专利名称：微针阵列芯片、经皮给药装置、经皮给药贴剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及医疗和美容器械、生物医药及微细加工技术领域，具 体涉及一种微针阵列芯片、经皮给药装置、经皮给药贴剂及制备方法。
背景技术：
药物的治疗作用不仅依赖于药物本身，药物输运系统对于药效的 发挥也具有十分重要的影响。对于以胰岛素为代表的多肽、蛋白质、
DNA、疫苗等生物大分子药物，由于受胃肠道中酶的降解作用、肝脏 的首过效应等影响，其口服给药生物利用度很低而不能达到疗效。皮 下注射可以方便快捷的将大剂量药物注入人体并能够弥补口服给药 的缺点，但是它的局限性在于给人疼痛感、存在注射点损伤、注射需 要专门技术和难于实现持续给药，患者尤其是儿童患者通常具有恐针 意识，不适合于长期给药。经皮给药系统又称经皮治疗系统，是指药 物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的 一类制剂。与传统的给药方式相比，经皮给药有许多优点可产生持 久、恒定和可控的血药浓度，使因为体内新陈代谢迅速而半衰期很短 的药物活性明显提高，避免了肝脏的首过效应与胃肠道因素的干扰， 将毒副作用降到最小；具有无痛、无创或微创性，患者可自己用药， 使用方便，可随时中断给药。虽然经皮给药非常诱人，但是当前进入 世界经皮给药巿场的药物只有二十种左右，这主要是因为人体皮肤最 外层厚约30 50微米角质层的阻挡作用，导致绝大多数药物的经皮渗 透速度太低，不能满足治疗的需要。现在能够经皮给药的药物受到许 多限制，例如分子量小于500D、高脂溶性、熔点小于15(TC、治疗剂 量小于20毫克/曰等，高分子以及极性药物难以实现被动经皮给药。 目前国际上正在研发的生物大分子药物有上千种，缺乏合适的给药系
6统已经成为其能否发挥最佳疗效而顺利进入临床和投放巿场的重要 障碍。
为了增加皮肤的渗透性，人们采用了化学促渗剂、离子电渗法和 电致孔法等多种方法。这些方法对所传输的药物都存在不同程度的局
限性，有些可能还会引起较大的毒副作用。1998年,美国Prausnitz教 授课题组首次将微机电系统(MEMS)技术制备的微型实心硅针阵列 用于经皮给药领域，发现其可以将生物大分子模型药物钩黄绿素的经 皮渗透性提高4个数量级，从此在国际上掀起了微针经皮给药研究的 浪潮。
微针阵列从一定意义上讲是介于皮下注射和经皮贴剂之间的一 种给药方式。人体的皮肤有三层组织角质层、活性表皮层和真皮层。 最外层的角质层厚度约为30- 50微米，由致密的角质细胞组成，其对 绝大多数药物的渗透率很低，是这些药物通过经皮输送的主要障碍； 角质层以下是表皮层，厚度约为50 100微米，含有活性细胞和很少 量的神经组织，但是没有血管；表皮层以下是真皮层，其为皮肤的主 要组成部分，含有大量的活细胞、神经组织和血管组织。传统皮下注 射法使用的针头外径一般为0.4 3.4亳米，注射时必须将针头穿透皮 肤深入到肌肉中，无疑将会触及血管并损伤大量神经组织，因此除了 会出血外，患者往往会感受到较为剧烈的疼痛。釆用MEMS技术可以 低成本、大批量的制造出短小而锋利的微针阵列，通过按压施针的方 式能够瞬间在皮肤角质层和表皮层产生大量微米量级大小的孔道来 明显提高药物的渗透性，理论上应该适用于包括生物大分子药物在内 的任何药物而不受分子量大小、药物极性、熔点等的限制。由于微针 给药部位在体表并没有触及神经组织和血管，因此不会产生疼痛和出 血现象；釆用微针给药不需要专业人员进行搡作，使用灵活方便，可 随时中断给药，所以更容易被患者所接受。
与经皮给药同理，由于角质层的阻挡作用，釆用一般传统的方法使用美容护肤品，其中的绝大部分活性养分难以进入活性表皮层和真 皮层，所以美容效果并不显著。如果将表面涂敷有美容护肤品的微针 阵列刺入皮肤，或微针阵列刺入皮肤后移开再涂敷美容护肤品，均会 明显提高活性养分穿越角质层进入表皮层及真皮层细胞的渗透能力， 从而显著提高美容养颜效果。另外，如果用染料代替美容护肤品进行 微针紋身，无疑将会使紋身过程变得无痛、安全并且更快捷。
微针有实心针和空心针两种类型。在使用过程中，对于实心微针 通常釆用如下两种给药方式1)先将微针阵列刺入皮肤形成孔洞，
