (2 X 3L) 洗涤。在N2下干燥固体饼，提供74%产率，101. 8wt%效能和99. 5A%纯度。氯代异构体 含量是2. 16A%。使用23.6L MeOH进行第二次重结晶，加热至68°C，以67 %得到希望的 产物，100wt%效能，99. 7A%纯度和0. 74A%氯代异构体含量。重复重结晶过程，直到达到 <0. 5A%氯代异构体含量。Pd-催化的磺酰胺偶联
将2330. 9g甲基2- (4_ (2_溴_4_氰基苯氧基)_5_氯_2_氟苯基)醋酸酯、1490. 3g 2-氯-4-环丙基-苯磺酰胺、47. Og tBu X-Phos、4513. Ig碳酸铯和 38. 3g Pd2dba3*CHCl3 装 入100L反应器。通过抽空至3psia，清洁反应器一次，然后用N2恢复至大气压。将23L甲 苯装入反应器，再次将反应器抽空至5psia。将反应器夹套设定在85°C，在350rpm搅拌过 夜。在过去 16小时反应时间后，对样品分析反应完全，证实0.88%芳基溴化物原料。将6L纯化水装入反应器，将另外6L装入50L便携式反应器。然后将反应器内容物 转入50L便携式。使用3L甲苯部分来冲洗反应器，向前冲洗进入便携式反应器。经1小时 10分钟，将6455mL 5N HCl装入反应器；该速率受到CO2放出的约束。搅拌物料1小时，取 样进行PH检测，证实pH < 1。停止搅拌进行相分离，可以看见固体从有机相沉淀出来。装 入2. 3L HC1，搅拌物料来尝试溶解固体，但是停止搅拌后，它们仍然可见。装入2. 3L MTBE， 搅拌物料，当停止搅拌时，物料相彻底分开。为了从终产物去除钯，将547. 6g Silicycle Si-Thiourea硅胶装入反应器， 搅拌过夜。然后用2kg硅藻土 521，经5um聚丙烯滤布过滤物料，以便去除Silicycle 。 使用8.75L甲苯来冲洗便携式反应器和饼床。将滤液回填进50L便携式反应器，用另外 255.4gSilicycle 搅拌过夜。然后将物料在相同的硅藻土床上过滤，将8L甲苯洗液从反 应器向前冲过过滤器。使用另外2L洗液来清洁50L罐。样品分析证实了 13ppm的钯水平。Ritter 反应向45_50°C的在甲苯(9L)中的3358g苄腈原料(6. Imol，1.0当量)中，加入甲磺 酸(397ml)，随后加入叔丁基醋酸酯(8.24L)。将反应物维持在45°C。2h后，加入另外的 MsOH(0. 177L)和tBuOAc (1. 84L)，搅拌反应物，直到达到97%转化。用甲苯(13. 43L)稀释反 应物，冷却至25°C，用磷酸氢二钠IM当量溶液(2X4. 5vol,15L)和水(1X15L)洗涤。将溶 液加热至45-50°C，在减压下浓缩至5vol。加入另外的甲苯，再次调节至7. 4vol (24. 85L)。 将溶液加热至60°C和正庚烷(6. 21L = 1. 85vol)。给溶液加入Ig种晶，经4h时间段或过 夜缓慢冷却至20°C。通过缓慢加入正庚烷(7. 17L)，将甲苯/庚烷比调节至65 35。过滤 悬浮液，分离白色晶状固体。在室温用正庚烷-甲苯35 65(2vol，6. 7L)和正庚烷(2vol， 6. 7L)洗涤滤饼，在氮气流下在室温干燥至恒重，得到2. 68kg Ritter产物，77 %，97LCAP， 0. 84LCAP Cl-异构体，9ppm Pd。7KU向甲基酯原料(1139g，l当量)于乙醇(10. 3L)和水(2. 9L)中的料浆中，加入ION Na0H(455mL，2. 5当量)。达到100%转化后，polish过滤溶液。将溶液加热至60°C，加入柠 檬酸(1. 29M，3. 6L，2. 5当量)。给溶液接种62g产物，缓慢加入水(4. 5L)，将混合物冷却至 室温。通过过滤分离产物，用1 1乙醇/水(2. 3L)洗涤，然后用水(4. 5L)洗涤。在40°C 在真空干燥箱中干燥产物，得到1，048. 5g标题化合物，88. 5%产率。多形体实例化合物14存在至少6种不同的物理形式。无水型II游离酸是优选的实施方 案。根据下述方法，从化合物原料的甲基酯前体的水解，分离型II 型 II向甲基酯原料(1139g，l当量)于乙醇(10. 3L)和水(2. 9L)中的料浆中，加入ION Na0H(455mL，2. 5当量)。达到100%转化后，polish过滤溶液。将溶液加热至60°C，加入柠
