专利名称：用于治疗癌症的abt-263经口组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)_5，5_ 二甲基环己烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((11 )-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基(sulfanyl)) 甲基)丙基)氨基)_3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺治疗癌症的方法。
背景技术：
抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白质成员与许多疾病相关，并且因此处于作为潜在治疗 药物靶的研究下。用于介入治疗的这些重要靶包括例如Bcl-2蛋白质家族BC1-2、BC1-X[和 Bcli。尽管本领域教导了与靶蛋白质结合的抑制剂，但这仅是当化合物被研究用于进一步 或连续药物开发时必须考虑的许多参数之一。作为这种开发的部分，高度希望具有在哺乳 动物中经口有效并且具有可耐受的副作用概况的化合物，其性质优选通过施用于哺乳动物 且测定其副作用和严重程度进行测定。因此，治疗领域存在具有可耐受副作用概况的有效癌症化学治疗的现有需要。附图简述
图1是显示在以315mg给药过程中的平均ABT-263血浆浓度的曲线图。图2是显示在禁食和非禁食条件下的剂量比例性的曲线图。图3举例说明ABT-263在不同剂量下在几个给药周期期间对血小板的作用。图4举例说明ABT-263对血小板的作用的时间选择和剂量依赖性。发明概述本发明涉及用于经口施用的组合物，其包括N-(4-(4-((2_(4-氯苯基)_5， 5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、 Phosal 53M中链甘油三酯和脱水乙醇。发明详述化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((11 )-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨 基)-3_((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺在本文中也称为ABT-263。ABT-263是小分子Bcl_2家族蛋白质抑制剂，其以高亲和力(Ki彡InM)与多种抗 细胞凋亡Bcl-2家族蛋白质包括Bcl-XL、Bcl-2、Bcl-w和Bcl-B结合。通过与这些蛋白质 结合，ABT-263释放促细胞凋亡家族成员，因此导致经由细胞凋亡的细胞死亡。ABT-263显 示针对衍生自小细胞肺癌和淋巴样恶性肿瘤的人肿瘤细胞系的基于有效机制的细胞毒性 (EC50彡1 μ M)。ABT-263还显示针对22种细胞系中的10种的有效单一试剂活性，所述22 种细胞系由跨越B细胞和T细胞恶性肿瘤的多种白血病和淋巴瘤类型组成。通过体外或体 内代谢过程产生的ABT-263的代谢物也可以具有用于治疗癌症的效用。ABT-263的某些前体化合物可以在体外或体内代谢以形成ABT-263，并且因此也 可以具有用于治疗癌症的效用。ABT-263的治疗有效量依赖于治疗接受者、治疗的疾病及其严重程度、包括其的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、效力、清除率以及是否共施用另一种药物。ABT-263可以连同或不连同赋形剂一起施用。赋形剂包括例如脱囊化剂 (encapsulators)和添加剂例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包被剂、着色剂、稀 释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、充填剂、调味剂、吸湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放 剂、灭菌剂、增甜剂、加溶剂、湿润剂及其混合物。在弥漫性大B细胞淋巴瘤的2种胁腹模型(DoHH-2和WSU-DLCL2)中，当ABT-263 以100mg/kg/天的剂量经口(p.o.)给予，每日(q.d.)xl7天施用时，注意到显著的单一疗 法活性。已知这2种肿瘤都表达高水平的Bcl-2，这是由于t(14;18)易位。WSU-DLCL2系 从这样的患者中分离，所述患者的疾病在化学治疗、放射治疗和骨髓移植后进展，并且被公 认为治疗抗性淋巴瘤模型。