再将含药贴剂敷在治疗部位上；2)在微针阵列表面涂覆药物后，刺 入皮肤持续释药。对于空心微针通常是釆用微注射的形式输送药物， 适用于液态和治疗剂量要求更大的药物。另外，空心微针还可以用于 经皮进行微量体液的抽取与检测。
制造微针的材料有聚合物、单晶硅和金属等。现有聚合物微针存 在的一个突出问题是材料强度不够，不易刺穿皮肤的角质层。单晶硅 材质坚硬、易脆断，虽然有文献报道其具有较好的生物兼容性，但现 在还不属于常规的医用材料，是否能够适用于生物医药方面还有待进 一步考证。金属用于制造针灸针或注射针头已有千百年历史，虽然其 安全性毋庸置疑，但是釆用传统精密加工方法难以低成本、大批量加 工出实心、空心金属微针阵列芯片。
目前，国内外已经报道了一些实心、空心金属微针阵列芯片结构 及其制造方法，包括如下文献
1) 透过皮肤给药的微型针阵列片及其制造方法，CN 1415385A;
2) 金属微针阵列芯片及其制备方法和用途，CN 100402107C;
3 ) Coated Microstructures and Method of Manufacture Thereof. WO 2006138719 A2;
4 ) High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances.US 20050261632 Al;5 ) Device for enhancing transdermal agent flux.WO 1999029365
Al;
IEEE Tran. Biomedical Eng., 52(5):909-914, 2005。
在上述文献中，都是在一块金属上形成各种形状的实心或空心微 针阵列和垂直于其的基板，制备方法包括以下几种l)釆用化学腐 蚀或激光切割等方式切割金属板并在其上形成各种平面微针图形，然 后利用冲压等方法将这些平面微针翘起并最终与该金属板垂直，这种 方法仅适用于实心微针阵列芯片的制造；2)对金属板表面进行选择 性的电解或电化学腐蚀以形成凸起的微针，这种方法制备出的实心微 针结构在深宽比和坚固性等方面都有待提高；3)釆用电镀与塑铸等 方法相结合制造空心金属微针，这些微针的针头形状均类似于普通曰 用瓶子的瓶口 ，如果能够刺入皮肤也极易造成针口孔道的堵塞。
发明内容
本发明的目的是提供一种微针阵列芯片、经皮给药装置、经皮给 药贴剂及制备方法，制备出的微针结构坚固、针尖锋利、便于穿刺； 空心微针具有类似于传统注射针头的侧面开孔，从而能够有效避免皮 肤堵塞输液孔的现象；易于调节与控制微针的最大刺入深度，平面形 针头可以明显增大针头与皮肤的接触面积，更有利于药物的迅速扩散 与吸收；阵列中的微针一致性好，使用安全可靠、疗效显著。 为实现上述目的，本发明釆用如下技术方案 本发明首先提供了微针阵列芯片，包括微针和基板，其中， 所述微针由针头、针杆和针座组成，所述针头顶部为针尖，所述 微针通过针座固定在基板上；
所述微针的针杆呈圆柱体或圆锥体，所述针杆与基板垂直，针头 呈圆锥形；或所述针杆向基板倾斜设定角度，针尖的上表面为与基板 平行或倾斜设定锐角的椭圆形平面。优选地，所述的针尖处椭圆形平面至少被切去一段圆弧面使其存 在更多的棱角。
优选地，由至少两个微针构成微针阵列，所述微针阵列为实心或 空心微针阵列，或两者的混合阵列，所述微针在基板上按设定间距进 行排列。
优选地，所述微针为实心微针或空心微针，所述微针的针杆和针 座分别向基板倾斜各自的设定角度，所述实心微针的针头或针杆上存 在沟槽或凹坑，所述空心微针的针座与针头之间存在通孔。
优选地，所述针座倾斜的设定角度为15 90度，所述针杆倾斜的
设定角度为15 150度。
优选地，所述微针釆用的材料为不锈钢、钛合金、铝合金、铜合
金、钨金属棒或金属管，所述微针表面或者另覆盖有一层或若干层介
质材料薄膜或金、钛、铂金属薄膜。优选地，所述基板釆用的材料为医用塑料、聚合物、玻璃、橡胶、
乳胶或非金属热塑性复合材料，或由其中一种材料制备而成或由其中
几种材料分层组合而成，各层之间有粘结剂或固定结构。
优选地，针尖的曲率半径、厚度和宽度均为5纳米 350微米； 所述针杆的外径为20~1000微米，高度为50 5000微米； 所述空心微针的通孔内径为5 800微米； 所述针座固定在一层基板材料中或至少穿透一层基板材料； 所述基板的厚度为20微米 8000微米，为平面板或曲面板。 本发明还提供了 一种上述微针阵列芯片的制备方法，包括步骤 s101，将金属丝棒或金属毛细管垂直或沿设定角度倾斜插入或穿
