专利名称：一种治疗和缓解高血压的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗中、高度高血压病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或
钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压病的药物组合物及其制作方法，具体
是用替米沙坦(telmisartan)和非洛地平(felodipine)制成的药物组合物和用途。 替米沙坦，白色至浅黄色固体，是一种为治疗高血压及其它如EP-A-502314中所 公开的医学适应症而研制的血管紧张素II受体拮抗剂。其是非肽分子，其化学名称为 4' -[(1，4' -二甲基-2'-丙基-[2，6'-联-lH-苯骈咪唑]-l'-基)甲基]-[i，r -联 苯]-2-羧酸，其分子式为《33113^402，其分子量为514. 63，且其结构式为 替米沙坦(telmisartan)是以游离酸形态制备并供应。其特征为，在胃肠道的生 理ra值范围介于PH1-7之间内的水性系统中非常差的溶解度。如W000/43370中所公开， 结晶替米沙坦以两种具有不同熔点的多晶形态存在，在热及潮湿的影响下，较低熔点的多 晶型物B不可逆地转化为较高熔点的多晶型物A。 替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂，替米沙坦替代血管 紧张素II受体与AT I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米 沙坦在AT I受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT I受体结合，该结合作 用持久。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。替米沙 坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。替米沙坦的半衰期为18 24个小时，用药后 1 4小时即可起效，药效作用时间可达35小时，谷峰比值(T/P)高，尤其对控制清晨血压 效果突出。因此，替米沙坦可有效控制24小时血压，符合一天一次的用药标准(40 80mg， q d)。市售替米沙坦片为20mg和40mg，一次40mg 80mg，一日一次。服用时间不受饮食 影响。 非洛地平(felodipine)是白色或类白色结晶性粉末，是一种双氢吡啶类钙拮抗 剂。其化学名称为4-(2，3二氯苯基)-l，4-二氢-2，6-二甲基-3吡啶二羧酸乙酯甲酯。 其分子式为《181119(:12冊4，其分子量为384. 25。且其结构式为
背景技术：
<formula>formula see original document page 5</formula> 非洛地平为选择性钙离子拮抗药，具有高度的血管选择性，有显著降低血压及总 外周助力的作用。非洛地平主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，对 静脉无此作用，不引起体位性低血压；对心肌亦无明显抑制作用。非洛地平在降低肾血管阻 力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排 泄和利尿作用。非洛地平可增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收縮功能、 前负荷及心率无明显影响。非洛地平的达峰时间(tmax)为(2. 01±0. 63)小时，峰浓度(Cmax) 为(4. 78士0.89)ng/ml，消除相半衰期(t1/2b)为(16.09±6.07)小时。市售非洛地平为5mg 和10mg，由于它的半衰期短，需要一日二次。 高血压是指在未服用抗高血压药物的情况下，收縮压大于140mmHg和/或舒张压 大于90mmHg ;其发病率随着生活水平的提高呈上升趋势。高血压会引起患者心、脑、肾等器 官损害，并与糖、脂质代谢紊乱等有密切关系，可明显降低患者的生活质量。心梗、休克、心 衰及晚期肾脏病变均与血压控制不当有关。现阶段抗高血压药物的应用，不再仅仅局限于 简单的降压，还必须考虑降低血压波动性(BPV)，增强压力感受反射敏感性(BRS)，改善心 率变异性(HRV)及血压昼夜节律，从而防治高血压并发症，提高高血压患者生活质量。
在高血压的治疗中，需根据高血压的严重程度及其它危险因素的情况综合考虑治 疗方案。轻度高血压患者应首先试用单一药物治疗，疗效不满意时考虑联合用药或复方； 大部分中度高血压患者需联合用药或复方，而重度高血压患者一般均需联合用药或复方。 多年的临床实践证明，50%的高血压患者需要联合用药或复方。单一降压药物治疗约40% 高血压患者可以使血压低于140/90mmHg，美国健康与营养检查审核委员会报道显示仅有 27X诊断为高血压患者的血压可控制在低于140/90mmHg。用两种或以上不同药理作用机制 药物联合治疗以获得较为适当的血压控制是必要的。由于复方抗高血压药物组合物通常遵 循不同作用机制的药物进行配比的原则，通过每天服用一次或二次单一片剂，而且联合治 疗中每一药物所用剂量较低，因此表现为增加疗效或者降低副作用的优点，同时可增加患 者的依从性，因此联合用药或复方是今后治疗高血压的用药趋势。 