ABT-263的药物代谢动力学概况在多种动物模型包括CD-1小鼠、Sprague-Dawley 大鼠、小猎兔犬和食蟹猴中进行评估。ABT-263的非临床药物代谢动力学概况的特征在于 在研究的所有物种中非常低的血浆清除率和低容量分布，其中终末半衰期为4. 6至8. 4小 时。化合物的经口生物利用率是制剂依赖性的，其中30%至50%的值得自在犬中的原型固 体分散体和基于液体的制剂。在大鼠中，(14C)ABT-263被缓慢吸收，其中代谢物的清除主要 在胆汁中。总放射性的清除是快速的，其中90%的剂量在给药后24小时内恢复。母体药物 是体循环中的主要组分。基于临床前证据，潜在的治疗相关副作用可能包括药物相互作用、淋巴细胞减少、 睾丸效应和血小板减少症。在人中6. 7. Μ的预期生物学有效血浆浓度下，ABT-263可能抑 制作为CYP2C8和CYP2C9底物的药物的代谢。在人中350mg每日(q. d.)给药的模拟描述 了在稳态下92. ig. hr/mL的AUC，伴随‘6. 5. ig/mL的Cmax。在这些条件下，预期血小板值在 稳态下为'25K/.iL。在预期的有效范围的下限时，预期53.ig.hr/mL的AUC(在人中预测 的200mg每日(q. d.)给药)是可达到的，同时仍维持在稳态下超过50K/. iL的血小板值。毒理学在沙门氏菌属(Salmonella)-大肠杆菌(Escherichia coli)细菌突变测定、在培 养的人外周血淋巴细胞中的染色体畸变测定、和在体内大鼠微核测定中评估ABT-263的潜 在遗传毒性。ABT-263在Ames测定中不是诱变的，伴随或不伴随代谢激活，在体外在人淋巴 细胞中不诱导染色体畸变，伴随或不伴随代谢激活，并且在体内大鼠微核测定中不是诱裂 的。这些发现暗示ABT-263不具有遗传毒性。在大鼠中，ABT-263相关毒性包括血小板中的轻微至显著减少、淋巴细胞中的最低 限度至中等减少、和在肝酶(谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和碱性磷酸酶)中的最 低限度至轻微增加。尽管大鼠在ABT-263的单次施用后具有血小板中的轻微至显著减少， 但在重复施用过程中存在血小板的部分恢复，这可能代表对血小板中的减少的正常生理学 应答。在ABT-263治疗停止后，血小板水平回到正常。此外，在大鼠中观察到的ABT-263相 关微观改变包括在多种上皮细胞类型(肝细胞、鼻上皮、腮腺、胰、精囊和输尿管)中的单 细胞坏死、精原细胞和精母细胞的耗尽、和与胸腺萎缩一致的在胸腺中皮质和髓质淋巴细 胞中的减少。基于来自4周大鼠毒性研究的数据，由于在所有剂量下对血小板的作用，未达 到无观察到的不利反应水平(no-observed-adverse-effect-level) (NOAEL)；然而，IOmg/ kg/天剂量被视为耐受剂量。
在犬中，毒性包括血小板中的显著减少和淋巴细胞中的轻微减少。在2周毒性研 究中，与对照犬或其自身基线值相比较，具有低血小板计数(<50Κ/μ 的犬趋于具有延 长的出血时间。在犬中的4周毒性研究中，存在循环血小板计数中的显著减少，这随后在一 些剂量下的治疗时间段期间增加。对血小板的这种作用在ΑΒΤ-263治疗终止后小于7天内 完全可逆。在犬中的靶器官包括淋巴组织(脾、淋巴集结、淋巴结和胸腺(2周研究))、雄性 生殖组织(睾丸和附睾)和胰。在这些靶器官中观察到的微观改变包括在淋巴组织中减少 尺寸的滤泡、皮质和/或生发中心；在淋巴组织的外套区、生发中心和/或滤泡间区域中减 少的细胞构成；精原细胞、精母细胞和/或精子细胞(圆形和伸长的)耗尽；和胰腺腺泡细 胞单细胞坏死。除胰腺腺泡细胞单细胞坏死外，这些微观改变在4周无剂量恢复时间段后 也是显著的。在ΑΒΤ-263施用于犬4周后的NOAEL是lmg/kg/天。在小鼠、大鼠和犬中的循环血小板中的减少的初步毒理学发现是浓度依赖性的， 并且预期是在人中关于ΑΒΤ-263的剂量限制性毒性。血小板减少症在单剂施用后可见，并 且在Cmax时存在。在单剂后，血小板计数经过约1周回到正常值，伴随平均血小板体积中的 伴随增加。尽管存在血小板中的显著减少，但这种毒性在大鼠和犬中耐受最高达28天。非何杰金淋巴瘤(NHL)NHL是美国第6大类型的新癌症并且主要在60_70岁的患者中发生。NHL是相关 疾病家族，其基于多种特征包括临床属性和组织学进行分类。一种分类方法基于疾病的自 然史将不同组织学亚型置于2个主要类别内无痛和攻击性的。一般而言，无痛亚型缓慢生 长并且一般是不能治愈的，而攻击性亚型快速生长并且是潜在可治愈的。滤泡性淋巴瘤是 最常见的无痛亚型，并且弥漫性大细胞淋巴瘤构成最常见的攻击性亚型。癌蛋白质Bcl-2 最初在非何杰金B细胞淋巴瘤中得到描述。