透所述基板；
s102，切断所述金属丝棒或金属毛细管，并将断口表面沿与基板 平行或倾斜的方向研磨抛光形成椭圆形针尖；
s103，将微针阵列芯片浸入化学或电化学抛光液中，对微针表面进行化学或电化学抛光。
优选地，在步骤sl02和步骤sl03之间还包括步骤
sl02a，在固定有金属丝棒或金属毛细管的基板一侧涂覆光刻胶，
利用微电子工艺中的图形转移技术在金属丝棒或金属毛细管的一端
形成设计的光刻胶图案；
sl02b，化学或电化学腐蚀未被光刻胶保护的金属丝棒或金属毛
细管，制备出具有凹坑或沟槽的针头、具有通向针头的沟槽或凹坑的
针杆、具有更多棱角的针尖的实心金属微针，或制备出具有更多棱角
的针尖的空心金属微针后，去除光刻胶。
本发明还提供了 一种利用上述微针阵列芯片的经皮给药装置，其
特征在于，该装置包括
基座，微针阵列芯片永久性或可拆卸的固定在所述基座的正面； 所述基座正面的尺寸等于或大于所述微针阵列芯片的尺寸； 所述基座背面具有用手操作、具有平面或曲面形的手柄； 所述基座正面的尺寸大于微针阵列芯片的尺寸时，所述微针阵列
芯片嵌入在所述基座正面的中心，且基座正面的边缘高于中心处的微
针阵列芯片的基板，但低于针头。
优选地，在所述微针阵列芯片中的微针为空心微针时， 所述基座正面的尺寸大于微针阵列芯片的尺寸，所述微针阵列芯
片嵌入在能够形成内腔所述基座正面的中心，基座正面的边缘高于中
心处的微针阵列芯片的基板且低于针头；
在基座上具有向所述内腔内添加药液的通道与接口，或将置于内
腔内的药液包装刺破的元件。
优选地在基座背面通过管道连接或集成方式固定有对内腔进行
挤压的推进装置；
所述基座由塑料、聚合物、玻璃、橡胶、乳胶、金属或复合材料
进行制备，或由其中一种材料制造或多种材料组合而成，多种材料间可能有粘结剂或固定结构。
本发明还提供了一种上述经皮给药装置的制备方法，包括步骤
s201,釆用模铸、切割、机械加工或粘接方式制作出正面尺寸等
于或大于微针阵列芯片尺寸的基座；
s202，釆用粘接、融合、键合、机械压合方式将微针阵列芯片永
久性或可拆卸的固定在基座上正面的中心，基座正面的边缘高于中心
处的微针阵列芯片的基板且低于针头。
优选地，在所述微针阵列芯片中的微针为空心微针时， 步骤s201中，制作的基座上具有向所形成的内腔添加药液的通
道与接口，或将置于内腔内的药液包装刺破的元件。 优选地，在步骤s201和步骤s202之间还包括步骤 s201a，在基座背面通过管道连接或集成方式固定有对内腔进行
挤压的推进装置。
本发明还提供 一种应用到上述微针阵列芯片上的经皮给药贴剂，
其中，
该经皮给药贴剂由一层或多层包含一种或多种物质的薄膜构成； 所述物质中至少包含有一种具有治疗、诊断或预防作用的药物或 美容护肤品。
优选地，所述物质为固体、液体、微粒、溶胶、凝胶或其中几种 的混合体。
本发明还提供了一种上述经皮给药贴剂的应用方法，包括步骤
s301，通过浸沾、涂覆、物理性或化学性淀积方法在实心微针甚 至基板上覆盖经皮给药贴剂；
s302，将具有实心微针的微针阵列芯片的基板或基座背面粘接在 医用胶带或胶布的有胶一侧的中间，医用胶带或胶布在该侧的其余部 分胶面用可剥离的材料薄膜覆盖。
利用本发明，可以取得以下有益效果1) 微针结构坚固、针尖锋利、便于穿刺；
2) 平面形针头可以明显增大针头与皮肤的接触面积，更有利于
药物的迅速扩散与吸收；
3) 空心微针具有类似于传统注射针头的侧面开孔，从而有效避 免了皮肤堵塞输液孔现象；
4) 易于调节与控制微针的最大刺入深度；
5) 釆用常规的医用材料制造微针阵列芯片及其相关器械，并利 用成熟的加工工艺实现其低成本、高成品率、高重复性的批量制造；
6) 阵列中的微针一致性好，使用安全可靠、经久耐用；
7) 非常适用于多肽、蛋白质、疫苗、DNA等生物大分子药物、 美容护肤品的经皮输运和现有药物经皮新剂型的开发，具有非常广阔 的应用前景。
图1为本发明实施例中圆柱形针杆与针座均垂直于基板的实心微 针阵列芯片结构示意图2为本发明实施例中圆锥形针杆与针座均垂直于基板的实心微
针阵列芯片结构示意图3为图1或图2基板背面的俯视图4为本发明实施例中针尖平面与基板平行的一种实心微针阵列
芯片结构示意图5为本发明实施例中针尖平面与基板平行的一种空心微针阵列