由于替米沙坦和非洛地平具有不同的作用机理，两药联合后米沙坦通过与维持紧 张素II受体结合，抑制了这种有力的内源性血管收縮剂，而非洛地平通过阻止钙离子进入 血管壁内来降低总的外周血管阻力。替米沙坦阻断血管紧张素II受体，而钙通道阻滞剂非 洛地平抑制钙离子进入血管壁，作用于不同的靶点，两药产生协同作用，相互补充，松弛血 管，使血液畅通，从而降低血压。两药联用有协同作用，降压作用1+1 > 2，药物的耐受性也 会更好，不良反应更小。由于替米沙坦疗效可持续24小时，一天服用l次，而普通制剂的非 洛地平需要一天服用2次，因此要将非洛地平制成疗效可持续24小时的缓释制剂才能跟替米沙坦组合。故该组合物为替米沙坦为速释，非洛地平为缓释的两者不同的释放模式。
关于替米沙坦或非洛地平单一化合物与其它药物组合的复方制剂，公开专利文献 有了一些报道，例如 CN1615123A公开了含有替米沙坦和利尿剂的双层药片及其制备方法，该专利公开 了替米沙坦与利尿剂如氢氯噻嗪双层药片剂的组合及其制备方法，其包含配制的能从含有 基本上以非晶体形式存在的替米沙坦的溶解性片基质中速释血管紧张素II受体拮抗剂替
米沙坦的第一层，以及配制的能从快速崩解片基质中速释利尿剂如氢氯噻嗪的第二层。
CN1298389C公开并授权了一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂及其 应用，该专利已经获得了授权，为替米沙坦与氨氯地平或左旋氨氯地平的药物组合物，用于 治疗高血压。 CN101080225A公开了包含替米沙坦及氢氯噻嗪的组合治疗，该专利公开了其包含 约80mg替米沙坦及约25mg氢氯噻嗪或约160mg替米沙坦及约50mg氢氯噻嗪，以用于治疗 在以血管紧张素II受体拮抗剂或以血管紧张素II受体拮抗剂与低剂量氢氯噻嗪的药物组 合物进行治疗后血压降低不足的病人的高血压。 CN101052381A公开了包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂，该专利公开了替米沙 坦和氨氯地平双层片剂的制备，其包含调配成自溶解片剂基质立即释放的血管紧縮素II 受体拮抗剂替米沙坦的第一层及调配为自崩解或溶蚀片剂基质立即释放的钙离子通道阻 断剂氨氯地平的第二层。 CN1237971C公开并授权了含血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂和艾司唑仑
的复方降压制剂，该专利授权了一种新型复方降压制剂，它包括l-40mg血管紧张素转换酶
抑制剂，l-40mg钙离子拮抗剂，0. 05-lmg艾司唑仑以及药学上可接受的载体，所述血管紧
张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎
那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物，所述的钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、
硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。该专利涉及新型复方降压制剂利用
了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性。 CN1493285A公开了含吲哒帕胺和钙离子拮抗剂的复方降压制剂，该专利公开了一
种新型复方降压制剂，它含有利尿剂吲哒帕胺0. 1-2. 5mg、钙离子拮抗剂0. 5-40mg以及药
学上可接受的载体，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西
地平、尼卡地平、或其混合物。该专利利用了药物之间的协同作用，提高疗效，减少了不良反应。 目前，尚未发现有关替米沙坦和非洛地平缓释制剂组成药物组合物的专利文献及 其他文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗和减缓高血压的药物组合物及其制备方法，该组合 物能够用于治疗中、高度高血压病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗 后血压不能得到充分控制的高血压病。 本发明的治疗和减缓高血压的药物组合物包括替米沙坦(telmisartan)和非洛 地平(felodipine)在内的药物组合物。
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在医学试验中本发明人偶然发现将替米沙坦和非洛地平缓释组合后，能够用于治 疗中、高度高血压以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充 分控制的高血压病人，而且该组合物药物之间能够产生协同作用，提高降压效果，减少了副 作用，改善了患者的顺应性。 经过以后的试验，本发明人将10-320mg血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)替米沙 坦(telmisartan)及约l_20mg钙拮抗剂非洛地平(felodipine)做成药物组合物，或者做 成缓释制剂，或者以替米沙坦为速释部分，使替米沙坦在体内迅速释放，快速起效，而非洛 地平为缓释部分，使非洛地平缓慢释放，维持稳态的血药浓度，药物之间能够产生协同作 用，提高降压效果，提高药物使用的安全性，又能减少服用次数，减少不良反应、每日 一次， 提高患者的顺应性。 本发明人所试验的治疗高血压的药物组合物包括替米沙坦和非洛地平缓释片有 效成分在内的药物组合物。也包括做成口服制剂的药学上所采用的辅料。
