专利名称：阿托伐他汀叔丁基酯的多晶型物及其作为中间体在制备阿托伐他汀中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及在下文中称作阿托伐他汀叔丁基酯(II)的通式(II)的 [R-(R、R"]-2-(4-氟苯基)-卩，S-二羟基-5-(l-甲基-乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨
基)羰基H仏吡咯-i-庚酸叔丁基酯的新晶形1和2。
(II)
本发明还涉及以下文中称作二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)的 通式(I)的(4R-顺)-6-口-[2-(4-氟苯基)-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]吡咯-1-基]乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁基酯作为 起始原料来制备这些晶形的方法。(I)
更具体而言，本发明涉及这些新的多晶型物作为中间体在制备阿托 伐他汀的药物学可接受的盐中的应用。
背景技术：
阿托伐他汀叔丁基酯(II)是已知的用于制备HMG-CoA还原酶抑 制剂阿托伐他汀([11-(11*，")]-2-(4-氟苯基)+,5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-IH-吡咯-l-庚酸)及其盐和药物学可接受的酯一 一所有这些都是所谓的他汀类药物的成员一一的有价值的前体。
他汀类通过竞争性地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰-辅酶A还原酶 来抑制胆固醇的生物合成，所述酶催化胆固醇生物合成的速率控制步骤 ——HMG-CoA向甲羟戊酸转化。它们是目前用于治疗高血脂症和高胆 固醇血症——两者都是动脉粥样硬化症(arteriosclerosis)和冠心病 (coronary heart disease)的危险因素——疗效最好的药物。制备阿托伐 他汀和关键中间体的方法公开于例如第5,003,080、 5，097，045、 5,103,024、 5,124,482、 5,149,837、 5,155,251 、 5,216,174、 5,245,047、 5,248,793、 5,280,126、 5,342,952、 5,397,792、 4,681,893、 5,273,995和5,298,627号 美国专利。此夕卜，K丄.Baumann等在re/ra/2e士ow Le仏1992, 33, 2283-2284中记
载了利用甲苯一庚垸一四氢呋喃(1: 4: 1)三元溶剂混合物在新戊酸催
化下通过Paal-Knorr吡咯合成来制备二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I) 以及不分离任何中间体而将(I)转化为阿托伐他汀半钙。Peter W.K. Woo 等在《/ Z"6e/. Compd及o^op/ arm., 1999, vol. 42, part II, 135- 145以及B. 画C. Chen等在 /丄a6e/. Co附; d i ad/0p/2arm. ， 2000, vol. 43, part III， 261-270中报道了类似的方法。
同样，WO 02/059087记载了不分离中间出现的产物而将二甲基酮 縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)直接转化为非结晶的阿托伐他汀半钙或阿托 伐他汀内酯。
H. T. Lee等在>/丄a6e/. Com/ d, i a(^0p/2flTw. ， 1999, vol. 42， part II， 129-133中记载了通过还原相应的P-酮酯来制备阿托伐他汀叔丁基酯 (II)。
WO 02/083637和WO 02/083638公开了在甲醇中用盐酸水溶液处理 二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)，经HPLC分析发现生成了含有5 种中间体的复杂混合物。在反应混合物中检测到的化合物的百分率和分 布根据反应条件不同而不同。然而，未分离得到任何中间体，包括阿托 伐他汀叔丁基酯(II)，而是将反应溶液进一步用稀氢氧化钠水溶液处理。