芯片结构示意图6为本发明实施例中针尖处有更多棱角且与基板平行的实心 微针阵列芯片结构示意图7为本发明实施例中针尖处有更多棱角、沟槽且与基板平行的 实心微针阵列芯片结构示意图。
图8为本发明实施例中针尖平面和针杆都与基板倾斜的实心微针阵列芯片结构剖视图9为图4、 6 8基板背面的俯视图。
图10为本发明实施例中针尖处有更多棱角且与基板平行的空心
微针阵列芯片结构示意图11为图5、 IO基板背面的俯视图12为本发明实施例中一种针杆垂直于基板的实心微针阵列芯 片结构示意图13为本发明实施例中一种针杆垂直于基板的实心微针阵列芯 片结构剖视图
图14为本发明实施例中 一种用于实心微针阵列芯片的经皮给药 装置的结构示意图。
图15为本发明实施例中一种用于实心微针阵列芯片的经皮给药 装置的结构示意图。
图16为本发明实施例中另 一 种用于实心微针阵列芯片的经皮给 药装置的结构示意图
图17为本发明实施例基板为曲面板的实心微针阵列芯片的经皮 给药装置的结构示意图。
图18 A 图18 E为本发明实施例中微针阵列芯片的制备工艺流程 的示意图。
具体实施例方式
本发明提出的微针阵列芯片、经皮给药装置、经皮给药贴剂及制 备方法，结合附图和实施例说明如下。 实施例l
微针阵列芯片及其制备方法
微针阵列芯片包括微针和基板4，微针由针头l、针杆2和针座3 组成，针头顶部为针尖5，微针通过针座3固定在基板4上，针杆2和针 座3呈圆柱体或圆锥体，微针垂直固定在基板4上，如图1和图2所示，针头l呈圆锥形；或微针倾斜设定角度固定在基板4上，设定角度优选
釆用15 90度，如图4 图7所示，针尖5的上表面为与基板4平行或倾斜 设定锐角的椭圆形平面，因此该针尖5为椭圆形针尖5或对该椭圆形针 尖进一步处理而使其存在更加锐利的尖角5a，即对椭圆形针尖5的边 缘经进一步处理存在更多棱角；或针杆2和针座3分别向基板倾斜各自 的设定角度，如图ll、 12所示，针尖5的上表面为与基板4倾斜设定锐 角的椭圆形平面，对该椭圆形针尖进一步处理而使其存在更加锐利的 尖角5a。
微针阵列芯片中至少两个微针构成微针阵列，微针阵列为实心或 空心微针阵列，或两者的混合阵列，微针在基板上按设定间距进行排 列。根据微针是实心微针还是空心微针可以分为实心微针阵列芯片和 空心微针阵列芯片。下面详述实心微针阵列芯片和空心微针阵列芯片 的结构及其制备方法。
1)实心微针阵列芯片
本实施例中，实心微针的针杆2和针座3是与基板4的夹角分别为 15 90度和15 150度的圆柱体或圆锥体。当针杆2和针座3与基板4的夹 角均为90度时，针头1为针尖5方向与基板4垂直的圆锥形。当实心微 针的针杆2与基板4的夹角小于90度时，针杆2上可能存在作为储药池 的通向针头的凹坑或沟槽6;针头1处有与基板4平行或倾斜的平面7， 针头1在该平面7上有椭圆形的针尖5或对该椭圆形针尖进一步处理使 其存在更加锐利的尖角5a (也称针尖平面有更多棱角)；另外，在针 头上也可能存在作为储药池的凹坑或沟槽6。
上述实心微针的制备方法包括步骤
(1 )将金属丝棒垂直或沿一定角度倾斜插入或穿透由医用塑料、 聚合物、玻璃、橡胶、乳胶或非金属热塑性复合材料制备的基板4;
(2)切断金属丝棒并将其至少一端断口表面沿与基板4平行或有 一定倾角的方向研磨抛光形成椭圆形针尖5;(3) 当设计制备的微针针尖有更加锐利尖角的针尖5a结构和凹 坑或沟槽6时，在带有金属丝棒的基板4一侧涂覆光刻胶，然后利用微 电子工艺中的图形转移技术在金属丝棒的一端形成上述所设计的光 刻胶图案；
(4) 化学或电化学腐蚀未被光刻胶保护的金属丝棒，形成所需 的针尖、坑和沟槽后，去除光刻胶，制备出具有作为储药池的凹坑或 沟槽6的针尖5、作为储药池的通向针头的凹坑或沟槽6的针杆2、更多 棱角的针尖5a的实心金属微针；
(5) 将上述制备出的微针阵列芯片浸入化学或电化学抛光液中， 对实心微针表面进行化学或电化学抛光。
(6) 当设计的针杆2和针座3与基板4存在不同的夹角时，可利用 挡板推动针杆2调整其与基板4的夹角。
2)空心微针阵列芯片
空心微针的针杆2和针座3是与基板4的夹角分别为15 90度和 15 150度的圆柱形管或圆锥形管；针头1处有通孔8呈椭圆形且与基板 4平行或倾斜的平面7，针头1在该平面7上有椭圆形的针尖5或对该椭 圆形针尖进一步处理使其存在更多棱角的尖角5a。