滤泡性淋巴瘤的治疗一般由基于生物学的化学 治疗或联合化疗组成。常规使用用利妥希玛、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松的治疗 (R-CHOP)，以及利妥希玛、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(RCVP)。还使用单一试剂利妥希玛 (靶向均一表达的⑶20)和氟达拉滨；利妥希玛(Rituxan)加入化学治疗方案已显示改善 的应答率和增加的无进行性存活(PFS)。放射免疫治疗试剂和干细胞移植可以用于治疗难 治疾病。然而，因为治愈用标准治疗是罕见的，所以目前指导推荐患者在临床试验的背景下 进行治疗，即使在第一线环境(first line settings)中。具有攻击性大B细胞淋巴瘤的 患者的第一线治疗一般由利妥希玛、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)，或依 托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素(DA-EPOCH-R)组成。高剂量化学治疗和干细 胞移植也可以用于治疗复发或难治疾病。目前，不存在产生治愈的经批准的治疗方案，并且 目前指导推荐患者在临床试验的背景下进行治疗，即使在第一线环境中。大多数淋巴瘤起初对这些治疗中的任何一种应答，但肿瘤一般复发并且最终变得 难治。随着患者接受的方案数目增加，疾病变得更加有化学治疗抵抗力。对第一线治疗的 平均应答是约75 %，对第二线是60 %，对第三线是50 %，并且对第四线是 35-40 %。在多 次复发环境中用单一试剂约20%的应答率被视为阳性的并且保证进一步研究。目前化学治 疗剂通过经由多种机制诱导细胞凋亡来引发其抗肿瘤应答。然而，许多肿瘤最终变得对这 些试剂有抵抗力。Bcl-2和Bcl-XL已显示在体外和最近体内短期存活测定中赋予化学治疗 抗性。这暗示旨在抑制Bcl-2和Bcl-XL功能的治疗可能成功克服这种化学治疗抗性。由于Bcl-2在高百分比的患者中的超表达，淋巴样恶性肿瘤是关于ΑΒΤ-263的有
5吸引力的靶。因此，开始了在具有复发或难治淋巴样恶性肿瘤的受试者中，评估经口施用的 Bcl-2家族蛋白质抑制剂ABT-263的安全、药物代谢动力学和初步功效的l/2a期研究。1 期是研究的剂量逐步增加部分，并且2a期是在推荐的2期剂量下研究的安全扩展部分。研究由2个不同部分组成。研究的1期部分评估在剂量逐步增加后在约30-40个 受试者中ABT-263的药物代谢动力学概况和安全，目的是限定剂量限制性毒性(DLT)和最 高耐受剂量(MTD)。食物对生物利用率的作用也在1期中进行评价。受试者在约8个研究 场所加入用于研究的1期部分。研究的2a期部分评估在具有滤泡性淋巴瘤的约40个受 试者和具有攻击性大B细胞淋巴瘤的20个受试者中在限定的推荐2期剂量(RPTD)下的 ABT-263，以获得如部分中限定的另外安全信息和功效的初步评价。Arm A具有患有复发或 难治滤泡性淋巴瘤的约20个受试者。Arm B具有患有已变得对利妥希玛有抗性的滤泡性淋 巴瘤(在先前利妥希玛治疗后6个月内进展)的约20个受试者。Arm C具有患有攻击性大 B细胞淋巴瘤的约20个受试者。研究的2a期部分中的受试者在约20个研究场所加入。1 期包括标准受试者对于研究参与是合格的，如果他/她约18岁；具有如世界卫生组织(WHO) 分类方案中限定的淋巴样恶性肿瘤的组织学证明的诊断；已接受用于淋巴样恶性肿瘤的 至少1次先前化学治疗治疗方案，并且其疾病是难治的或受试者在治疗后已经历进行性疾 病；如果超过70岁，那么已证明在研究药物的第一剂前28天内对于硬膜下或硬膜外血肿 脑成像(MRI 或 CT)阴性；具有约 1 的 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)表现 得分；如果接受选择性5羟色胺重摄取抑制剂抗抑郁药(例如Prozac)，那么必须已接受在 研究药物的第一剂前至少21天的稳定剂量；具有如下根据当地实验室参考范围足够的骨 髓、肾和肝功能骨髓约1，000/il的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)；约100，000/mm3的血 小板；和约9. 0g/dL的血红蛋白；肾功能约2. 0mg/dL的血清肌酸酐或约50的计算肌酸 酐清除率；肝功能和酶约3. Ox研究所正常范围正常上限(ULN)的AST和ALT;胆红素 1. 5xULN。患有Gilbert氏综合征的受试者必须具有胆红素> 1. 5xULN ；凝结aPTT，PT不 超过1. 