此外，WO 02/43667和WO 03/016317也报道了在制备阿托伐他汀半 钙过程中，尤其是利用酸催化剂将二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I) 转化为阿托伐他汀叔丁基酯(II)的步骤中的难点。其产物被证明含有其 它化合物如阿托伐他汀内酯和阿托伐他汀游离酸，并分离得到如油状物， 这表明以这种方式制备的阿托伐他汀叔丁基酯(II)不十分纯。因此，这 些方法无法提供高纯度的确定的(well defined)结晶形式的阿托伐他汀 叔丁基酯(II)。以上表明现有技术的方法无法获得晶体形式的阿托伐他汀叔丁基酯 (II)并从而无法获得高纯度的阿托伐他汀叔丁基酯(II)形式。
此外，这些现有技术方法由于含有难以除去的杂质而无法获得可满 足制备药物制剂的需要的可滤性和纯度的阿托伐他汀半钙。
因此，仍然需要改进的方法来制备阿托伐他汀、尤其是其可滤性好 和纯度高使之非常适于制备药物制剂的半钙盐形式。
此外，需要使得易于制备阿托伐他汀的多晶型物及其药物学可接受 的盐或转化为阿托伐他汀的其它形式及其药物学可接受的盐的前体。
本发明解决了这些问题。
发明内容
首先，本发明涉及称作晶形1和晶形2的两种确定的阿托伐他汀叔 丁基酯(II)多晶型物，它们是制备阿托伐他汀及其衍生物、尤其是制备 无定形阿托伐他汀半钙的良好中间体。这两种多晶型物是通过X-射线分 丰斤 去和差示扫描量热、法(differential scanning calorimetry)来表征。
X-射线粉末衍射图是利用1，541874A的CuKa射线由Phillips PW3040/60 X' Pert PRO衍射仪来获得。
DSC曲线是在PerkinElmerDSC7扫描量热计上记录。在氮气氛下 以10°C /分钟的加热速率在开放性(open) DSC铝盘中对大约3 mg的 样品进行扫描。
本发明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1的特征是X-射线粉末 衍射图在2-e角为6.10、 6.83、 10.77、 17.01 ± 0.1度处有峰。
优选为其特征是X-射线粉末衍射图在2-0角度为6.10、 6.83、 10.77、 12.18、 16.20、 17.01、 17.65、 19.07、 19.80、 21.25、 21.64、 23.70、 27.60 士O.l度处有峰。晶形i的典型的x-射线衍射图是在下列表i中通过列出2-e角度及
其相应强度来给出。在该表中"s"表示30% — 100%的强的相对强度而 "m"表示10%—30%的中等相对强度。
表1:
2-e 强度
6.10 s 6.83 s 10.77 s 12.18 m 16.20 m 17.01 s 17.65 m 19.07 m 19.80 m 21.25 m 21.64 m 23.70 m 27.60 m
此外，本发明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1的特征是图3 所示的起始温度为约97'C的DSC曲线。
本发明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2的特征是X-射线粉末 衍射图在2-e角度为6.48、 12.15、 17.21、 18.34、 20.18、 20.47、 24.45 士 0.1
度处有峰。
优选为其特征是X-射线粉末衍射图在2-9角度为6.48、 7.59、 10.97、 12.15、 15.02、 17.21、 18.34、 20.18、 20.47、 21.59、 24,45、 26.07、 29.41
士0.1度处有峰。
晶形2的典型的X-射线衍射图是在下列表2中通过列出2-e角度及 其相应强度来给出。在该表中"s"表示30% — 100%的强的相对强度而 "m"表示10%—30%的中等相对强度。表2:
2-6 强度
6.48 s
7.59 m
10.97 m
12.15 s
15.02 m
17.21 s
18.34 s
20.18 s
20.47 s
21.59 m