47檬酸(1. 29M，3. 6L，2. 5当量)。给溶液接种62g产物，缓慢加入水(4. 5L)，将混合物冷却至 室温。通过过滤分离产物，用1 1乙醇/水(2. 3L)洗涤，然后用水(4. 5L)洗涤。在40°C 在真空干燥箱中干燥产物，得到1，048. 5g标题化合物，88. 5%产率。无水的型II (前述步骤的型II产物，在60°C溶于7. 8vol EtOH。加入水作为反溶 剂，接种65% EtOH，在室温持续加入水直到50% EtOH，冷却，过滤，分离104. 7g_96%。型II是无水的且不吸湿的形式。以10°C /分钟加热，使用差示扫描测热法(DSC) 分析，该型具有单个热跃迁(图#)。该单个热跃迁是吸热跃迁，峰温度是约203°C。通过 χ-射线粉末衍射，确定型Π是晶体。型II的X-射线粉末衍射图谱和DSC热分析图分别如 图8和14所示。如下制备型I，III，IV，V 和 VI。无水的型I 向无水的型II的IPA饱和溶液中，加入庚烷作为反溶剂。型I的X-射 线粉末衍射图谱和DSC热分析图分别如图7和13所示。无水的型III 通过在色谱法后浓缩溶剂，粉碎制备无水的型II。型III的X-射 线粉末衍射图谱和DSC热分析图分别如图9和15所示。型IV —水合物(将在50mL Me0H/20mL水中的3. 5当量LiOH水合物加入化合物 14的甲基酯前体，在室温搅拌。Ih结束水解(HPLC)。在5°C，将溶液缓慢地滴入20% (w/ ν)柠檬酸(28mL)。在0-5°C搅拌固体沉淀物lh，过滤，用水洗涤，在40°C在真空干燥箱中干 燥，结晶后有非常高的水浓度。型VI的X-射线粉末衍射图谱和DSC热分析图分别如图10 和16所示。型V乙醇溶剂化物将无水型II于EtOH 水(1 1)中的饱和溶液从55°C冷却 至室温。型V的X-射线粉末衍射图谱和DSC热分析图分别如图11和17所示。型VI —水合物通过加热使无水的型II溶于EtOH(lOvol)。冷却，一次性加入水， 高度饱和。型VI的X-射线粉末衍射图谱和DSC热分析图分别如图12和18所示。在下面提供的表中，阐明了实例化合物14的多形体型I至VI的Raman和Near IR 数据通过NIR(分辨率4CHT1，弥散反射模式，Antaris , Near-IR分析仪，Nicolet)测
定的化合物14多形体的特征峰 通过 Raman(分辨率 13CHT1，Millennia Ili Nd:YAG 激光 532nm，Falcon II， ChemImage)测定的化合物14多形体的特征峰叔丁基2- (4- (4-(叔丁基氨基甲酰基)-2- (2_氯_4_ (三氟甲基)苯基磺酰胺基) 苯氧基)-5_氯-2-氟苯基)醋酸酯(F. 1)。根据实施例C的方法(方案C. 5)，实现苯胺 C. 4的磺酰化。得到酯F. 1，是浅黄色玻璃状固体。LC-MSESI (pos. )m/e 693. 1 (M+H)。 2-(4-(4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5_氯-2-氟苯基)乙酸(F)。根据实施例C的方法(方案C. 6)，实现叔丁基酯的水解。得 到酸 F 无色固体，72% 产率。LC-MS ESKneg. )m/e :651· O(M-H)。1H NMR (500MHz) (d6_DMS0) δ 12. 58 (br s, 1H) ；10. 60 (br s, 1H) ；8. 02 (d, J = 8. OHz, 1H) ；7. 94 (d, J=L 2Hz, 1H)；
7.90 (d, J = 2. 2Hz, 1H) ；7. 83 (s, 1H) ；7. 75 (dd, J=L 2,8. 3Hz, 1H) ；7. 67 (dd, J = 2. 2，
8.6Hz, 1H) ；7. 53 (d, J = 10. 2Hz, 1H) ；6. 73 (d, J = 7. 6Hz, 1H) ；6. 41 (d, J = 10. 2Hz, 1H)； 3. 61(s，2H) ；1. 38(s，9H)。生物学试验人CRTH2结合试验用人基因组DNA作为模板通过聚合酶链反应(PCR)生成全长人CRTH2cDNA，随后 克隆进 PCDNA3. 1 (+) (Invitrogen)，生成 CRTH2 表达质粒 pHLT124。用 LipofectAMINETM 试剂(Gibco/BRL)，使所述质粒转染到正常表达CRTH2的293细胞中。转染48小时后，将 G418 (800mg/mL)加入培养物中，使细胞保持选择3周以确保所有存活细胞稳定表达CRTH2。 