2xULN。女性受试者必须是经外科手术不育的、绝经后至少1年或对于妊娠测试具有 阴性结果，并且未切除输精管的男性受试者必须已进行节育。ABT-263 施用对于1期的第一个周期，ABT-263在第_3天(在周期1的第1天前3天的单天给 药)和第1天到第14天时施用，随后为7天脱离药物，以完成24天周期(仅周期1)。所有 受试者在第_3天时在禁食条件下接受ABT-263，并且在第1天时在非禁食条件下(在标准 早餐后)接受ABT-263，以研究食物对ABT-263药物代谢动力学概况的作用。在第一个周 期的第一剂(第_3天)后不施用药物共72小时，以评价单剂药物代谢动力学和毒性。对 于所有后续周期，ABT-263施用连续14天，随后为7天脱离药物(21天周期)。除第一个周 期的第_3天和第1天外，受试者得到指示在1期中在给药日时在早餐后约30分钟时经口 每天一次(QD)自施用ABT-263。评估食物对药物代谢动力学的作用，并且如果禁食条件更 佳，那么起始改变。ABT-263 给药用ABT-263的给药以IOmg开始，并且对于每个群(cohort)中最低限度3个受试者逐步增加至MTD。研究药物剂量用剂量倍增逐步增加，直至发生1次级别3或2次级别2 毒性，这之后剂量逐步增加以标准25% -40%增量继续。这个范围允许经口剂量从所需注 射器中的精确分配。在每个群后的血小板水平由研究者和Medical Monitor检查，并且告 知所有剂量逐步增加决定。预测的ABT-263有效浓度预期在200mg至350mg范围内发生。在另外的受试者可以加入前，每个剂量群中的第一个受试者必须完成2周给药。 当安全信息通过研究者和Medical Monitor从早期群中检查，并且确定无受试者加入中的 错开时剂量逐步增加可以安全进展时，这个规定可以放弃。如果在给定群中的所有指定受 试者完成周期而不经历剂量限制性毒性(DLT)，那么将进行ABT-263至下一个剂量水平的 逐步增加。如果任何剂量水平内的一个受试者经历DLT，那么总共6个受试者在那个剂量水 平下加入。如果6个受试者中彡2个经历DLT，那么先前剂量被视为MTD或剂量逐步减少可 以如下发生如果群中的2个或更多个受试者在先前剂量倍增后的任何剂量水平下经历DLT， 那么下一个剂量水平从目前剂量减少20-25%。如果6个受试者中小于2个在这个减少水 平下经历DLT，那么这个剂量被宣布为MTD。如果群中的2个或更多个受试者仍经历DLT，那 么可能需要另外的20-25%剂量减少。如果所测试的20-25%剂量减少被视为良好耐受的 (0/3 DLTs)，那么可以随发起人和研究者的意思起始10-15%增加。MTD定义为在其下6个受试者中小于2个经历DLT的最高剂量水平。表2剂量逐步增加指导
具有DLT的受试者数目剂量逐步增加3个中的0个在下一个剂量水平中开始加入3个中的1个3在目前剂量水平中加入总共6个受试者6个中的1个&在下一个剂量水平中开始加入6个中22个具有DLT先前剂量测定为MTD或剂量逐步减少a.回复标准25%-40%剂量逐步增加关于安全和临床进展的受试者评价每周继续直到前2个周期。随后，关于安全和 临床进展的受试者评价每个周期执行1次(每3周)。1期中的受试者内(intra-subject)剂量逐步增加和连续给药为了收集关于用ABT-263的交替给药方案的信息，受试者可以变成在其目前指定 剂量水平下共21天周期的连续给药方案。受试者需要在给药14天随后为7天脱离药物的 最初给药方案下完成2个周期。受试者可以被视为对于连续给药方案合格的，如果他们耐 受药物的前2个周期并且Medical Monitor同意其合格的话。一旦受试者变成连续给药方案，受试者就保持那个方案(即使受试者后期剂量逐 步增加)，除非基于研究者的判断，由于毒性改变被认为是正当的。此外，为了使在相关剂量下的信息收集达到最大，并且使个体暴露于亚最佳剂量 降到最低，受试者可以通过ABT-263施用的2个周期使其目前剂量渐进地逐步增加至耐受的最高剂量水平。在任何剂量逐步增加前，个体将需要完成在其最初指定剂量水平以及后 续剂量水平下的至少2个周期。所有受试者内剂量逐步增加和连续给药决定都基于研究者与Abbott Medical Monitor配合的判断。一旦宣布MTD且测定RPTD，就保持在研究中且继续耐受药物的受试 者可以逐步增加至测定为RPTD的剂量水平或在连续给药方案下低于RPTD的剂量水平。通 过观察到的DLTs和MTD的测定来限定RPTD。关于安全的受试者评价(体格检查、生命体征、化学、血液学、尿分析和不利事件 评价)在新逐步增加剂量或新剂量方案下的第一个周期过程中每周执行，并且随后恢复至 每个周期一次。所有其他程序(血小板计数、超声心动图和ECG)根据评价方案执行。