本发明人所试验的治疗高血压的药物组合物，还包括速释和/或缓释两部分组 成，其中替米沙坦为速释部分和非洛地平缓释为部分。 本发明所述的替米沙坦的其盐是基本上无定形的形式，或以上两种的混合物。
以上所述的药物组合物，每个制剂单位含活性成分替米沙坦的量为10mg-320mg， 优选为20-160mg，含活性成分非洛地平的量为l-20mg。优选为2. 5_10mg。两者优选的组 合剂量为替米沙坦20mg和非洛地平2. 5mg，替米沙坦20mg和非洛地平5mg，替米沙坦20mg 和非洛地平10mg ;替米沙坦40mg和非洛地平2. 5mg，替米沙坦40mg和非洛地平5mg，替米 沙坦40mg和非洛地平10mg ;替米沙坦80mg和非洛地平2. 5mg，替米沙坦80mg和非洛地平 5mg，替米沙坦80mg和非洛地平10mg ;替米沙坦160mg和非洛地平2. 5mg，替米沙坦160mg 和非洛地平5mg，替米沙坦160mg和非洛地平10mg ; 所述的非洛地平缓释部分，在体外释放度试验中非洛地平在第2小时释放为 5-25%，在第6小时释放25-50%，在第12小时释放50-75%，在第24小时释放80%以上。 所述的替米沙坦为速释部分，在体外溶出度试验中在第45分钟后即可溶出75%以上。
另一方面，本发明所述的药物组合物还提供了用于治疗中、高度高血压病人以及 血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压病人的 用途。 本发明所述的所述的治疗高血压的药物组合物，可以制成片，双层片、三层片、胶 囊和颗粒剂。 本发明所述的组合物还包括以下的药用辅料，包括羟丙甲基纤维素(HPMC-K4M、 HPMC-K15M、 HPMC-K100M、 HPMC_E6)、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RSIOO、 RLIOO、 RS30D、 RL30D、NE30D)、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油 酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸 钠、壳聚糖、聚维酮、甘露醇、山梨醇、硬脂酸镁、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、羧甲 基淀粉钠、丙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；蔗糖、盐类、高岭土、 磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、欧巴代之一或他们的任选两个或两个以上的混合 物。 本发明所述的组合物中缓释材料包括羟丙甲基纤维素HPMC-K15M、HPMC-K100M、山榆酸甘油酯、藻酸钠、壳聚糖、乙基纤维素及其水分散体、甲基纤维素、羟乙基纤维素、十六 醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、醋酸纤维素或丙烯酸树 脂类化合物的其中的 一个或两个以上的混合物。 本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、
硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一个或
两个以上的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。
增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔剂
可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、HPMC等；抗粘剂可为滑石粉、高岭土等。 本发明所述的薄膜包衣配方中，常用的薄膜材料包括水性胃溶欧巴代，醇性胃溶
欧巴代。
具体实施例方式
通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，进一步理解一种含替米沙坦和非洛 地平缓释制剂的药物组合及其制备方法，但不限于本发明的范围。
实施例1替米沙坦非洛地平双层缓释片(40/5mg) 处方
非洛地平层 组分
非洛地平 HPMC-K15M
乳糖
硬脂酸镁 5%淀粉桨 替米沙坦层 组分
替米沙坦
微晶纤维素
乳糖
聚维酮
硬脂酸镁
5%淀粉桨
共制成
制备方法
用量 5. 0g 60. 0g 20. 0g 1.0g
用量 40. 0g 80. 0g 50. 0g 5. 0g 1.5g
1000片
