专利名称：含有西罗多辛的透皮吸收制剂及其制备方法与药物应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，涉及一种含有西罗多辛的透皮吸收剂，及其制备方法 与其在药物中的应用。
背景技术：
西罗多辛(Silodosin)，化学名称1_(3_ 羟丙基)_5 [ (2R) _2_ ({2_[2_ (2，2，2- 二 氟醚)苯氧基]乙烷基}氨基)丙烷基]_2，3-二羟基-IH-吲哚基-7-氨甲酰，分子式 C25H32F3N3O4,分子量 582. 65, CAS 登录号 160970-54-7，分子结构式西罗多辛能选择性的拮抗α 1-肾上腺素受体，能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提 高膀胱收缩的压力阈值，用于良性前列腺增生有关的排尿障碍有疗效。口服用药0. 5 6 小时后，被药物结合的α 1受体比率在60% 90%范围内，24小时后降为40%。西罗多辛申请了美国专利US5387603(专利过期日Dec 1，2013)，公开了西罗多辛 的化合结构结构，制法和用途；在中国没有申请化合物专利。西罗多辛以口服制剂给药时，不仅会产生首过效应，使生物利用度降低，而且患者 往往会有失眠、PSA增加、鼻窦炎、腹部疼痛、虚弱、鼻液溢、昏厥、皮肤毒性爆发、紫癜病、黄 疸、转氨酶等副反应，有时严重的副作用限制了患者的继续使用。综上及相关检索文献，发明了西罗多辛外用透皮吸收方面的给药组合配方及相关 剂型，用来降低西罗多辛副反应的发生率和降低严重不良反应的严重程度。附图简述
图1 口服给药血浆药物浓度曲线，为口服常规剂量8mg西罗多辛后药物代谢后血 浆总西罗多辛浓度变化曲线图。图2 使用本发明透皮吸收剂后，血浆药物总浓度时间曲线变化图。图3，本发明所述的透皮给药剂型不良反应与口服不良反应对比研究，不良反应发 生率与不同程度不良反应程度的对比研究。
发明内容
西罗多辛能选择性的拮抗α 1-肾上腺素受体，能明显抑制去甲肾上腺素引起的 人前列腺收缩；对良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提 高膀胱收缩的压力阈值，用于良性前列腺增生有关的排尿障碍有疗效。西罗多辛口服制剂给药时存在不足之处，不仅会产生首过效应，使生物利用度降 低，会有失眠、PSA增加、鼻窦炎、腹部疼痛、虚弱、鼻液溢、昏厥、皮肤毒性爆发、紫癜病、黄 疸、转氨酶等副反应，有时严重的副作用限制了患者的继续使用。本发明的目的是提供一种含有西罗多辛的透皮吸收剂，利用透皮吸收技术，使药 物经皮肤吸收进入体内，而且可以直达膀胱逼尿肌之处，克服口服给药途的不足，本发明还 提供了含有西罗多辛透皮吸收剂的制备方法和它的药物应用。
本发明含有西罗多辛透皮吸收剂包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂。本发明所述的西罗 多辛，还包括西罗多辛的盐、衍生物、修饰化合物等。本发明的上述透皮吸收剂，其重点在于 西罗多辛能够良好达到透皮吸收的目的，而影响其透皮吸收效果的因素很多，例如西罗多 辛的浓度、基质的选择、透皮性促进剂的选择等因素。 本发明人通过研究和实践发现，西罗多辛在透皮吸收剂中的浓度是影响其吸收的 主要因素，当浓度进小时，透过皮肤的效能大大减弱，几乎不能达到其药理作用，当浓度过 大时，会妨碍透皮吸收剂的涂抹效果和分散皮肤的面积减小，利用率大大降低，发现当西罗 多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为0. 30%时，吸收峰值较大。优选西罗多辛 在透皮吸收剂中的质量百分比含量为 18% ；优选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百 分比含量为3% 15%;优选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为5% 13%;优 选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为8% 12%。本发明分别提供含有西罗多 辛的凝胶剂，软膏剂、乳膏剂、叙述如下含有西罗多辛的凝胶剂及制备方法本发明凝胶剂是指西罗多辛与能形成凝胶的辅料制成均一，混悬或乳状液型制 剂。本发明含有的西罗多辛的透皮吸收制凝胶剂，由凝胶基质，透皮促进剂、保湿剂、 PH调节剂，增溶剂，防腐剂、抗氧剂与稳定剂等组成。其中西罗多辛的透皮吸收制凝胶中的质量百分比含量为0. 5% 20%。所述凝胶基质选自壳聚糖、硫糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基 纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一 种或多种以任何比例混合的混合物。