上述空心微针的制备方法包括步骤
(1) 将金属毛细管沿一定角度倾斜插入或穿透由医用塑料、聚 合物、玻璃、橡胶、乳胶或非金属热塑性复合材料制备的基板4;
(2) 切断金属毛细管并将其断口表面沿与基板4平行或有一定倾 角的方向研磨抛光形成椭圆形针尖5;
(3) 当设计制备的微针针尖具有更加锐利尖角的针尖5a时，需 要在带有金属毛细管的基板4一侧涂覆光刻胶，然后利用微电子工艺 中的图形转移技术在金属毛细管的一端管壁上形成上述所设计的光 刻胶图案；
(4) 化学或电化学腐蚀未被光刻胶保护的金属毛细管，形成所
16需的针尖后，去除光刻胶，制备出具有更多棱角的针尖5a的空心金属
微针；
(5 )将上述制备出的微针阵列芯片浸入化学或电化学抛光液中，
对空心微针表面进行化学或电化学抛光。
(6)当设计的针杆2和针座3与基板4存在不同的夹角时，可利用 挡板推动针杆2调整其与基板4的夹角。
本实施例中，微针阵列芯片制造微针采用的材料是不锈钢、钛合 金、铝合金、铜合金、钨或其它金属的丝棒或毛细管，其表面光滑或 存在沟槽与凹坑，其表面还可能覆盖有一层或几层介质材料薄膜或 金、钛、铂等金属薄膜。制造基板4的材料包括医用塑料、聚合物、 玻璃、橡胶、乳胶或非金属热塑性复合材料，可以由其中一种材料制 备而成或几种材料分层组合而成，各层之间可能有粘结剂或固定结 构。
优选地，针头1处针尖5的曲率半径为5纳米 350微米，或厚度为5 纳米 350微米、宽度为5纳米 350微米；针杆2的外径为20 1000微米， 高度为50 5000微米。空心针管的通孔内径为5 800微米。针座3固定 在一层基板材料中或者至少穿透一层基板材料。基板4的厚度为20微 米 8000微米，是平面板或曲面板。
实施例2
实心或空心不锈钢微针阵列芯片的制造
在通孔阵列模具的每个孔中插入一根外径为350微米的不锈钢丝 棒或毛细管，然后将这些丝棒或毛细管同时沿一定角度插入或穿透已 经加热软化的厚度为2mm的聚甲基丙烯酸甲酯基板。在水中冷却后， 釆用切割机在距离该板1 8毫米处将这些丝棒或毛细管切断，从而形 成丝棒或毛细管阵列芯片。釆用研磨机将该芯片的基板一侧磨平，如 果后续工艺中需要电化学抛光必须确保该侧基板表面露出所有丝棒 或毛细管；对另 一侧的不锈钢丝棒或毛细管的断口进行磨平抛光至所需的微针高度。最后将芯片浸入不锈钢化学抛光液或电化学抛光液中
抛光2 10分钟。化学抛光液中包含80 120g/L盐酸、50 60g/L硝酸和 150 200g/L磷酸。电化学抛光液中包含600mL/L磷酸和300mL/L硫酸。 电化学抛光时，需将芯片基板的微针阵列一侧浸入接有铅正电极的电 化学抛光液中，芯片基板的另一侧浸入接有铅负电极的 0.1 0.5wt。/。NaCl导电水溶液中，在两电极间加8 10V直流电压。最后 形成如图4所示的实心或如图5所示的空心不锈钢微针阵列芯片。 实施例3
实心或空心不锈钢微针阵列芯片的制造
在通孔阵列模具的每个孔中插入一根外径为350微米的不锈钢丝 棒或毛细管，然后将这些不锈钢丝棒或毛细管同时沿一定角度插入或 穿透已经加热软化的厚度为2mm的聚甲基丙烯酸甲酯基板。在水中冷 却后，采用切割机在距离该基板1 8毫米处将这些丝棒或毛细管切断， 从而形成丝棒或毛细管阵列芯片。釆用研磨机将该芯片的基板一侧磨 平，如果后续工艺中需要电化学腐蚀或抛光必须确保该侧基板表面露 出所有丝棒或毛细管；对另一侧的不锈钢丝棒或毛细管断口进行磨平 抛光至需求的微针高度，如图18A所示。在上述芯片的阵列一侧涂覆 一层如图18B所示的光刻胶12,并利用常规微电子工艺中的图形转移 技术对光刻胶12进行选择性的曝光和显影，从而在丝棒或毛细管上形 成光刻胶图形，如图18C所示。以光刻胶12作为掩蔽膜对芯片上的丝 棒或毛细管进行选择性的化学或电化学腐蚀，从而在丝棒或毛细管的 一端形成具有更多棱角的针尖、沟槽或凹坑，如图18D所示。使用的 化学腐蚀液是波美相对密度为35 45的三氯化铁溶液，腐蚀时间为 20-60min。电化学腐蚀时，需将芯片基板的微针阵列 一侧浸入电化 学腐蚀液中，该腐蚀液包含16-38wt。/。三氯化铁1000mL、 1 ~ 10vol% 盐酸，1-10vol。/。硝酸、0.1-0.5 wt。/。重铬酸钾；将芯片基板的另一 侧浸入包含有0.1 0.5wt。/。NaCl的导电水溶液中；上述两个溶液中都接入石墨电极，其间加5 25伏直流电压，首先在腐蚀液的电极中接正电