此后这些细胞标记为293(124)。用293(124)细胞进行3H-POT2结合试验。简要说来，洗涤细胞并悬浮于含0. 5% BSA和20mM HEPES的RPMI中。每个试验含25，000个细胞、适量测试化合物(若需要)还 有存在 200mL 最终体积中的 InM3H-PGD2 (Amersham Pharmacia Biotech)和 30nM 未标记 POT2(CaymanChemicaIs)。于室温下、振摇培养所述细胞混合物2. 5小时，用细胞收集器从 游离3H-PGD2中分离出所述细胞，转移到过滤培养皿上。用液体闪烁计数器测定结合到所述 细胞的放射性。在IOmM未标记PGD2的存在下测定非特异性结合。
51
可通过其它体外和体内试验测定测试化合物对CRTH2和/或一种或更多种其它 POT2受体的调节。这类试验的实例包括测定第二信使(例如，(^1^，1&或0!2+)水平、离子 通量(ion flux)、磷酸化水平、转录水平等。可用重组或天然存在的CRTH2多肽和/或其 它PGD2受体肽，所述蛋白可被分离、表达于细胞，表达于衍生自细胞的膜，表达于组织或动 物中。用嵌合分子，例如，共价连接到异种信号传导域的受体的细胞外域，或共价连接到受 体的跨膜域和/或胞质域的异种细胞外域，也可体外测定伴有可溶解或固态反应的信息传 导。也可测定基因扩增。而且，所述蛋白的配体结合域可体外用于可溶解或固态反应，以测 试配体结合。例如，通过分析G-蛋白对所述受体的结合或它从所述受体的释放，也可测定 CRTH2-G-蛋白或另一种POT2受体-G-蛋白的相互作用。已经测试了本文例证的化合物的CRTH2和DP活性，在下面的表1中提供了测量的 IC5tl值。为了对比目的，在下面的参照表2中也提供了 AMG 009和在WO 04/058164中例证 的最接近的化合物的相应活性。可以容易地看出，本发明的化合物是比AMG 009和其它现 有化合物显著更有效的DP抑制剂(特别在血浆和/或全血中)。同时，本发明的化合物可 以维持或提高在现有化合物中发现的CRTH2活性-导致CRTH2活性和DP活性之间的平衡 的显著提高。表 1
52 参照表2 本说明书所引用的全部出版物和专利申请通过引用结合到本文中，就如每个单一 出版物或专利申请被特别和个别指明要通过引用结合到本文中一样。虽然为了清楚理解的 目的，通过说明和实施例，已经详尽地描述了前述发明，但是，根据本发明的讲解，在不脱离 所附权利要求的精神或范围下可以进行某些改变或修饰，这对本领域的普通技术人员而言 是显而易见的。
权利要求
下式I的化合物和其盐其中R1是烷基或环烷基；R2是卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基或环烷基；且X是氯或氟。FPA00001160450300011.tif
2.权利要求1的化合物，其中X是氯。
3.权利要求1的化合物，其中R1是烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是叔丁基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是环烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2是环丙基。
7.权利要求1的化合物，选自 和其盐。
8.权利要求7的化合物，选自 和其盐。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物是当使用DSC分析时具有单个热跃迁的型II 无水游离酸，所述单个热跃迁是在约203°C的吸热跃迁。
10.权利要求9的化合物，其中所述单个热跃迁是在约203.22°C的吸热跃迁。
11.权利要求8的化合物，其中所述化合物是型II无水游离酸，其粉末X-射线衍射图 谱包含按照2- θ计算在约19. 2的特征峰。
12.权利要求11的化合物，其粉末X-射线衍射图谱另外包含按照2-Θ计算在约9.5 的特征峰。
13.权利要求12的化合物，其粉末X-射线衍射图谱另外包含按照2-Θ计算在约22.0， 20. 2，17. 2和16.6的特征峰。
14.权利要求13的化合物，其粉末X-射线衍射图谱包含按照2-θ计算如图8所述的 特征峰。
15.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。