透皮促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、尿素、油酸中 的一种或多种以任何比例混合的混合物。保湿剂为水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇中一种或多种以任何比例 混合的混合物。pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸橼酸及其盐中的一 种或多种以任何比例混合析混合物。增溶剂为吐温系列、司盘系列、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、二甲亚砜 中的一种或多种以任何比例混合的混合物。防腐剂与抗氧剂为乙醇、氯甲酚、山梨酸钾、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙 酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任 何比例混合的混合物。稳定剂为金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或二乙酸胺五乙 酸中的一种或多种以任何混合物。本发明的透皮凝胶，pH调节剂在凝胶中的用量以pH调节凝胶的pH值为3 10的
用量为宜。防腐剂与抗氧剂在凝胶中的质量百分比含量为0 30%，优选0. 01 20%。稳定剂在凝胶剂中的质量百分比含量为0% 0. 5%，优选0. 01 0. 1%。本发明的透皮凝胶，以质量百分比计含有
西罗多辛0. 30%，优选8% 12% ；凝胶基质0. 3 % 35 %，优选0. 5 % 20 % ；透皮促进剂0. 1 % 90 %，优选50 % 75 % ；纯水余量； 上述凝胶基质选自壳聚糖、硫糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基 纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一 种或多种以任何比例混合的混合物。透皮促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、尿素、油酸中 的一种或多种以任何比例混合的混合物。视需要可含有作为增溶剂的下列物质为吐温系列、司盘系列、十二烷基硫酸钠、 聚氧乙烯氢化蓖麻油、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物。视需要可含有作为PH调节剂的下列物质碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾、盐 酸、磷酸盐、枸橼酸及其盐中的一种或多种以任何比例混合析混合物。视需要可含有作为防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、山梨酸钾、三氯叔 丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔 丁基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物。本发明西罗多辛凝胶剂可采用以下方法制备(1)将水、乙醇、甘油、甘油单油酸酯制成混浊液，作为溶剂；(2)将西罗多辛溶入到(1)溶剂中，浓度0. 30%，(3)将凝胶基质加入适量水中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌、得到空白凝胶基质， 视需要，加入PH调节剂调pH、加入防腐剂与抗氧剂、加入稳定剂；(4)将上述(3)得到的西罗多辛溶液或混浊液加入(2)所得的空白凝胶基质中，分装。含有西罗多辛的软膏剂及其制备方法本发明软膏剂是指西罗多辛与油脂性或水溶性基质混合制成的均勻的半固体外 用制剂。本发明含有西罗多辛的软膏剂，包括以下技术方案本发明的西罗多辛软膏剂，含有活性成分西罗多辛和软膏基质，其中西罗多辛的 质量百分比含量为0. 30%。优选西罗多辛在软膏剂中的质量百分比含量为 18%优选西罗多辛在软膏剂中中的质量百分比含量为3% 15%优选西罗多辛在软膏剂中中的质量百分比含量为5% 13%优选西罗多辛在软膏剂中中的质量百分比含量为8% 12%软膏基质在软膏剂中的质量百分比含量为10% 90%。本发明所述的软膏基质包括油脂性基质和水溶性基质，其中油脂性基质优选为 硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯单硬脂酸酯，石蜡、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、十六醇、 十八醇、司盘系列、蜂蜡、植物油脂中的一种或多种以任何比例混合的混合物。其中水溶性基质甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐温系列、十二烷基硫酸 钠、尿素、平平加、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物。