位2 10分钟，然后将其接负电位20-50分钟。釆用丙酮去除光刻胶后 如图18E所示，再将芯片浸入不锈钢化学抛光液或电化学抛光液中进 行抛光2 10分钟。化学抛光液中包含80 120g/L盐酸、50 60g/L硝酸 和150 200g/L磷酸。电化学抛光液中包含600mL/L磷酸和300mL/L硫 酸。电化学抛光时，需将芯片基板的微针阵列一侧浸入接有铅正电极 的电化学抛光液中，芯片基板的另一侧浸入接有铅负电极的 0.1 0.5wt。/。NaCl导电水溶液中，在两电极间加8 10V直流电压。最后 形成如图l、 2、 6、 7、 12所示的实心或如图10所示的空心不锈钢微针
阵列芯片。 实施例4
经皮给药装置及其制备方法
本实施例中，对于实心微针阵列芯片，实心微针阵列芯片永久性 或可拆卸的固定在基座9的正面上， 一种可能的结构是基座正面的尺 寸和芯片基板尺寸相同；另一种可能的结构是将芯片嵌入在基座正面 的中心，基座正面边缘的凸出部分10高于中心处的微针阵列芯片基
板4但低于针头1。通过调节该凸出部分10凸出于微针阵列芯片的 基板4的高度，能够限制施针时刺入皮肤的最大深度。基座9的背面 是便于用手操作、具有平面或曲面形状的手柄11。如图14、 15为本 实施例中一种用于实心微针阵列芯片的经皮给药装置的结构示意图， 该经皮给药装置中基座上用于固定微针阵列芯片的一侧为平面，当 然，该基座平面也可以根据微针阵列芯片中基板的背面形状作出调 整，以调整针头插入皮肤的方向，如图16所示，为本实施例中另一 种用于实心微针阵列芯片的经皮给药装置的结构示意图，基座平面为 一斜面。另外，如图17所示，可以先将芯片基板加热弯曲变形，然 后再粘接到基座9上。
本实施例中，对于空心微针阵列芯片，空心微针芯片嵌入在能够形成内腔的基座9正面的中心，基座正面边缘的凸出部分10高于中心 处的微针阵列芯片基板4但低于针头1。通过调节该凸出部分10凸出于
微针阵列芯片的基板4的高度，能够限制施针时刺入皮肤的最大深度。 微针阵列芯片与基座4间的内腔用于存储药物，在基座9上开有向内腔 内添加药液的通道与接口，或将内腔中的药液包装刺破的结构或元 件。在基座9的背面可能通过管道连接或集成方式固定有对内腔中的 药液进行挤压的推进装置，其工作原理是基于电、热、簧片机械运动 或传统注射器等方式推动活塞位置或弹性隔膜形状的改变的推进装 置，也可能是基于压电、电动、电磁等方式的微型泵。
经皮给药装置中的基座9由医用塑料、聚合物、玻璃、橡胶、乳 胶、金属或复合材料进行制备，可以由其中一种材料制造或多种材料 组合而成，多种材料间可能有粘结剂或固定结构。
本实施例中，对于实心微针阵列芯片，经皮给药装置的制备方法 包括以下步骤
(1) 釆用模铸、切割、机械加工或粘接方式制作出正面尺寸等 于或大于实心微针阵列芯片尺寸的基座9，该基座由塑料、聚合物、 玻璃、橡胶、乳胶等医用材料组成，优选地，基座正面的边缘高于中 心处的微针阵列芯片的基板且低于针头。
(2) 釆用粘接、融合、键合、机械压合等方式将实心微针阵列 芯片永久性或可拆卸的固定在基座9上。
本实施例中，对于空心微针阵列芯片，经皮给药装置的制备方法 包括以下步骤
(l)采用模铸、切割、机械加工或粘接方式制作出正面尺寸等 于或大于空心微针阵列芯片尺寸的基座9,该基座9由塑料、聚合物、 玻璃、橡胶、乳胶、金属或复合材料组成，且具有凹面、内腔或通孔， 在基座上有注入药物到内腔的通道与接口或将内腔中的药物包装刺 破的结构或元件，优选地，基座正面的边缘高于中心处的微针阵列芯片的基板且低于针头；
(2) 在基座的背面釆用粘接、键合、螺口或卡口、螺钉固定等 方式通过管道连接或集成方式固定对基座内腔药液进行挤压的推进 装置，推进装置的工作原理是基于电、热、簧片机械运动或传统注射 器等方式推动活塞位置或弹性隔膜形状的改变，也可能是基于压电、
电动、电磁等方式工作的微型泵；
(3) 采用粘接、键合、融合、机械压合等方式将空心金属微针
芯片永久性或可拆卸的固定在能够形成内腔的基座正面的中心。
实施例5
实心微针阵列芯片的经皮给药装置的制备方法