24.45 s
26.07 m
29.41 m
此外，本发明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2的特征是图4 所示的起始温度为约144"C的DSC曲线。
图1显示阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1的X-射线粉末衍射图。 图2显示阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2的X-射线粉末衍射图。 图3显示阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1的DSC曲线。 图4显示阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2的DSC曲线。
具体实施例方式
本发明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1是通过如下方法制备， 包括在10—5(TC、优选为10—40'C、并最优选为室温的温度下将任何形 式的二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)溶于水混溶性溶剂中并加入酸 的水溶液。
本发明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2是通过如下方法制备， 包括在50—100。C、优选为混合物的回流温度下将任何形式的二甲基酮 縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)溶于水混溶性溶剂中并加入酸的水溶液。在晶形1和晶形2的制备过程中，用作起始原料的二甲基酮縮阿托 伐他汀叔丁基酯(I)可以为任何形式，例如它可以反应溶液、滤出液、 任何粗品、多晶型物、无水物、溶剂化物、或水合的形式、或其混合物 的形式存在，且可根据专家已知的或现有技术中记载的下列任何方法来 制备。
水混溶性溶剂优选为有机溶剂，特别是乙腈、1，2-二甲氧基乙垸、四 氢呋喃、低级醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇、或者乙酸乙酯。 该溶剂最优选为乙腈。此外，酸优选为HC1。
还优选为在阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1和晶形2的制备过程
中水混溶性溶剂和酸的水溶液是以10: 1、更优选为6: l并最优选为4:
l的体积比应用。
此外，使二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(II)与酸在给定温度下反
应3—24小时是有利的。该反应时间足以完成该反应。
最后，本发明还证实在完成反应后将水加入到混合物中以沉淀阿托
伐他汀叔丁基酯是有利的。加入的水的体积优选为高于所述水混溶性溶
剂的体积，并更优选为高于总反应混合物的体积。
出人意料的是这一特殊的沉淀步骤导致生成能够以高产率和高纯度
分离的产物。与导致生成复杂的反应混合物的现有技术方法相比，这是
极大的优势。
根据本发明的方法，有可能充分减少顽固杂质。因此，获得的阿托 伐他汀叔丁基酯(II)的纯度通常高于98%，优选为高于99%。
在另一个优选的具体实施方案中，有可能通过将阿托伐他汀叔丁基 酯(II)从选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈以及异丙醇的特定溶剂中结 晶来制备阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2。所述溶剂优选为乙腈或异 丙醇。本发明的晶形1和2非常适合作为制备任何形式的阿托伐他汀如阿 托伐他汀游离酸、阿托伐他汀内酯、或阿托伐他汀盐、或阿托伐他汀衍 生物的中间体。
晶形1和2优选为用于制备任何形式的无定形或多晶型物形式的阿 托伐他汀盐，并最优选为用于制备无定形阿托伐他汀半转。
因此本发明还涉及通过利用晶形1或晶形2来制备任何形式的阿托 伐他汀、优选为阿托伐他汀半钙的方法。
该方法优选为包括
将晶形1或晶形2与碱在叔丁基甲基醚、甲醇和水的混合物中反应， 其中水的体积高于叔丁基甲基醚的体积，