并且，视需要还可以作防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金 丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比例混 合的混合物；视需要不可以含有作为透皮促进剂的下列物质月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷 醇、薄荷油、桉叶油，冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。优选如下含有西罗多辛的软膏剂，以质量百分比计含有西罗多辛 20%，胆固醇0 5%，硬脂酸或十六醇或十八醇 0% 10%，液体石蜡70% 100%，甘油5% 20%，纯水适量，质量百分比之和为100%进一步提供如下西罗多辛软膏剂制备技术与方法(1)将油脂性基质于室温到82°C的温度下，熔融并搅拌均勻，得到空白油性基质；(2)将水溶性基质于室温到82°C的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均勻，视需要加入 透皮促进剂，防腐剂与抗氧剂，得到空白水性基质；(3)将西罗多辛加入(2)中，搅拌使溶解或溶散，并混合均勻；(4)将⑴与(3)混合，搅拌均勻，自然冷却，包装，即得。含有西罗多辛的乳膏剂及其制备方法本发明西罗多辛的乳膏剂是指西罗多辛溶解或分散乳状液型基质中形成的均勻 的半固体外用制剂。本发明的西罗多辛乳膏剂，含有活性成分西罗多辛和乳膏基质，其中西罗多辛质 量百分比含量为0. 30%。优选西罗多辛在软膏剂中的质量百分比含量为 18%优选西罗多辛在软膏剂中中的质量百分比含量为3% 15%优选西罗多辛在软膏剂中中的质量百分比含量为5% 13%优选西罗多辛在软膏剂中中的质量百分比含量为8% 12%所述的乳膏基质包括油相和水相，其中油相优选为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯，聚氧 乙烯单硬脂酸酯，石蜡、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、植物油 脂中的一种或多种以任何比例混合的混合物。其中水相优选为甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐温系列、十二烷硫酸钠、平平加、OP乳 化剂、乙醇、聚乙二醇系列、尿素、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物。并且，视需要还可以含有作为透皮促进剂的下列物质月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、 薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合 物。视需要还可以作为pH调节剂是三乙醇胺，二乙醇胺、碳酸胍、氨基丁三醇、乙二 胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸橼酸、及 其盐中的一种或多种以任何比例混合析混合物。
视需要还可以作防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸钾、苯 甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、 亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混 合物。本发明优选含有西罗多辛的乳膏剂，以质量百分比计含有西罗多辛0.2% 5%， 油相硬脂酸或十六醇或十八醇 2% 20%，甘油单油酸酯0% 10%，聚羧乙烯0.1% 5%，油酸0% 10%，对羟基苯甲酸丙酯0% 0.5%，凡士林2% 10%，水相甘油或丙二醇5% 15%，硬脂酸钠1% 5%，二 甲硅油0.05% 2%，纯水适量加至100%。本发明进一步提供了制备西罗多辛乳膏剂的方法，包括(1)将油相成分中的固体物质于室温至88°C的温度下，熔融、搅拌并与液体物质 混合均勻，得到油相新备用；(2)将水相成分于室温至88°C的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均勻，得到水相备 用；(3)将西罗多辛加入(2)中，搅拌使混合均勻；(4)将⑴与(3)混合，搅拌均勻，视需要加入透皮促进剂，防腐剂与抗氧剂，自然 冷却至室温，包装，即得。本发明从以上三上方面分别提供了含有西罗多辛的凝胶剂、软膏剂、乳膏剂，以及 它们的制备方法。更进一步的，本发明还提供了上述凝胶剂、软膏剂、乳膏剂在制备在制备 治疗尿急、失禁和尿频为症状的膀胱过度活动症方面的应用；在制备治疗膀胱逼尿肌张力 迟缓，功能紊乱等方面的应用。本发明含有西罗多辛的透皮吸收剂，在治疗疾病方面的应用，具有以下优点(1)西罗多辛经过皮肤涂抹而被吸收，药物不经过胃肠道吸收，避免了肝脏的首过 反应，避免或减轻了西罗多辛的不良反应。(2)其有效成分西罗多辛可通过皮肤直达病变区域，使用方便，起效快。(3)对机体无损伤，特别适合口服给药有困难的病人；携带应用方便。