从1期部分到2a期部分的ABT-263给药过渡一旦达到MTD，就终止加入研究的1期部分并且执行安全分析。在加入研究的2a 期部分开始前，将安全分析结果以及推荐的2期剂量传达给所有参与的研究场所。1期受试 者对于研究2a期部分的加入不合格，但可以继续接受ABT-263最高达1年，条件是他们继 续耐受药物，没有疾病进展的证据，并且不满足关于受试者停药的任何标准。2a 期包括标准受试者对于研究参与是合格的，如果他/她18岁；具有滤泡性淋巴瘤的组织 学证明的诊断(加入Arm C的受试者必须具有攻击性大B细胞淋巴瘤的组织学证明的诊 断)；具有通过 International Working Group (IWG) Criteria for Tumor Response"^] 的疾病；已满足下述标准之一已接受至少1次且不超过4次先前常规化学治疗方案的滤 泡性淋巴瘤(Arm A)，并且其疾病是难治的，或受试者在治疗后已经历进行性疾病；已变得 对利妥希玛有抗性的滤泡性淋巴瘤(即在先前利妥希玛治疗后6个月内进展)(Arm B)；已 接受至少1次且不超过4次先前常规化学治疗方案后的攻击性大B细胞淋巴瘤(Arm C)，并 且其疾病是难治的，或受试者在治疗后已经历进行性疾病；如果在临床上需要(例如超过 70岁的受试者)，那么已证明在研究药物的第一剂前28天内对于硬膜下或硬膜外血肿脑成 像(MRI或CT)阴性；已编档保存可用于评价Bcl-2家族蛋白质表达的诊断组织；具有可用 于药物动力学分析的下述之一在筛选时获得的恶性淋巴结的粗针(core needle)活组织 检查；在筛选时获得的骨髓抽吸物或核心，对于淋巴瘤阳性；在活组织检查后无介入治疗 的编档保存的肿瘤组织(例如来自减积(debulking)、在复发时获得的组织或骨髓样品)； 具有约IWEastern Cooperative Oncology Group表现得分；对于接受选择性5羟色胺重 摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药(例如Prozac)的受试者，必须已具有在研究药物的第一剂前 至少21天的稳定剂量；具有如下根据当地实验室参考范围足够的骨髓、肾和肝功能骨髓 约1，000/il的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)；约100，000/mm3的血小板；约9. 0g/dL的血 红蛋白；肾功能约2. 0mg/dL的血清肌酸酐或约50的计算肌酸酐清除率；肝功能和酶约 3. Ox研究所正常范围正常上限(ULN)的AST和ALT ；约1. 5xULN的胆红素。患有Gilbert 氏综合征的受试者可具有> 1. 5XULN的胆红素；凝结aPTT，PT不超过1. 2xULN。女性受 试者必须是经外科手术不育的、绝经后至少1年或对于妊娠测试具有阴性结果，并且未切 除输精管的男性受试者必须已进行节育。ABT-263 给药
对于研究的2a期部分，ABT-263施用连续14天，随后为7天脱离药物。Arm A将 在具有复发或难治的滤泡性淋巴瘤的受试者中评估ABT-263，Arm B将在具有利妥希玛抗性 滤泡性淋巴瘤的受试者中评估ABT-263，并且Arm C将在具有攻击性大B细胞淋巴瘤的受试 者中评估ABT-263。所有受试者将在早餐后约30分钟时自施用ABT-263，除非来自1期食 物效应研究的结果指出禁食条件较好。如果在2a期过程中，在高于MTD( > 33% )定义的 频率下观察到剂量限制性毒性，那么研究者检查数据，并且决定给药应继续还是限定新的、 更低的推荐2期剂量。体格检杳在筛选、周期1第_3天(1期)或周期1第1天(2a期)、每个后续周期的第1天 (或在前72小时内)、最后一次就诊和安全随访就诊时执行体格检查(包括重量)。直到前 2个周期和必要时每周执行症状指导的体格检查。高度仅在筛选时进行测量。在筛选时执 行的体格检查将充当用于临床评价的基线体格检查。在给药后的任何临床上显著的体格检 查发现记录为不利事件。牛侖体征在筛选、周期1第-3天(1期)或周期1第1天(2a期)、每周直到前2个周期、 每个后续周期的第1天(或在前72小时内)、最后的就诊和安全随访就诊时测量体温(口 腔)、血压和脉搏。在筛选时的生命体征测量将充当用于临床评价的基线测量。在研究药物施用后30至60分钟和受试者已坐下至少5分钟后测量血压和脉搏率。血小板计数立即(stat)执行血小板计数，并且如下在研究药物施用前通过研究者或副研究 者进行评价1 期筛选周期1 ·第-3天到第2天〇在第-3天到第2天时在所有药物代谢动力学取样时间点时得出血小板计数。 第 3、4、5、6 和 8 天〇如果在第8天时血小板计数低于50，000/mm3,那么在第9天和第10天时每天得 出血小板计数。 第 11 天〇如果在第11天时血小板计数低于50，000/mm3，那么在第12天和第13天时每天 得出血小板计数。 第 14 天〇在第14天时在所有药物代谢动力学取样时间点时得出血小板计数，如表5中指 出的。 第 I6 天·需要时随后的周期