加入钙盐以使阿托伐他汀半钙生成，以及
向反应混合物中加入水以使阿托伐他汀半钙沉淀。
所述碱尤其是NaOH，且所述钙盐尤其是氯化钙或乙酸钙。
出人意料地发现，本发明的方法消除了已知方法的缺点并提供了一 种简单的、可重复的且经济上可行的制备高纯度及均匀的无定形阿托伐 他汀半钙的方法。此外，该方法生成的产物由于沉淀的颗粒尺寸大从而 非常易于过滤。这在分离产物方面是很大的优势并且还可能对产物的高 产率和高纯度有利。
因此，本发明将二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)转化为高纯度 的阿托伐他汀叔丁基酯(II)形式并将后者转化为高纯度的非结晶形式、 优选为无定形阿托伐他汀半钙。
在另一方面，本发明还提供一种制备含有高纯度的阿托伐他汀半钙 的药物制剂的方法，它是由本发明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形l 和2以非结晶形式、特别是无定形的阿托伐他汀半钙制备得到。
本发明在下文通过实施例的方式进一步阐述。实施例
通过4-氟-a-[2-甲基-l-氧基丙基卞氧基-N，卩-二苯基苯丁酰胺与(4^ 顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的缩合来制备 [R-(R、R"-2-(4-氟苯基)-卩，S-二羟基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨 基)羰基-l好-吡咯-l-庚酸叔丁酯(II)的晶形I
实施例l
向1.32 g (4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔 丁酯(4.8 mmol， 1.2当量)在9:1的庚烷和甲苯混合物(30 mL)中的 溶液中依次加入0.49 g2-甲基丁酸(0.52 mL， 4.8 mmol， 1.2当量)及 1.66 g 4-氟-a-[2-甲基-l-氧基丙基]卞氧基-N， |3-二苯基苯丁酰胺(4.0 mmol)。将该非均质混合物于氩气氛下回流搅拌22h。将所得黄色溶液 冷却至室温，用30 mL叔丁基甲基醚稀释并依次用50 mL 1M NaOH、 30mL 1MHC1、最后用盐水洗涤。蒸除溶剂得到浅棕色粘性残余物，将 其溶于12mL乙腈、2.2mL水及0.6mLlMHCl中。将所得的澄清溶液 搅拌过夜，在此期间有沉淀出现。加入10mL水接着加入20mL乙腈， 后者优选用于将半固体沉淀变为可过滤的沉淀。继续搅拌至少1 h。滤出 固体，将风干的物质从乙腈中结晶两次并将产物于20-25。C下真空干燥直 到恒重。
分离得到0.70 g、 28.5 y。的结晶的[R-(R、R"]-2-(4-氟苯基)-P，S-二羟 基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基4-[(苯基氨基)羰基]-l/Z-吡咯-l-庚酸叔丁酯 (II)，其熔程为90-96'C。所得产品的纯度为约96%。
实施例2
向1.32 g (4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六环-4-乙酸叔 丁酯(4.8mmo0在9:1的庚烷和甲苯混合物(30mL)中的溶液中依次 加入0.245 g2-甲基丁酸(0.26 mL， 2.4mmo1)和1.66 g 4-氟-a-[2-甲基-l-氧基丙基]-Y-氧基-N,卩-二苯基苯丁酰胺(4.0mrno1)。将该非均质混合物 于氩气氛下回流搅拌48h。将所得黄色溶液冷却至室温，用30mL叔丁 基甲基醚稀释并依次用50mL 1MNaOH、 30mL 1MHC1、最后用盐水洗 涤。蒸除溶剂得到橙色粘性残余物，将其溶于12mL乙腈、2.2mL水及 0.6 mL 1M HC1中。将所得的混合物于45-49"C加热搅拌5.5 h直到根据 HPLC分析发现通式(I)的中间体几乎消耗完全。将该混合物冷却并于 20-25。C继续搅拌2 h，在此期间有沉淀产生。加入10 mL水接着加入10 mL乙腈，后者优选用于将半固体沉淀变为可过滤的浆状物，并继续搅拌 至少约lh。滤出固体、将滤饼用4mL50y。 (v/v)的乙腈水溶液洗涤并 将产物于20-25'C下真空干燥直到恒重(0.754g)。将残留的滤液于室温 下搅拌过夜。滤出得到的第二份固体，并用4 mL 50% (v/v)的乙腈水 溶液洗涤并将产物于20-25'C下真空干燥直到恒重(0.373 g)，根据HPLC 分析它与得到的第一份产品具有同样的性质。