将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的HPMC-K15M、乳糖分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入 处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得非洛地平颗粒层，备用； 另将处方量的替米沙坦过100目筛，微晶纤维素、聚维酮和乳糖分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入 处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得替米沙坦颗粒层，备用；
分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片。检验、包装，得成品。
实施例2替米沙坦非洛地平双层缓释片(40/2. 5mg) 处方 非洛地平缓释层 组分 用量 非洛地平 2. 5g HPMC-K15M 40. 0g 乳糖 10. 0g 硬脂酸镁 1. 0g 5%淀粉桨 适量 替米沙坦速释层 组分 用量 替米沙坦 40. 0g 微晶纤维素 100. 0g 乳糖 40. 0g 羧甲基淀粉钠 6.0g 硬脂酸镁 2. 0g 5%淀粉浆 适量 共制成 1000片 制备方法 将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的HPMC-K15M、乳糖分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入 处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得非洛地平颗粒层，备用； 另将处方量的替米沙坦过100目筛，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和乳糖分别过60 目筛。将以上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛 整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得替米沙坦颗粒层，备用；分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片，检验、包装，得成
实施例3替米沙坦非洛地平双层缓释片(40/10mg)
处方非洛地平缓释层组分用量非洛地平10. OgHPMC-K100M50. Og乳糖30. Og硬脂酸镁l.Og5% HPMC-E6适量替米沙坦速释层组分用量替米沙坦40. Og
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微晶纤维素 100. 0g 预胶化淀粉 40. Og 硬脂酸镁 2. Og 5%HPMC_E6 适量 共制成 1000片 制备方法 将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的HPMC-K100M、乳糖分别过60目筛。 将以上原辅料混合均匀，用5% HPMC-Ee制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得非洛地平颗粒层，备用； 另将处方量的替米沙坦过100目筛，微晶纤维素、预胶化淀粉分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用5% HPMC-Ee制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加 入处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得替米沙坦颗粒层，备用； 分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片，检验、包装，得成品。
实施例4替米沙坦非洛地平双层缓释片(80/5mg) 处方 非洛地平缓释层 组分 用量 非洛地平 5.0g 山榆酸甘油酯 80. Og 滑石粉 l.Og 10%PVP_K30 适量 替米沙坦速释层 组分 用量 替米沙坦 80. Og 微晶纤维素 120. Og 乳糖 80. Og 聚维酮 5.0g 滑石粉 4.0g 10%PVP_K30 适量 共制成 1000片 制备方法 将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的山榆酸甘油酯、乳糖分别过60目筛。 将以上原辅料混合均匀，用10%PVP-K30制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整 粒，加入处方量的滑石粉镁混合均匀，制得非洛地平颗粒层，备用； 另将处方量的替米沙坦过IOO目筛，微晶纤维素、乳糖和聚维酮分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用10% PVP-K30，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入处 方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得替米沙坦颗粒层，备用； 分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片，检验、包装，得成品。