实施例西罗多辛口服制剂给药时会产生首过效应，使生物利用度降低，副反应多，且有时 因严重的副反应而停药。本发明提供了以下透皮吸收制剂的实施例，所述的西罗多辛透皮 吸收剂为给药组合配方及相关剂型、药物应用等，本发明利用透皮吸收技术，使药物经皮肤 吸收进入体内，避免口服引起的首过效应，可以直达膀胱逼尿肌之处，克服口服给药途的不足。扩大药物的应用范围，降低西罗多辛副反应的发生率和降低严重不良反应的严重程度。实施例1 西罗多辛德凝胶剂及其制备配方西罗多辛IOg甘油5g
乙醇75ml羟乙基纤维素Ig纯水余量；制备将水、乙醇、甘油制成混浊液，作为溶剂；将西罗多辛溶入到溶剂中，浓度 0. 30% ；将凝胶基质加入适量水中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌、得到空白凝胶基 质，视需要，加入PH调节剂调pH至5-7、加入防腐剂与抗氧剂、加入稳定剂；将上述得到的 西罗多辛溶液或混浊液加入所得的空白凝胶基质中，使终浓度达到10%，分装。实施例2 西罗多辛德凝胶剂及其制备配方西罗多辛IOg单油酸甘油酯Ig甘油5g乙醇35ml丙二醇Ig羟乙基纤维素Ig纯水加至IOOg制备将水、乙醇、甘油、甘油单油酸酯制成混浊液，作为溶剂；将西罗多辛溶入到 溶剂中，浓度0. 30% ；将凝胶基质加入适量水中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌、得到 空白凝胶基质，视需要，加入PH调节剂调pH至5-7、加入防腐剂与抗氧齐IJ、加入稳定剂；将 上述得到的西罗多辛溶液或混浊液加入所得的空白凝胶基质中，使终浓度达到10%，分装。实施例3.西罗多辛凝胶剂及其制备配方西罗多辛IOg卡波姆Ig氢氧化钠Ig丙二醇IOg甘油5g乙醇35ml纯水加至IOOg制备取卡波姆加入35ml纯化水使其充分溶胀后，搅拌均勻，得到上学波姆溶液， 用氢氧化钠调节溶液PH值至6.0 7.0，搅勻，得到空白凝胶；另取西罗多辛溶散于乙醇 中，搅勻后加入丙二醇、甘油，搅拌均勻，然后将药液缓缓加入到上学波姆基质中，边加边搅 拌均勻，最后加纯化水至100g，得西罗多辛凝胶剂，包装于袋内，每支100g，即得。实施例4.西罗多辛凝胶剂及其制备配方西罗多辛IOg壳聚糖1.5g氢氧化钠Ig
甘油8g月桂氮卓酮2g乙醇35ml蒸馏水加至IOOg制备取西罗多辛、甘油加入35ml乙醇，搅拌均勻，加入50ml蒸馏水溶解稀释，将壳聚糖撒于液体表面，使之充分溶胀后，搅勻，加入月桂氮卓酮，搅勻，再加入氢氧化钠，调 节溶液PH值至6. 0 7. 0，充分搅拌，蒸馏水加至100g，搅拌均勻，得西罗多辛凝胶剂，包装取得。实施例5.西罗多辛凝胶剂及其制备配方；西罗多辛IOg羧甲基纤维素纳Ig甘油35g乙醇35ml枸橼酸钠Ig纯水至IOOg制备取纯化水25ml，依次加入壳聚糖、羧甲基纤维素钠，使其自然胶溶，搅勻，再 加入枸橼酸钠调节溶液PH值至6. 0 7. 0，搅拌均勻，得到空白凝胶液，另取西罗多辛加入 甘油、乙醇，搅勻，得到空白凝胶液，将空白凝胶与西罗多辛溶液混合均勻，加水至100g，搅 勻，得西罗多辛凝胶剂，包装即得。实施例6.西罗多辛凝胶剂及其制备配方西罗多辛IOg甲基纤维素Ig叔丁醇0. Ig甘油35g加纯水至IOOg制备取甲基纤维素均勻撒于50ml纯化水表面，使其自然溶胀后，搅拌均勻，另取 西罗多辛在甘油中研磨并溶散于其中，加入甲基纤维素溶液，搅勻，再加入叔丁醇在适量水 中的溶液，搅拌均勻，加水至I00g，搅勻，得西罗多辛凝胶剂，包装即得。实施例7.西罗多辛凝胶剂及其制备配方西罗多辛IOg羟乙基纤维素Ig异丙醇5g尼泊金丙酯0. Ig碳酸氢钠Ig加纯水至IOOg制备取西罗多辛、异丙醇、羟乙基纤维素在蒸馏水中搅拌分散，在搅拌下加热至 成澄清的粘稠液，待温度降至40°C时加入尼泊金丙酯，碳酸氢钠调节溶液PH值至6. 0 7. 0，搅拌均勻，加水至100g，搅勻，得西罗多辛凝胶剂，包装即得。实施例8.西罗多辛凝胶剂及其制备