分离得到1.127g、 45.8y。的结晶的[R-(I^，R"]-2-(4-氟苯基)-p,5-二羟 基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯 (II),其熔程为84-9rC。所得产品的纯度高于98%。吡咯-1-基]-乙基}-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸 叔丁酯(I)加入到50mL的反应瓶中并悬浮于13.5mL乙腈、2.6 mL水 及0.72 mL 1M HC1中。将该反应混合物搅拌至少12 h，加入30 mL水并 继续搅拌至少1 h。滤出固体沉淀并用lmL水洗涤滤饼。将湿滤饼于 20-25。C下干燥3 h，并于45-5(TC干燥6 h直到LOD (干燥失重)<0.5%。分离得到185.8 mg、 98.9 M的[R-(R^R"]-2-(4-氟苯基)-p，S-二羟基 -5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨萄羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯(II)， 其熔程为100-102°C。所得产品的纯度高于99%。
R-(R*， 11*)1-2-(4-氟苯基)-卩务二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰萄-l払吡咯-l-庚酸叔丁酯(II)的晶形II的制备
实施例4
将10 g、 15.3 mmol的(4R-顺)-6-(2-[2-(4-氟苯基)-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙 酸叔丁酯(I)加入到500mL的反应瓶中并悬浮于45 mL乙腈、18.8 mL 水及2.4 mL 1M HC1中。将反应混合物加热至45°C ，直至所有起始原料 都溶解，并通过HPLC跟踪反应。4h后将反应混合物冷却至室温，并加 入100mL水。滤出固体沉淀并用50mL含有乙腈及水的(1:1， v/v)溶 剂混合物洗涤滤饼。将湿滤饼于20-25'C下风干至恒重。
分离得到8.45 g、 89.9%的[11-(11*,11*)]-2-(4-氟苯基)^,5-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯(II)，其 熔程为142-145°C。所得产品的纯度高于99%。
实施例5
将1 g、 1.5 mmol的[R- (R*，R*) ]-2-(4-氟苯基)-p，S-二羟基-5-(l-甲基 乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯(II)溶于5 ml
乙腈中并加热回流。将结晶混合物缓慢冷却至室温并形成晶体。将粘稠 的混悬液冷却至0-5。C并滤出结晶。将产品于20-25"下风干至恒重。
分离得到0.915 g、 91.5。/。的结晶的[R-(R^R"]-2-(4-氟苯基)-p,S-二羟 基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯 (II)，其熔程为146-148°C。所得产品的纯度高于99%。
15实施例6
将1 g、 1.5 mmol的[R- (R*，R*) ]-2-(4-氟苯基)-卩,S-二羟基-5-(l-甲基 乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯(II)在溶剂沸 腾温度下溶于10 ml的2-丙醇中。将结晶混合物缓慢冷却至室温然后冷 却至0-5"C。将所生成的结晶滤出。产品于20-25'C下风干至恒重。
分离得到0.626g、 62.6%结晶产品，其熔程为141-143°C。所得产品 的纯度高于99%。
无定形阿托伐他汀半钙的制备 实施例7