实施例5替米沙坦非洛地平双层缓释片(160/5mg) 处方 非洛地平缓释层 组分 用量 非洛地平 5. Og 山榆酸甘油酯 80. Og 微晶纤维素 20. Og 滑石粉 l.Og 10%PVP_K30 适量 替米沙坦速释层 组分 用量 替米沙坦 160. Og 微晶纤维素 200. Og 乳糖 80. Og 聚维酮 20. Og 滑石粉 4.0g 10%PVP_K30 适量 共制成 1000片 制备方法 将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的山榆酸甘油酯、乳糖分别过60目筛。 将以上原辅料混合均匀，用10%PVP-K30制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整 粒，加入处方量的滑石粉镁混合均匀，制得非洛地平颗粒层，备用； 另将处方量的替米沙坦过IOO目筛，微晶纤维素、乳糖和聚维酮分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用10% PVP-K30，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入处 方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得替米沙坦颗粒层，备用；分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片，检验、包装，得成
实施例6替米沙坦非洛地平双层缓释片(20/5mg)
处方非洛地平缓释层组分用量非洛地平5. OgHPMC-K15M50. Og乳糖10. Og硬脂酸镁l.Og5%淀粉桨适量替米沙坦速释层组分用量替米沙坦20. Og微晶纤维素150. Og
预胶化淀粉 硬脂酸镁 5%淀粉浆 共制成
1000片 制备方法 将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的HPMC-K15M、乳糖分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入 处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得非洛地平颗粒层，备用； 另将处方量的替米沙坦过100目筛，微晶纤维素、预胶化淀粉分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入 处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得替米沙坦颗粒层，备用； 分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片，检验、包装，得成品。 实施例7替米沙坦非洛地平三层缓释片(40/5mg) 处方 非洛地平层 组分 用量 非洛地缓释平 5.0gHPMC-K15M 60. Og 乳糖 20. Og 硬脂酸镁 l.Og 5%HPMC_E6 适量 隔离层 组分 用量
微晶纤维素 lOOg
替米沙坦速释层
组分 用量
替米沙坦 40. Og 乳糖 100. Og 聚维酮 20. Og 硬脂酸镁 1.5g
5%5%HPMC_E6 适量
共制成 1000片 制备方法 将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的HPMC-K15M、乳糖分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用5% HPMC-Ee浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒， 加入处方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得非洛地平颗粒层，备用；
另将处方量的替米沙坦过100目筛，聚维酮和乳糖分别过60目筛。将以上原辅料 混合均匀，用5% HPMC-Ee制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入处方量的 滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得替米沙坦颗粒层，备用；
分别按比例称取以上两种颗粒和隔离层的微晶纤维素先后压片制成三层缓释片， 检验、包装，得成品。 0190] 实施例8复方替米沙坦非洛地平薄膜衣缓释片(40/5mg) 处方
替米沙坦缓释层 组分
非洛地平 HPMC-K15M
乳糖
硬脂酸镁 5%淀粉桨
组分
透明型欧巴代 水
用量 5. Og 70. Og 15. Og l.Og
用量 20. Og
0191] 0192] 0193] 0194] 0195] 0196] 0197] 0198] 0199] 0200] 0201] 0202] 0203] 0204] 0205] 0206] 0207] 0208] 0209] 0210] 0211] 0212] 0213] 0214]