首先釆用塑料注射成型机制造出如图14 17所示的聚乙烯基座9 及其上面的手柄ll，并利用常规切割工具将实心微针阵列的基板切割 成需要的芯片尺寸。对于如图14 16所示结构，可以直接将芯片粘接 到基座9上，然后在芯片周围的基座边缘粘接适当厚度的橡胶层10以 限制微针刺入皮肤的最大深度。对于如图17所示结构，可以先将芯片 基板加热弯曲变形，然后再粘接到基座9上。
实施例6
经皮给药贴剂及其应用方法
微针经皮给药贴剂的结构如下该经皮给药贴剂由一层或多层包 含一种或多种物质的薄膜构成；所述物质中至少包含有一种具有治 疗、诊断或预防作用的药物或美容护肤品。所述物质为固体、液体、 微粒、溶胶、凝胶或其中几种的混合体，其中可能包含有增粘剂、溶 剂等辅料成分。
覆盖有药物的微针芯片的基板4可以嵌入在基座9正面的中心， 基座正面边缘的凸出部分10高于中心处的芯片基板4但低于针头1。 通过调节该部分10凸出于芯片基板4的高度，能够限制施针时刺入 皮肤的最大深度。基板或基座背面粘接在医用胶带或胶布的有胶一侧
2的中间，医用胶带或胶布在该侧的其余部分胶面用可剥离的材料薄膜 覆盖。
经皮给药贴剂的制备方法，包括以下步骤
(1) 通过浸沾、涂覆、物理性或化学性淀积方法在实心微针甚 至基板上覆盖经皮给药贴剂，为了提高金属微针对这些物质的浸润与 粘接能力，制备时可能需要首先在实心微针表面覆盖具有相关作用的 表面活性剂；
(2) 将微针芯片的基板或基座背面粘接在医用胶带或胶布的有 胶一侧的中间，医用胶带或胶布在该侧的其余部分胶面用可剥离的材 料薄膜覆盖。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，有关 技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下， 还可以做出各种变化和变型，因此所有等同的技术方案也属于本发明 的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。
权利要求
1、微针阵列芯片，包括微针和基板，其特征在于，所述微针由针头、针杆和针座组成，所述针头顶部为针尖，所述微针通过针座固定在基板上；所述微针的针杆呈圆柱体或圆锥体，所述针杆与基板垂直，针头呈圆锥形；或所述针杆向基板倾斜设定角度，针尖的上表面为与基板平行或倾斜设定锐角的椭圆形平面。
2、 根据权利要求l所述的微针阵列芯片，其特征在于，所述针尖 的椭圆形平面至少被切去一段圆弧面使其存在更多的棱角。
3、 根据权利要求l或2所述的微针阵列芯片，其特征在于，由 至少两个微针构成微针阵列，所述微针阵列为实心或空心微针阵列， 或两者的混合阵列，所述微针在基板上按设定间距进行排列。
4、 根据权利要求3所述的微针阵列芯片，其特征在于，所述微 针为实心微针或空心微针，所述微针的针杆和针座分别向基板倾斜各 自的设定角度，所述实心微针的针头或针杆上存在沟槽或凹坑，所述 空心微针的针座与针头之间存在通孔。
5、 根据权利要求1或2所述的微针阵列芯片，其特征在于，所 述针座倾斜的设定角度为15 90度，所述针杆倾斜的设定角度为 15 150度。
6、 根据权利要求l或2所述的微针阵列芯片，其特征在于，所 述微针釆用的材料为不锈钢、钛合金、铝合金、铜合金、鹆金属棒或 金属管，所述微针表面或者另覆盖有一层或若干层介质材料薄膜或 金、钛、铂金属薄膜。
7、 根据权利要求1或2所述的微针阵列芯片，其特征在于，所 述基板采用的材料为医用塑料、聚合物、玻璃、橡胶、乳胶或非金属 热塑性复合材料，或由其中一种材料制备而成或由其中几种材料分层 组合而成，各层之间有粘结剂或固定结构。
8、 根据权利要求3所述的微针阵列芯片，其特征在于，所述针尖的曲率半径、厚度和宽度均为5纳米 350微米；所述针杆的外径为20~1000微米，高度为50~5000微米； 所述空心微针的通孔内径为5~800微米； 所述针座固定在一层基板材料中或至少穿透一层基板材料； 所述基板的厚度为20微米 8000微米，为平面板或曲面板。
9、 一种权利要求l所述微针阵列芯片的制备方法，包括步骤 s101，将金属丝棒或金属毛细管垂直或沿设定角度倾斜插入或穿透所述基板；s102,切断所述金属丝棒或金属毛细管，并将断口表面沿与基板 平行或倾斜的方向研磨抛光形成椭圆形针尖；sl03，将微针阵列芯片浸入化学或电化学抛光液中，对微针表面 进行化学或电化学抛光。