配方西罗多辛IOg乙基纤维素Ig丙二醇35g甘油5g 碳酸氢钠Ig加蒸馏水至IOOg制备将乙基纤维素用蒸馏水适量配制成溶液丙二醇、甘油溶液用NaOH溶液 调节pH至6. 5 7，将两者混合均勻，再加入西罗多辛，搅伴均勻，得西罗多辛凝胶剂，包装 即得。实施例9.西罗多辛软膏剂及其制备配方西罗多辛IOg胆固醇5g硬脂酸或十六醇或十八醇 5g液体石蜡60g甘油5g纯水加至IOOg制备将油脂性基质硬脂酸、液体石蜡于室温到85°C的温度下，熔融并搅拌均勻， 得到空白油性基质；将水溶性基质甘油于85°C的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均勻，得到空 白水性基质；将西罗多辛加入水溶性基质中，搅拌使溶解或溶散，并混合均勻；将空白油性 基质与西罗多辛水溶性基质混合，搅拌均勻，自然冷却，包装，即得。实施例10.西罗多辛软膏剂及其制备配方西罗多辛IOg单硬脂酸甘油酯20g白凡士林15g十二烷基硫酸钠1.5g甘油IOg蒸馏水加至IOOg制备将西罗多辛与液体石蜡研勻，加入单硬脂酸甘油酯、白凡士林，加热至80°C 使融化，保温；另将十二烷基硫酸钠、甘油溶于水中，加热至80°C，搅拌下将油相倒入水相 中，继续搅拌至室温，包装即得。实施例11.西罗多辛乳胶剂及其制备配方西罗多辛IOg单硬脂酸甘油酯IOg卡波姆Ig液状石蜡15g月桂氮旧酮2.5g乙醇15ml甘油IOg纯水加至IOOg
制备称取处 方量卡波姆，加适量蒸馏水，放置，使其完全溶胀后，依次加入甘油、 三乙醇胺、月桂氮卓酮搅拌均勻。备用。另取西罗多辛，加乙醇及适量蒸馏水，混和均勻。将 此液缓慢加入卡波姆的凝胶基质中，边加边搅拌，包装即得。实施例12.西罗多辛的乳膏剂及其制备配方西罗多辛IOg油相硬脂酸或十六醇或十八醇 20g甘油单油酸酯IOg聚羧乙烯5g油酸IOg对羟基苯甲酸丙酯0. 5g凡士林IOg水相甘油或丙二醇15g硬脂酸钠5g二甲硅油2g纯水适量加至IOOg制备将油相成分中的固体物质于室温至90°C的温度下，熔融、搅拌并与液体物 质混合均勻，得到油相备用；将水相成分于室温至90°C的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均 勻，得到水相备用；将西罗多辛加入水相备用中，搅拌使混合均勻；西罗多辛水相油相混 合，搅拌均勻，自然冷却至室温，包装，即得。实施例13.西罗多辛的乳膏剂及其制备配方西罗多辛IOg硬脂酸12g凡士林20g甘油5g氢氧化钠Ig尼泊金乙酯0. 2g蒸馏水加至IOOg制备取硬脂酸、凡士林作为油相，另取甘油、氢氧化钠、尼泊金乙酯及适量蒸馏水 作为水相，西罗多辛加入水相关溶解，将两相分别置适宜容器中，加热至熔化或溶解，并保 持温度70°C左右，在搅拌下将水相缓缓加入油相中，并按同一方向搅拌至凝，即得。实施例14.西罗多辛的乳膏剂及其制备配方西罗多辛IOg单硬脂酸甘油酯3g硬脂酸6g液体石蜡25g吐温-805g碳酸氢钠Ig尼泊金乙酯0. Ig甘油20g
二甲基硅油0. 5g
纯化水加至100g。制备取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液体石蜡、司盘加热至80 90°C，保温，作为 油相备用；另取吐温-80和适量纯化水，加热至80 90°C，作为水相A ；将水相A加入到油 相中，搅拌，制成W/0型溶液。另取适量纯化水、碳酸氢钠、甘油、尼泊金乙酯，加热至80 900C，作为水相B ；将已制成的W/0型溶液加入水相B中，边加边搅拌，待冷至50°C左右时加 入西罗多辛，边加边搅拌至成稳定均勻的乳膏，包装即得。实施例15.实施例1至实施例14所制备的西罗多辛凝胶剂、软膏剂、乳膏剂在制备治疗尿急、 失禁和尿频为症状的膀胱过度活动症，治疗膀胱逼尿肌张力迟缓，功能紊乱等方面的应用。 使用时将艾西罗多辛胶剂、软膏剂或乳膏剂涂抹在下腹部，大腿部位或上臂部位的皮肤表 面上，每日涂抹1-2次或以上，每次涂抹量以皮肤面积大小而定，需要时可适度揉搓以加速 药物透皮吸收。
权利要求
1.一种含有西罗多辛的透皮吸收制剂，包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂，其中西罗多辛 为西罗多辛在药学上可接受的盐或其混合物，其在透皮吸收制剂中的质量百分比含量为 35%。
2.权利要求1所述的透皮吸收剂，其中西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为 5% 20%。优选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为5% 18% 优选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为8% 15% 优选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为9% 11%