16.治疗哮喘的方法，其包含给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的 化合物。
17.治疗COPD的方法，其包含给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的 化合物。
18.治疗鼻炎的方法，其包含给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的 化合物。
19.治疗皮炎的方法，其包含给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的 化合物。
20.生产式II化合物的方法 II其中R1是叔丁基；R2是烷基，商代烷基，烷氧基，商代烷氧基或环烷基；且 X是氯或氟； 其包含下述步骤在有a)过渡金属催化剂和b)碱存在下， 使式A的化合物接触式B的化合物 其中R3是氯，溴，碘，-OS (0) 2烷基或-OS (0) 2芳基; 形成式C的化合物
21.权利要求20的方法，其中所述过渡金属包含钯。
22.权利要求21的方法，其中所述钯源选自(Il3-C3H5)2Pd2Cl2, Pd2(dba)3，Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd [P (C6H5) 3]4， Pd2(Clba)3JP Pd(dba)2。
23.权利要求22的方法，其中所述过渡金属催化剂包含配体叔丁基-2-二-叔丁基膦 基-2，，4，，6，-三异丙基-1，1，- 二苯基。
24.权利要求20的方法，其中在有酸存在下，使式C的化合物进一步接触式D的化合物 R1-O-C ( = 0)-烷基 D形成式E的化合物 其中式E的化合物随后水解，形成式II的化合物。
25.权利要求20的方法，其中如下制备式A的化合物 在有碱存在下，使式F的化合物接触式G的化合物 其中R4是卤素或OTs。
26.权利要求20的方法，其中通过包含下述步骤的方法制备式B的化合物 在有a)过渡金属催化剂和b)碱存在下， 使式H的化合物 接触选自R2-BY和R2-M-X1的化合物其中 Y 是-(OR)2, -F3-,或 R，2 ；R独立地是H，烷基，芳基或芳基烷基；或2个R基团可以结合形成频哪醇或儿茶酚；R’是烷基，或2个R’基团可以结合形成9-硼杂二环壬烷(9-BBN)M是Zn或Mg ；且X1 是 Cl，Br 或 I ；形成式J的化合物
27.权利要求26的方法，其中所述过渡金属包含钯。
28.权利要求27的方法，其中所述钯源选自(Il3-C3H5)2Pd2Cl2, Pd2(dba)3，Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd [P (C6H5) 3]4， Pd2(Clba)3JP Pd(dba)2。
29.权利要求28的方法，其中所述过渡金属催化剂包含选自三芳基膦和三烷基膦的配体。
30.权利要求26的方法，其中式J的化合物随后用酸处理，形成式B的化合物。
31.权利要求25的方法，其中通过包含下述步骤的方法制备式F的化合物 使式K的化合物 其中 R5 是 CN，-C( = 0)0H 或-C( = 0)0-烷基 接触(1)碘化氢水溶液或金属碘化物盐，在有强酸存在下；或(2)还原剂，在有酸存在下。
32.通过权利要求24的方法制备的式II化合物 其中R1是叔丁基；R2是烷基，商代烷基，烷氧基，商代烷氧基或环烷基；且X是氯或氟。
33.式C的中间体 其中R2是烷基，商代烷基，烷氧基，商代烷氧基或环烷基；且 X是氯或氟。
34.通过权利要求20的方法制备的权利要求33的化合物c
全文摘要
提供用于治疗与炎性和免疫相关的疾病和病症的化合物、药物组合物和方法。具体地，本发明提供调节参与特应性疾病、炎性疾病和癌症的蛋白的功能和/或表达的化合物。所述化合物是式I的羧酸衍生物，其中R1是烷基或环烷基；R2是卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基或环烷基；且X是氯或氟。
文档编号A61P17/00GK101903338SQ200880121526
公开日2010年12月1日 申请日期2008年12月18日 优先权日2007年12月19日
发明者A·阿尔盖尔, J·C·梅迪娜, J·F·帕亚克, J·乔纳, J·米尔恩, J·默里, M·格里洛, T·斯托尔茨, 刘纪文, 李安蓉, 王英才, 苏泳丽 申请人:安姆根有限公司