0215] 将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的HPMC-K15M和乳糖过60目筛。将以 上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入处 方量的硬脂酸镁混合均匀，制得非洛地平颗粒层，压片，制得非洛地平素片，备用；
将处方量的素片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50-6(TC，用已配好的 隔离层包衣液(将处方量的透明型欧巴代加入适量水中，制成固含量为8%水分散体，处方 量搅拌45分钟，备用)喷雾包衣，包衣增重为1.5-2^，包完后，在6(TC下干燥1小时，备 用； 将处方量的隔离层包衣片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50-6(TC，用 已配好的处方量的替米沙坦包衣液(将处方量的HPMC-E6、 PEG-6000和替米沙坦分别加入 适量量的70%醇溶液中，使之完全溶解，制成固含量为10%溶液，搅拌45分钟，备用)，喷雾 包衣。包完后，在6(TC下干燥1小时，备用； 将处方量的复方替米沙坦非洛地平缓释片包衣片放入包衣锅内，转速30转/分，
非洛地平速释层
组分用量
替米沙坦40. Og
HPMC-E630. Og
PEG-60005. Og
70%乙醇适量
薄膜衣层
组分用量
胃溶型欧巴代20. Og
水适量
共制成1000片
制备方法
13温度控制在50-6(TC，用已配好的欧巴代薄膜衣包衣液(将适量量的欧巴代加入适量水中， 制成固含量为20%水分散体，搅拌45分钟，备用。)，喷雾包衣，包衣增重为1.5-3%。包完 后，在6(TC下干燥1小时。检验、包装，得成品。
实施例9复方替米沙坦非洛地平薄膜衣缓释片(80/5mg) 处方 缓释层 组分 用量 非洛地平 5. Og HPMC-K100M 50. Og 微晶纤维素 20. Og 硬脂酸镁 1. Og 5%淀粉浆 适量 隔离层 组分 用量 HPMC_E6 20. Og 水 适量 速释层 组分 用量 替米沙坦 80. Og HPMC E6 80. Og PEG-6000 5. Og 70%乙醇 适量 薄膜衣层 组分 用量 胃溶型欧巴代 适量 水 适量 共制成 1000片 制备方法 将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的HPMC-K100M和微晶纤维素过60目 筛。将以上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整 粒，加入处方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得非洛地平颗粒层，压片，制得非洛地平素 片，备用； 将处方量的素片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50-6(TC，用已配好的 隔离层包衣液(将处方量的HPMC-Ee加入适量水中，制成固含量为8X水分散体，处方量搅 拌45分钟，备用)喷雾包衣，包衣增重为1. 5-2% ，包完后，在60°C下干燥1小时，备用；
将处方量的隔离层包衣片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50-6(TC，用 已配好的处方量的替米沙坦包衣液(将处方量的HPMC-E6、 PEG-6000和替米沙坦分别加入 适量量的70%乙醇溶液中，使之完全溶解，制成固含量为10%溶液，搅拌45分钟，备用)，喷 雾包衣。包完后，在6(TC下干燥1小时，备用；
将处方量的替米沙坦包衣片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50-60°C， 用已配好的欧巴代薄膜衣包衣液(将适量量的欧巴代加入适量水中，制成固含量为20%水 分散体，搅拌45分钟，备用。)，喷雾包衣包衣增重为1.5-3%。包完后，在6(TC下干燥1小 时。检验、包装，得成品。 实施例10复方替米沙坦非洛地平缓释胶囊(40/5mg) 处方 非洛地平缓释微丸 组分 用量 非洛地平 5. Og 空白丸芯 20. Og HPMC_E6 8. Og 乙基纤维素水分散体 80. Og PEG-6000 8. Og 滑石粉 5. Og 胃溶型欧巴代 适量 水 适量 替米沙坦速释微丸 组分 用量 替米沙坦 40. Og 空白丸芯 100. Og HPMC E6 40. Og 胃溶型欧巴代 适量 水 适量 制备方法 非洛地平缓释微丸的制备
1.上药包衣 将处方量的空白丸芯放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50-6(TC，用已配 好的上药包衣液(将处方量的非洛地平和HPMC-E6分别加入适量的80%乙醇溶液，使固含 量为8 % ，使之完全溶解，搅拌45分钟，备用)喷雾包衣，包完后，在6(TC下干燥1小时，备 用； 2.包缓释衣 在转速30转/分，温度控制在50-6(TC条件下包缓释层(将处方量的乙基纤维素 水分散体、PEG-6000和滑石粉分别加入适量水中，用水稀释至固含量为15% ，搅拌45分钟， 备用)，喷雾包衣，包衣增重15% _20%，包完后，在601:下干燥1小时，备用；