3.一种含有西罗多辛的透皮吸收制凝胶剂，由凝胶基质，透皮促进剂、保湿剂、PH调节 齐U，增溶剂，防腐剂、抗氧剂与稳定剂等组成。其中西罗多辛的透皮吸收制凝胶中的质量百 分比含量为5% 20%。所述凝胶基质选自壳聚糖、硫糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维 素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或 多种以任何比例混合的混合物。透皮促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、尿素、油酸中的一 种或多种以任何比例混合的混合物。保湿剂为水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇中一种或多种以任何比例混合 的混合物；PH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸橼酸及其盐中的一种或 多种以任何比例混合析混合物。增溶剂为吐温系列、司盘系列、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、二甲亚砜中的 一种或多种以任何比例混合的混合物；防腐剂与抗氧剂为乙醇、氯甲酚、山梨酸钾、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼 泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比 例混合的混合物；稳定剂为金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或二乙酸胺五乙酸中 的一种或多种以任何混合物。
4.权利要求3所述的透皮凝胶，pH调节剂在凝胶中的用量以pH调节凝胶的pH值为 3 10的用量为宜；防腐剂与抗氧剂在凝胶中的质量百分比含量为0 30%，优选0. 01 20% ；稳定剂在凝胶剂中的质量百分比含量为0% 0.5%，优选0.01 0. 1%。
5.一种含有西罗多辛的凝胶剂，以质量百分比计含有 西罗多辛0. 30%，优选8% 12%凝胶基质0. 3% 35%，优选0. 5% 20%透皮促进剂 0. 90%，优选0. 5% 75% 纯水余量所述凝胶基质选自壳聚糖、硫糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维 素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或 多种以任何比例混合的混合物。透皮促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油，冰片、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。
6.制备权利要求3至5所述的任何一项西罗多辛凝胶剂的方法，它包括(1)将水、乙醇、甘油、甘油单油酸酯制成混浊液，作为溶剂；(2)将西罗多辛溶入到(1)溶剂中，浓度O. 30%，(3)将凝胶基质加入适量水中，使基质完全溶解或溶胀，搅拌、得到空白凝胶基质，视需 要，加入pH调节剂调pH、加入防腐剂与抗氧剂、加入稳定剂；(4)将上述(3)得到的西罗多辛溶液或混浊液加入(2)所得的空白凝胶基质中，分装。
7.一种含有西罗多辛的软膏剂，含有活性成分西罗多辛和软膏基质，其中西罗多辛的 质量百分比含量为 35%，软膏基质的质量百分比含量为10% 90%。所述的软膏基质包括脂性基质和水溶性基质，其中油脂性基质优选为硬脂酸，单硬脂 酸甘油酯，聚氧乙烯单硬脂酸酯，石蜡、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系 列、蜂蜡、植物油脂中的一种或多种以任何比例混合的混合物。其中水溶性基质甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐温系列、十二烷基硫酸钠、尿 素、平平加、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物。并且，视需要还可以作防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸钾、 苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙 酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比例混合 的混合物；视需要不可以含有作为透皮促进剂的下列物质月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄 荷油、桉叶油，冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。
8.一种含有西罗多辛的软膏剂，以质量百分比计含有 西罗多辛 20%，胆固醇0 5%，硬脂酸或十六醇或十八醇0% 10%， 液体石蜡70% 100%，甘油5% 20%，纯水适量，质量百分比之和为100%