第 1、3、5、8 和 16 天·需要时最后的就诊和安全随访就诊21/21天连续给药方案——Ib期筛选引入期(lead-in period)引入第1、2、3、5和7天如果引入期延长超过7天，那么血小板计数将在每个另外引入日时(引入第8-14 天)给药前得出。周期1 第 1 天〇血小板计数将在第1天时在所有药物代谢动力学取样时间点时得出。 第 2、3、5 和 8 天 第 14 天〇血小板计数将在第1天时在所有药物代谢动力学取样时间点时得出。 第 16 天·需要时随后的周期·每周〇如果在任何给定日时的血小板计数低于50，000/mm3,那么应每天或随研究者的 意思执行另外的血小板计数。〇需要时最后的就诊和安全随访就诊2a 期筛选周期1 第 1、2、3、5、8、14 和 16 天·需要时随后的周期〇每周和需要时〇如果研究者和Abbott Medical Monitor共同同意血小板计数直到周期4已稳 定，那么周期5和之后的血小板计数频率可以降低至每个周期的第1天和需要时。最后的就诊和安全随访就诊Ia 期、Ib 期和 2a 期如果在任何给定日时的血小板计数低于50，000/mm3，那么应每天或随研究者的意 思执行另外的血小板计数。如果需要血小板输液，那么输液后血小板计数应在输液完成10-60分钟内获得。在周期1第-3天时(给药前)获得的血小板计数测量将充当研究的Ia期部分中 用于临床评价的基线。在引入第1天时(给药前)获得的血小板计数测量将充当研究的Ib期部分中用于临床评价的基线。在周期1第1天时(给药前)获得的血小板计数测量将充当研究的2a期部分中 用于临床评价的基线。来自自动化读数的血小板计数小于25，000/mm3应在同一天通过手工读数和分开 的外周抽取加以证实。如果根据管理指导保持或中断ABT-263，那么应从受试者获得另外的 血小板计数。在Ia期和Ib期中直到周期4获得的所有血小板计数测量将经由部分6. 5中提供 的联系资料在24小时内传真给Oncology Group Safety Desk。当获得关于响应研究药物施用的血小板中的预期减少的信息时，可以修改评价的 血小板计数时间表。这将依据研究者和Abbott Medical Monitor之间的讨论。来自筛选的淋巴细胞计数结果将充当用于临床评价的基线。对于每个受试者，在筛选、周期1第14天时、在周期4后和在最后的就诊时执行 淋巴细胞计数，以鉴定B和T细胞淋巴细胞亚群。在研究的Ia期和Ib期部分中获得的所 有淋巴细胞计数结果将经由部分6. 5中提供的联系资料一获得就传真给Oncology Group Safety Desk。^^如下在筛选、周期1第_3天(la期)或周期1第1天(lb期和2a期)、每周直到 前2个周期、每个随后周期的第1天(或在前72小时内)、最后的就诊和安全随访就诊时评 价ECOG体力状态级别 描述0完全活动，能够无限制地从事所有疾病前行为。1在身体上的费力活动方面受限制，但能走动并且能够从事轻或久坐性质的工作，例如轻家务劳动、办公室工作。2能走动并且能够完全自理但不能执行任何工作活动。最高达且约超过50%的清醒小时。3仅能够有限自理，局限于床或椅子超过50%的清醒小时。4完全残废。不能从事任何自理。完全局限于床或椅子。所有ECOG体力状态也在引入第1天(lb期)时进行评价。在筛选时评价的ECOG 体力状态将充当用于临床评价的基线。12-导联心电图(ECG) (1期)在筛选、周期1第-3天、周期1第14天、每个随后周期的第1天和最后的就诊时， 对于前2群中的所有受试者执行12-导联静止ECG。对于随后的群，在筛选、周期1第_3天 和第14天、周期3第1天和第14天以及最后的就诊时执行ECG。对于加入Ib期的受试者，应在筛选、周期1第1天、周期1第14天、周期3第1 天、周期3第14天和最后的就诊时执行Eggs。在引入期过程中在引入第1天时也将执行 ECG。在正在进行的基础上评价数据，并且依赖于任何临床上显著的发现的观察，可以调整 ECG监控。所有ECGs应在给药后约6-8小时获得(给药后2_8小时是可接受时间范围)，以 及若可能则在每天大约同时时。如果药物代谢动力学数据指出母体药物或主要代谢物的