3.包薄膜衣 在转速30转/分，温度控制在50-6(TC条件下包薄膜层(将适量胃溶型欧巴代加 入水中，制成固含量为20%水分散溶液，搅拌45分钟，备用)喷雾包衣，包衣增重1. 5-3%， 包完后，在6(TC下干燥1小时，制得非洛地平缓释微丸，备用；
替米沙坦速释微丸的制备
1.上药包衣 将处方量的空白丸芯放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50-60°C ，用已配 好的上药包衣液(将处方量的替米沙坦，HPMC-Ee分别加入适量的80%乙醇溶液，使固含量 为8% ，使之完全溶解，搅拌45分钟，备用)喷雾包衣，包完后，在60°C下干燥1小时，备用；
在转速30转/分，温度控制在50-6(TC条件下包薄膜层(将适量胃溶型欧巴代加 入水中，制成固含量为20%水分散体，搅拌45分钟，备用)喷雾包衣，包衣增重1. 5-3% ，包 完后，在6(TC下干燥1小时，制得替米沙坦速释微丸，备用；
分别测定以上两种微丸的含量，按照比例，装入胶囊中。
实施例11复方替米沙坦非洛地平缓释颗粒(80/5mg) 处方 非洛地平缓释颗粒 组分 用量 非洛地平 5. Og HPMC-K15M 80. Og 乳糖 10. Og 5%淀粉浆 适量 替米沙坦速释颗粒 组分 用量 替米沙坦 80. Og 乳糖 100. Og 预胶化淀粉 50. Og 5%淀粉浆 适量 制备方法 将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的HPMC-K15M、乳糖分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用8目筛制粒，5(TC干燥，用8目筛整粒，制得非 洛地平缓释颗粒层，备用； 另将处方量的替米沙坦过100目筛，乳糖和预胶化淀粉分别过60目筛。将以上原 辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用8目筛制粒，5(TC干燥，用8目筛整粒，制得替米沙坦 速释颗粒层，备用； 将两种颗粒按照比例混合均匀，装入袋中，检验、包装，得成品。 应用实施例1实施例效果说明 本发明应用实施例1制剂体外溶出度的测定 本发明如实施例1制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录溶
出度测定第一法。 试验条件如下 溶出度测定仪ZRS-8G智能溶出试验仪
转速100转/分
溶出介质pH7. 4磷酸盐缓冲溶液
溶出体积900ml
测定结果如下 表一 实施例1中制剂替米沙坦溶出结果
取样时间(min)5101530 45
实际溶出百分数(％)22.5±1.653.5±1.861.4 ±2.672.7±2.1 89.8±3.2 本发明应用实施例1制剂体外释放的测定 本发明如实施例1制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录溶
出度测定第一法和释放度测定第一法有关要求的方法进行测定。 试验条件如下 溶出度测定仪ZRS-8G智能溶出试验仪
转速100转/分 释放介质含2%十二烷基硫酸钠的pH7. 0的磷酸盐缓冲液(取20g十二烷基硫 酸钠和1. 38g磷酸二氢钠溶于900ml蒸馏水中，用IN的氢氧化钠调节pH至7. O，用蒸馏水 稀释至1000ml ，混合均匀。)
释放体积1000ml
测定结果如下 表二 实施例1中制剂非洛地平释放结果
取样时间(h)261224
实际释放百分数(％)15.3±1.746.2±4.567.7±6.392.7±2.5
期望释放百分数(％)5-2525-5050-75〉80 表三实施例1中制备的样品与单方的替米沙坦片、非洛地平缓释片分别用于360 例中、高度高血压患者，随机双盲分为3组，治疗8周后，各组对坐位舒张压/收縮压的影 响。
治疗组舒张压收縮压有意义变化*治疗差异**有意义变化*治疗差异**
实施例1-1L6-5. 5-18. 7-6.2
替米沙坦片40mg-7. 5-3. 1-11.3-3. 3
非洛地平缓释片5mg-5, 8-1.8-7. 7-2. 1 *在8周，基线坐位舒张压/收縮压的平均变化。治疗前平均基线血压是 155. 2/99. 6(收縮压/舒张压)mmHg。 **治疗差异=实施例1和对照组之间平均降低血压的差异。 治疗8周后的数据显示，在减少舒张压和收縮压方面，联合用药组治疗的统计学
17意义优于其单一成分，联合用药组的疗效明显好于其单一成分。
权利要求
一种治疗和缓解高血压的药物组合物，其特征在于它包括血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦和钙拮抗剂非洛地平有效成分在内的药物组合物，每个制剂单位含活性成分替米沙坦的量为10-320mg，含活性成分非洛地平的量为1-20mg。