向1 g的[R-(R、R"]-2-(4-氟苯基)-(3，S-二羟基-5-(l-甲基乙基)-3-苯 基-4-[(苯基氨基)羰基]-l界吡咯-l-庚酸叔丁酯(II) (1.62醒o1)在3.4 mL 甲醇和2.8 mL叔丁基甲基醚的溶液中加入68.4 mg NaOH( 1.7 mmol， 1.05 当量)和5.8 mL水。将反应混合物用氮气流吹洗约5分钟并加热回流 2-4h,直至根据HPLC方法测定起始[R-(I^,R"]-2-(4-氟苯基)-(3，5-二羟基 -5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯(II) 的浓度低于0.5%。
将该反应混合冷却至20-25'C，加入活性炭，并将反应混合物再搅拌 30 min。反应混合物经过滤并加入HCl调节pH至8.0-8.2。将反应混合 物用3x2.9 mL的叔丁基甲基醚洗涤并最后将水相过滤。将反应混合物用 氮气流吹洗约5 min并在20-25°。下在15-20 min的间隔内加入0.179 g CaCl2 (0.82 mmol的CaCl2'6H20)禾卩6.8mL水。CaCl2完全加入后，将 反应混合物继续搅拌15-30 min。然后将6 mL水缓慢加入到反应混合物 中以促使粘稠的乳液状混合物固化。阿托伐他汀的半钙盐是以具有mm 至若干mm大小的微粒形式生成，其具有改善的可滤性。30min后滤出沉淀。将湿滤饼用水洗涤。收集的固体物质经风干得到干燥的固体阿托 伐他汀半钙。
实施例8
向9.22经的[11- (R*,R*) ]-2-(4-氟苯基)-卩，3-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-l乐吡咯-l-庚酸叔丁酯(n) (15薩ol)在61 mL 甲醇和52 mL叔丁基甲基醚的溶液中加入0.63 g NaOH (15.7 mmol， 1.05 当量)和104 mL水。将反应混合物用氮气流吹洗约5分钟并加热回流 2-4 h，直到根据HPLC测定起始化合物[R- (R*，R*) ]-2-(4-氟苯基)-P,5-二 羟基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-l界吡咯-l-庚酸叔丁酯 (II)的浓度低于0.5%。
将该反应混合冷却至20-25"C并加入HC1调节pH至8.0-8.2。将反应 混合物用3x26mL的叔丁基甲基醚洗涤并最后将水相过滤。将反应混合 物用氮气流吹洗约5分钟并于20-25'C下在15-20 min的间隔内加入1.80 gCaCl2 (8.2 mmol的CaCl2.6H20)和64mL水。在CaCl2完全加入后， 将反应混合物再搅拌15-30 min并将270 mL水缓慢加入到反应混合物中 以促使粘稠的乳液状混合物固化。阿托伐他汀的半l 盐是以颗粒的形式 生成，其具有改善的可滤性。滤出沉淀并将用水和甲醇的混合物、最后 用水洗涤湿滤饼。收集的固体物质经风于得到干燥的固体阿托伐他汀半 钙。
该干燥的阿托伐他汀半钙可以任选地额外地在干燥的珠磨机上研磨。
实施例9
向5.47 g的(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4-乙酸 叔丁酯(20mmo1， 1.0当量)在9:1的庚垸及甲苯的混合溶液(150mL) 中依次加入2.04 g新戊酸(2.30 mL， 20 mmol, 1.0当量)和8.30 g的
174-氟-a-[2-甲基-l-氧基丙基]卞氧基-N,卩-二苯基苯丁酰胺(20 mmol)。 将该非均质混合物在氩气氛下回流搅拌25 h。将所得黄色溶液冷却至室 温，用150mL叔丁基甲基醚稀释并依次用150mL 1MNaOH、 2x150 mL 1MHC1、最后用盐水洗涤。蒸除溶剂得到嫩黄色泡沫，将其溶于60mL 乙腈、11mL水及3.0mLlMHCl中。将所得混合物在45-50。C下加热搅 拌6.5h，直至根据HPLC分析发现通式(I)的中间体几乎消耗完全。将 该混合物冷却，加入50mL水并于20-25。C继续搅拌2h，在此期间有物 质发生沉淀。然后加入50mL乙腈使半固体沉淀变为可过滤的浆状物并 继续搅拌约1 h。滤出固体、用20 mL 50% (v/v)的乙腈水溶液洗涤滤 饼，并于20-25°(:真空干燥直到恒重。分离得到4.77 g (39%)的通式(II) 的化合物，其熔程为90-95T:，纯度高于98%。