10、 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤sl02 和步骤s103之间还包括步骤sl02a,在固定有金属丝棒或金属毛细管的基板一侧涂覆光刻胶， 利用微电子工艺中的图形转移技术在金属丝棒或金属毛细管的一端 形成设计的光刻胶图案；sl02b，化学或电化学腐蚀未被光刻胶保护的金属丝棒或金属毛 细管，制备出具有凹坑或沟槽的针头、具有通向针头的沟槽或凹坑的 针杆、具有更多棱角的针尖的实心金属微针，或制备出具有更多棱角 的针尖的空心金属微针后，去除光刻胶。
11、 一种利用权利要求l所述微针阵列芯片的经皮给药装置，其 特征在于，该装置包括基座，微针阵列芯片永久性或可拆卸的固定在所述基座的正面； 所述基座正面的尺寸等于或大于所述微针阵列芯片的尺寸； 所述基座背面具有用手操作、具有平面或曲面形的手柄；所述基座正面的尺寸大于微针阵列芯片的尺寸时，所述微针阵列 芯片嵌入在所述基座正面的中心，且基座正面的边缘高于中心处的微 针阵列芯片的基板，但低于针头。
12、 根据权利要求11所述的经皮给药装置，其特征在于，在所 述微针阵列芯片中的微针为空心微针时，所述基座正面的尺寸大于微针阵列芯片的尺寸，所述微针阵列芯 片嵌入在能够形成内腔所述基座正面的中心，基座正面的边缘高于中 心处的微针阵列芯片的基板且低于针头；在基座上具有向所述内腔内添加药液的通道与接口，或将置于内 腔内的药液包装刺破的元件。
13、 根据权利要求12所述的经皮给药装置，其特征在于，在基座背面通过管道连接或集成方式固定有对内腔进行挤压的推进装置；所述基座由塑料、聚合物、玻璃、橡胶、乳胶、金属或复合材料 进行制备，或由其中一种材料制造或多种材料组合而成，多种材料间 可能有粘结剂或固定结构。
14、 一种权利要求ll所述经皮给药装置的制备方法，包括步骤 s201,釆用模铸、切割、机械加工或粘接方式制作出正面尺寸等于或大于微针阵列芯片尺寸的基座；s202，釆用粘接、融合、键合、机械压合方式将微针阵列芯片永 久性或可拆卸的固定在基座上正面的中心，基座正面的边缘高于中心 处的微针阵列芯片的基板且低于针头。
15、 根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在所述微 针阵列芯片中的微针为空'^微针时，步骤s201中，制作的基座上具有向所形成的内腔添加药液的通 道与接口，或将置于内腔内的药液包装刺破的元件。
16、 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，在步骤s201和步骤s202之间还包括步骤s201a，在基座背面通过管道连接或集成方式固定有对内腔进行 挤压的推进装置。
17、 一种应用到权利要求1所述微针阵列芯片上的经皮给药贴 剂，其特征在于，该经皮给药贴剂由一层或多层包含一种或多种物质的薄膜构成； 所述物质中至少包含有一种具有治疗、诊断或预防作用的药物或 美容护肤品。
18、 根据权利要求17所述的经皮给药贴剂，其特征在于，所述 物质为固体、液体、微粒、溶胶、凝胶或其中几种的混合体。
19、 一种权利要求17所述经皮给药贴剂的应用方法，包括步骤 s301，通过浸沾、涂覆、物理性或化学性淀积方法在实心微针甚至基板上覆盖经皮给药贴剂；s302，将具有实心微针的微针阵列芯片的基板或基座背面粘接在 医用胶带或胶布的有胶一侧的中间，医用胶带或胶布在该侧的其余部 分胶面用可剥离的材料薄膜覆盖。
全文摘要
本发明涉及微针阵列芯片、经皮给药装置、经皮给药贴剂及制备方法，其中微针倾斜设定角度固定在基板上，针尖上表面为与基板平行或倾斜设定锐角的椭圆形平面，针尖经进一步处理而存在更多棱角，将金属丝棒或管沿一定角度穿透聚合物等非金属材料基板，然后对基板上的金属丝棒或管的断口进行研磨抛光；采用光刻与刻蚀工艺在一端断口附近形成光刻胶图形，随后对金属丝棒或管进行化学或电化学腐蚀形成针尖并去除光刻胶，所制作的实心微针阵列芯片表面可覆盖药物，所制作的空心微针阵列芯片可输运药液或抽取体液。本发明避免了皮肤堵塞输液孔现象，易于调节与控制微针的最大刺入深度，适用于生物大分子药物、美容护肤品的经皮输运和现有药物的经皮新剂。
文档编号A61M37/00GK101507857SQ200910080758
公开日2009年8月19日 申请日期2009年3月27日 优先权日2009年3月27日
发明者岳瑞峰, 燕 王 申请人:清华大学