2. —种如权利要求l所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中，每个 制剂单位活性成分优选为含替米沙坦的量为为20-160mg，含活性成分非洛地平的量为 2.5-10mg。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物包括速释和缓 释两部分。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的非洛地平为缓释部分，在体 外释放度试验中非洛地平释放在第2小时释放5-25 %，在第6小时释放25-50 %，在第12 小时释放50-75%，在第24小时释放80%以上。
5. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的替米沙坦为速释部分，替米 沙坦在体外溶出度试验中45分钟后溶出75%以上。
6. 根据权利要求1或2所述的的药物组合物，其特征在于其中该药物组合物的剂型 是片剂、双层片、三层片、胶囊、颗粒剂或医学上的其它剂型。
7. 根据权利要求1或2所述的的药物组合物，其特征在于所述的替米沙坦和非洛地 平的盐是无定形的，或以上两种的混合物。
8. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于组合物还包括以下的药用辅 料，包括羟丙甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙 基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤 维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳聚糖、聚维酮、甘露醇、山梨醇、硬脂酸镁、乳糖、 微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、丙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸甲酯、苯 二甲酸乙酯、苯二甲酸丁酯；蔗糖、盐类、高岭土、磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、欧巴代之一或上述的任选两个或两个以上的混合物。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于组合物还包括以下缓释材料羟丙甲基纤维素HPMC-K15M、HPMC-K100M、山榆酸甘油酯、藻酸钠、壳聚糖、乙基纤维素、甲基纤维 素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、 醋酸纤维素或丙烯酸树脂类化合物的其中的一个或几个的混合物。
10. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于组合物还包括以下缓释包衣材 料，包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类化合物其中的一个 或几个的混合物。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于组合物还包括以下在缓释包衣配方中，必要时还加入致孔剂、抗粘剂、增塑剂，增塑剂为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯；致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、 蔗糖、盐类、HPMC ;抗粘剂为滑石粉或高岭土。
12. 如权利要求1所述的药物组合物制备方法其特征在于(1)将处方量的非洛地平过100目筛，将处方量的HPMC-K15M、乳糖分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入 处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得非洛地平颗粒层，备用；(2) 另将处方量的替米沙坦过100目筛，微晶纤维素、聚维酮和乳糖分别过60目筛。将 以上原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入 处方量的硬脂酸镁混合均匀，制得替米沙坦颗粒层，备用；(3) 分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片。检验、包装，得成品。
13.根据权利要求1或2所述的药物组合物的用途，其特征在于该组合物用于治疗中、高度高血压以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分 控制的高血压病人的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗和缓解高血压的药物组合物及其制备方法，该组合物由替米沙坦和非洛地平缓释制剂组成，其中含10-320mg替米沙坦，含1-20mg非洛地平，该组合物以用于治疗中、高度高血压病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压病人。
文档编号A61K31/4184GK101697970SQ20091011455
公开日2010年4月28日 申请日期2009年11月16日 优先权日2009年11月16日
发明者杨进明, 王德武, 莫国飞 申请人:广西方略集团崇左制药有限公司