向4.75g酉旨(II) (7.73mmo1)在16.5 mL甲醇和14 mL叔丁基甲 基醚的溶液中加入0.325 gNaOH (8.1 mmol， 1.05当量)和29mL水。 将反应混合物用氮气流吹洗约5分钟，加热回流4h，并冷却至室温。用 2M NaOH调节溶液的pH至11并继续回流3h。将反应混合物冷却至 20-25°C，并加入HC1调节pH至8.0-8.2。将反应混合物用3x15 mL叔丁 基甲基醚洗涤并最后将水相过滤。将反应混合物用氮气流吹洗约5分钟 并在20-25'C下在15-20 min的间隔内加入在19 mL水中的0.836 g的 CaCl2.6H20 (3.82 mmol， 0.99当量)。在CaCl2完全加入后，将反应混 合物继续搅拌15-30 min并将80 mL水缓慢加入到反应混合物中以促使 粘稠的乳液状混合物固化。阿托伐他汀的半钙盐是以微粒的形式生成， 其具有改善的可滤性。2h后滤出固体。将湿滤饼用水和甲醇的混合物、 最后用水洗涤。收集的固体物质经风干得到3.817g干燥的固体阿托伐他 汀半钙(按4-氟-a-[2-甲基-l-氧基丙基]卞氧基-N， P-二苯基苯丁酰胺计收 率为33%)。
权利要求
1、通式(II)的阿托伐他汀叔丁基酯的晶形2其特征是X-射线粉末衍射图在2-θ角度为6.48、12.15、17.21、18.34、20.18、20.47、24.45±0.1度处有峰。
2、 如权利要求1的晶形2，其特征是x-射线粉末衍射图在2-e角度为6.48、 7.59、 10.97、 12.15、 15.02、 17.21、 18.34、 20.18、 20.47、 21.59、 24.45、 26.07、 29.41 士 0.1度处有峰。
3、 通式(II)的阿托伐他汀叔丁基酯的晶形2<formula>formula see original document page 2</formula>其特征是图4所示的起始温度为约144'C的DSC曲线。
4、如权利要求1至3中任何一项所述的阿托伐他汀叔丁基酯的晶形2 的制备方法，其包括将任何形式的二甲基酮缩阿托伐他汀叔丁基酯(I)溶于水混溶性溶剂中并加入酸、优选为HC1的水溶液，并将混合物加热至50 — 100'C、优选 为至混合物的沸腾温度(I)
5、 如权利要求4的方法，其还包括使二甲基酮缩阿托伐他汀叔丁基酯(I)与所述酸在相同温度下继续反 应3—24h以完成该反应。
6、 如权利要求5的方法，其还包括在完成反应后将水加入到反应混合物中以沉淀阿托伐他汀叔丁基酯 (11)。
7、 如权利要求6的方法，其中加入到反应混合物中的水的体积高于所 述水混溶性溶剂的体积。
8、 如权利要求6或7的方法，其中加入到反应混合物中的水的体积高 于反应混合物的体积。
9、 如权利要求4至8中任何一项所述的方法，其中该水混溶性溶剂是 乙腈。
10、 如权利要求4至9中任何一项所述的方法，其中所述水混溶性溶 剂和酸的水溶液是以10: 1的体积比、更优选为6: 1的体积比、并最优选 为4: l的体积比应用。
11、 如权利要求1至3中任何一项所述的晶形2在制备任何形式的阿托伐他汀，如阿托伐他汀游离酸、阿托伐他汀内酯、或在制备无定形或结 晶形式的阿托伐他汀盐、或其混合物中的应用。
12、 如权利要求ll的应用，其用于制备阿托伐他汀半钙。
13、 制备任何形式的阿托伐他汀、优选为阿托伐他汀半钙的方法，其 利用如权利要求1至3中任何一项所述的晶形2。
14、 如权利要求13的方法，其包括将晶形2与碱在叔丁基甲基醚、甲醇和水的混合物中反应，其中水的体积高于叔丁基甲基醚的体积，加入f丐盐以影响阿托伐他汀半钙的生成，以及 向反应混合物中加入水以使阿托伐他汀半钙沉淀。
全文摘要
本发明涉及阿托伐他汀叔丁基酯(通式(II))的晶形2，其制备方法以及将其转化为以非晶体形式、尤其是无定形存在的高纯度阿托伐他汀半钙的方法。
文档编号A61K31/40GK101538238SQ20091013681
公开日2009年9月23日 申请日期2005年4月8日 优先权日2004年4月9日
发明者安东·斯蒂马克, 罗克·祖佩特, 雷娜塔·杰克塞, 马丽亚·格尔齐曼, 马泰·斯莫尔克杰 申请人:新梅斯托卡尔卡托瓦纳兹德拉韦尔公司