9.制备权利要求8所述的任何一种西罗多辛软膏剂的方法，它包括(1)将油脂性基质于室温到85°C的温度下，熔融并搅拌均勻，得到空白油性基质；(2)将水溶性基质于室温到85°C的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均勻，视需要加入透皮 促进剂，防腐剂与抗氧剂，得到空白水性基质；(3)将西罗多辛加入(2)中，搅拌使溶解或溶散，并混合均勻；(4)将⑴与(3)混合，搅拌均勻，自然冷却，包装，即得。
10.一种含有西罗多辛的乳膏剂，含有活性成分西罗多辛和乳膏基质，其中西罗多辛的 含量百分比为 35%。所述的乳膏基质包括油相和水相，其中油相优选为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯 单硬脂酸酯，石蜡、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、植物油脂中 的一种或多种以任何比例混合的混合物。其中水相优选为甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐温系列、十二烷硫酸钠、平平加、OP乳化剂、乙醇、聚乙二醇系列、尿素、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物。并且，视需要还可以含有作为透皮促进剂的下列物质月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷 醇、薄荷油、桉叶油，冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。视需要还可以作为PH调节剂是三乙醇胺，二乙醇胺、碳酸胍、氨基丁三醇、乙二胺、二 乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸橼酸、及其盐中 的一种或多种以任何比例混合析混合物。视需要还可以作防腐剂与抗氧剂的下列物质乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸钾、苯甲 酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚 硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合 物；
11.一种含有西罗多辛的乳膏剂，以质量百分比计含有 活性成分西罗多辛 20%，油相硬脂酸或十六醇或十八醇2% 20%， 甘油单油酸酯0% 10%，聚羧乙烯0. 5%，油酸0% 10%，对羟基苯甲酸丙酯0% 0. 5%，凡士林2% 10%，水相甘油或丙二醇5% 15%，硬脂酸钠1% 5%，二甲硅油0.05% 2%，纯水适量加至100%。并且，视需要还可以含有作为透皮促进剂的下列物质月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷 醇、薄荷油、桉叶油，冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。
12.制备权利要求11西罗多辛乳膏剂的方法，它包括(1)将油相成分中的固体物质于室温至90°C的温度下，熔融、搅拌并与液体物质混合 均勻，得到油相新备用；(2)将水相成分于室温至90°C的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均勻，得到水相备用；(3)将西罗多辛加入(2)中，搅拌使混合均勻；(4)将(1)与(3)混合，搅拌均勻，视需要加入透皮促进剂，防腐剂与抗氧剂，自然冷却 至室温，包装，即得。
13.权利要求1、2、3、4、5、7、8、10、11所述的任何一项含有西罗多辛的透皮吸收剂，在 以下方面的应用治疗良性前列腺增生方面的应用。
全文摘要
本发明涉及提供一种含有西罗多辛的透皮吸收制剂，包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂，以降低西罗多辛不良反应率，减轻严重不良反应程度。其中西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为1％～35％时，优选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为9％～11％，并且公开了透皮吸收剂在配方配伍与配比方面的要求，以及该透皮吸收剂的制备方法与药物方面的应用。
文档编号A61K47/32GK102048679SQ20091021033
公开日2011年5月11日 申请日期2009年10月30日 优先权日2009年10月30日
发明者王大璋, 王梅, 郝心宇 申请人:北京隆旗生物科技有限公司