11Cmax在不同于这个指定范围的时间发生，那么修改ECG的时间选择。有资格的医生将署名且 记录ECGs的日期，测定超出正常生理学变异的任何发现是否有临床意义(若必要，则咨询 心脏病学家)，并且将这记录在合适的CRF上。具有医生评价的原始ECG描图保留在研究场 所受试者的记录中，并且拷贝经由联系资料传真给Oncology Group Safety Desk。在筛选 时获得的ECG测量用于证明受试者的基线状态，从而使得若必要则可以进行安全比较。每 当临床上必要时，执行重复ECGs。12-导联心电图(ECG) (2a期)在筛选、周期1第14天、周期3第14天和最后的就诊时，对于研究的2a期部分的 所有受试者执行12-导联静止ECG。所有ECGs应在给药后约6_8小时获得(给药后2_8小 时是可接受时间范围)，以及在每天大约同时时。如果药物代谢动力学数据指出母体药物或 主要代谢物的Cmax在不同于这个指定范围的时间发生，那么可以修改ECG的时间选择。有资 格的医生将署名且记录ECGs的日期，测定超出正常生理学变异的任何发现是否有临床意 义(若必要，则咨询心脏病学家)，并且将这记录在合适的CRF上。原始ECG描图保留在研 究场所受试者的记录中，并且拷贝经由部分6. 5中提供的联系资料传真给Oncology Group Safety Desk。在筛选时获得的ECG测量用于证明受试者的基线状态，从而使得若必要则可 以进行安全比较。每当临床上必要时，执行重复ECGs。含多普勒的2D轺声心动图(la其月和Ib其月)在Ia期中，在筛选、周期1第-3天和第14天、每个随后周期的第1天和最后的就 诊时，对于前2个群的所有受试者执行含多普勒的2D超声心动图。对于Ia期中的随后群， 在筛选、周期1第_3天和第14天、周期3第1天和第14天以及最后的就诊时，执行含多普 勒的超声心动图。对于加入Ib期的受试者，在筛选、周期1第1天、周期1第14天、周期3 第1天周期3第14天以及最后的就诊时，执行含多普勒的超声心动图。在引入期过程中的 引入第1天时将执行超声心动图。若必要，则周期1第14天和周期3第14天超声心动图可以在第14天前的3天内 执行。也将在引入期过程中的引入第1天时执行超声心动图。在正在进行的基础上评价测 试结果，并且依赖于任何临床上显著的发现的观察，可以调整监控。所有超声心动图应在给药后约6-8小时获得(给药后2-8小时是可接受耐间范 围)，以及若可能则在每天大约同时时。如果药物代谢动力学数据指出母体药物或主要代 谢物的Cmax在不同于这个指定范围的时间发生，那么修改超声心动图的时间选择。有资格 的医生将署名且记录超声心动图报告的日期，测定超出正常生理学变异的任何发现是否有 临床意义，并且将这记录在合适的CRF上。具有医生评价的原始超声心动图报告保留在研 究场所受试者的记录中，并且拷贝经由部分6. 5中提供的联系资料传真给Oncology Group Safety Desk。另外，必要时，Abbott将要求访问超声心动图的记录。在筛选时获得的超声 心动图结果用于证明受试者的基线状态，从而使得若必要则可以进行安全比较。每当临床 上必要时，执行重复超声心动图。骨髓活组织检杳在筛选时(在研究药物的第一次给药前21天内)对于所有受试者执行骨髓活组 织检查，以测定骨髓中的疾病累及且用于药物动力学分析。用于药物动力学分析的骨髓活组织检查在部分5. 3. 7中描述。在筛选时的骨髓活组织检查应在所有其他合格标准已满足后执行，除非以其他方式通过护理标准获得。对于 在研究登记时具有骨髓累及的受试者，如果受试者对ABT-263的最佳应答测定为完全应答 (CR)，那么应获得重复的骨髓活组织检查。这应在标准(CR)第一次满足后8-12周内执行。用于NCI-WG标准的骨髓抽吸物和活组织检杳在筛选时(在研究药物的第一次给药前21天内)将执行骨髓活组织检查，除非在 无介入治疗起动研究药物的12周内获得骨髓抽吸物和活组织检查，并且代表受试者的现 有CLL。骨髓抽吸物和活组织检查应在所有合格标准已满足后执行，除非以其他方式通过护 理标准获得。如果受试者满足关于完全应答(CR)的所有临床和实验室标准(除血小板计数外， 由于潜在的药物相关毒性)，那么骨髓抽吸物和活组织检查应在标准第一次满足后3个月 执行，以证实CR。研究自始至终作为护理标准执行的骨髓抽吸物和活组织检查也应在病例报告表 上记录。用于IWG标准的肿瘤评价在筛选、周期2和周期4结束时、其后的每第3个周期和最后的就诊时，在所有受 试者的评估中使用累及的解剖区的计算机断层摄影术(CT)、磁共振成像(MRI，如果医学上 需要)和骨髓活组织检查(如果医学上需要)，其中使用用于肿瘤应答的IWG标准。受试者 将继续通过相同方法进行监控，除非肿瘤转移的证据证明的是另一回事。在筛选时执行的 肿瘤评价将充当用于临床评价的基线。应答标准定义在部分5. 3. 3. 1中概述。对于加入2a期具有弥漫性大B细胞淋巴瘤(Arm C)的所有受试者，使用氟脱氧葡 萄糖(FDG)的PET扫描将用于区分未经证实的完全应答(Cru)和完全应答(CR)。用于完全 应答的下述IWG标准将用于这个群体〇一般的摄取FDG(FDG-avid)的淋巴瘤在无预处理PET扫描的患者中或当治疗 前的PET扫描阳性时，允许治疗后任何大小的残留团块，只要它是PET阴性的。〇可变地摄取FDG的淋巴瘤/FDG抗体亲抗原性未知在无预处理PET扫描的患者 中，或如果预处理PET扫描是阴性的，那么所有淋巴结和结节团块在CT上必须消退至正常 大小(小于或等于1. 5cm，在治疗前其关于结节的最大直径> 1. 5cm)。在治疗前在其长轴 中为1. 1-1. 5cm和在其短轴中超过1. Ocm的先前累及的结节在治疗后在其短轴中必须已减 少至彡1. 0cm。受试者将继续通过相同方法进行监控，除非肿瘤转移的证据证明的是另一回事。 在筛选时执行的肿瘤评价将充当用于临床评价的基线。用于NCI-WG标准的肿瘤评价将使用外周血分析、体格检查、骨髓抽吸物和活组织检查、累及的解剖区的CT扫 描和MRI (如果医学上需要)。在周期2结束时、周期4结束时、其后的每第3个周期结束时和最后的就诊时，受 试者将针对NCI-WG标准21 (体格检查/CT/MRI)进行评估。在后面周期的第1天时(给药 前)，外周血分析将针对用于肿瘤应答评价的NCI-WG标准进行评估。例如，当受试者完成周 期2时，来自周期3的第1天(给药前)的实验室值将用于评价肿瘤应答。在筛选时(在研究药物的第一次给药前21天内)将完成累及的解剖区的CT扫描(或MRI，如果医学上需要)。在筛选时执行的肿瘤评价将充当用于临床评价的基线。如果 受试者满足关于完全应答(CR)或部分应答(PR)的所有临床和实验室标准(除血小板计数 外，由于潜在的药物相关毒性)，那么在标准第一次满足后3个月或2个月应分别执行CT扫 描，以证实CR或ra。研究自始至终作为护理标准执行的CT扫描和MRIs也应在病例报告表上记录。妊娠测试对于具有分娩可能性的女性受试者，当地参考实验室将在筛选时执行血清妊娠测 试，和在给药前在周期1的第_3天(1期)或在周期1的第1天(2a期)时执行尿妊娠测 试。测试结果必须在给药前检查且测定为阴性。被视为无分娩可能性的受试者必须记录为经外科手术不育或绝经后的(至少1 年)。临床实验室测试在Ia期和Ib期中，当地实验室将用于加工且提供关于临床实验室测试的结果。主 要研究者或副研究者将检查、起始且记录所有实验室结果的日期。实验室测试结果将收集 在病例报告表上。在Ia期和Ib期中直到周期2的第1天获得的所有实验室测量将经由部分6. 5中 提供的联系资料在24小时内传真给Oncology Group Safety Desk。la 期血液学、化学和尿分析将在下述时间收集·筛选 周期1第_3天 周期1第1天、第2天和第3天(仅化学和血液学) 每周直到周期2·随后的周期的第1天(或72小时内) 最后的就诊 安全随访就诊在筛选、周期1第-3天(1期)或周期1第1天(2a期)、周期1第 2天(1期)或周期1第3天(2a期)(仅化学和血液学)、每周直到前2个周期、每个随后 周期的第1天(或前72小时内)、最后的就诊和安全随访就诊时，收集血液学、化学和尿分 析样品。结果必须在给药前获得且检查。来自筛选的实验室测试结果(除血小板计数外) 将充当用于临床评价的基线。·如果可能，那么化学测试应在禁食条件下获得。·甘油三酯仅在筛选和最后的就诊时收集。·当地实验室将用于加工且提供关于临床实验室测试的结果。主要研究者或副研 究者将检查、起始且记录所有实验室结果的日期。实验室测试结果将收集在病例报告表上。表6.临床实验室测试
权利要求
一种用于经口施用的组合物，其包括N (4 (4 ((2 (4 氯苯基) 5，5 二甲基 1 环己 1 烯 1 基)甲基)哌嗪 1 基)苯甲酰基) 4 (((1R) 3 (吗啉 4 基) 1 ((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基) 3 ((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺、Phosal53M中链甘油三酯和脱水乙醇。
全文摘要
公开了使用N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺治疗癌症的方法。
文档编号A61K31/5377GK101939008SQ200880126095
公开日2011年1月5日 申请日期2008年12月5日 优先权日2007年12月6日
发明者A·克里沃希克 申请人:雅培制药有限公司