专利名称：：一种阴道用替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素自微乳软胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，涉及一种替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素自微乳软胶囊及其制备方法。
背景技术：
：替硝唑具有抗原生动物和专性厌氧菌作用，对原生动物如阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴和兰伯氏贾第虫均有抑制作用，对大多厌菌和脆弱拟杆菌、黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真菌、梭形杆菌、阴道嗜血菌、消化球菌、消化链球菌和韦学氏球菌有抑制或杀灭作用。适用于滴虫性阴道炎及敏感厌氧菌所引起的细菌性阴道病。目前有单方栓剂应用。硝酸咪康唑为广谱抗真菌药，对多种真菌，尤其是念珠菌有抗菌作用，对某些革兰阳性细菌也有抗菌力。其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程。用于念珠菌性外阴阴道炎和革兰氏阳性细菌引起的重复感染。目前有单方栓剂应用。硫酸新霉素是一种氨基糖苷类抗生素。本品对葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)、棒状杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，对各组链球菌、肺炎链球菌、肠球菌属等活性差。铜绿假单胞菌、厌氧菌等对本品耐药细菌对链霉素、新霉素和卡那霉素、庆大霉素间有部分或完全交叉耐药。新霉素全身用药有显著肾毒性和耳毒性，故目前仅限于口服或局部应用目前替硝唑和硝酸咪康唑均有栓剂上市，而硫酸新霉素未见在栓剂的使用，且尚未见将三者联合制备成阴道用自微乳化胶囊制剂的相关报道。
发明内容本发明的一个目的是提供一种阴道用替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素自微乳软胶囊，该制剂具有合适的pH值；可以更有效的用于治疗各种原因引起的难治性阴道感染。在上述技术方案中，本发明提供的硝唑、硝酸咪康唑和硫酸新霉素自微乳软胶囊各组分及重量百分比为替硝唑5_25wt%硝酸咪康唑2_15wt%硫酸新霉素0.24_lwt%油相5_60wt%乳化剂10_80wt%助乳化剂l_30wt%附加剂0_10wt%根据本发明制备的阴道用替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素自微乳软胶囊，所选用的油相为脂肪酸和一价链烷醇的酯、丙二醇一或二脂肪酸酯、脂肪酸甘油三酯、单酸甘油酯/甘油二酯、天然植物或动物油、碳水化合物、生育酚其中的一种或者任意组合；所选用的乳化剂为憐月旨、solutolHS15、CremophorEL、Span60、Span80、Tween60、Tween80、CremophorRH40、Poloxamer18中一种及其任意组合；所选用的助乳化剂为乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、甘油、聚乙二醇400，聚乙二醇300、乙二醇单乙基醚其中的一种或者任意组合。所选用的附加剂，包括界面膜稳定剂，选自油酸、油酸钠、胆固醇硫酸盐或/和类似胆固醇衍生物；金属离子络合剂，选自EDTA、乙二按四乙酸二钠盐、钙盐；防腐剂，选自苯扎溴胺、苯扎氯胺、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等；抗氧剂，选自维生素C、维生素E等；基质，选自PEG、PVP或PVA及其任意组合。所制备的自乳化微乳软胶囊，其pH值为3.8-4.5。所述的阴道用的自微乳软胶囊，其制备方法为在10-8(TC条件温度下，将乳化剂、助乳化剂和油相加热熔解，充分搅拌均匀，加入处方量的替硝唑、硝酸咪康唑、硫酸新霉素和附加剂，搅拌至溶解既得。通过本发明制备的自微乳软胶囊具有以下优点(1)自微乳包含药物，克服了普通阴道片生物利用度较低、含量不均等缺点；既保证药物的稳定性，而且使用后，囊壳较快裂解，释药速度快，临床反映起效快。(2)生物利用度高，可有效避免人体的胃肠反应和肝脏首过效应。(3)本品作为一种新的组合剂型，组方科学、新颖可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择。(4)制备工艺简单对制备环境无特殊要求，成本低，产品质量稳定，适用于工业化大生产。图1为替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素自微乳软胶囊的体外释放曲线具体实施例方式实施例1替硝唑50mg硝酸咪康唑10mg硫酸新霉素2mg中链甘油三酸酯102mgTween8075mg丙二醇15mg将油相、乳化剂、助乳化剂混合，37t:搅拌混合均匀，加入处方量的替硝唑、硝酸咪康唑、硫酸新霉素搅拌使完全溶解，混匀即得。实施例2替硝唑25mg硝酸咪康唑10mg硫酸新霉素lmg4油酸乙酯70mgCremophorRH4080mg乙醇14mg制备方法同实施例l。实施例3替硝唑50mg硝酸咪康唑20mg硫酸新霉素2mg大豆油78mgCremophorEL91mg聚乙二醇40018.2mg制备方法同实施例l。实施例4替硝唑25mg硝酸咪康唑20mg硫酸新霉素2mg肉豆蔻酸异丙酯60mgsolutolHS1580mg正丁醇13mg制备方法同实施例l。实施例5替硝唑50mg硝酸咪康唑20mg硫酸新霉素2mg维生素E79mgSpan8091mg乙醇8mg制备方法同实施例l。实施例6替硝唑50mg硝酸咪康唑20mg硫酸新霉素2mg蓖麻油81mg大豆磷脂89mg乙酉享10mg制备方法同实施例l。尽管已经通过具体的实施方案描述了本发明，但某些修改或等效对于精通此领域的技术人员是显而易见的，且这些变化被认为包括在本发明的范围之内。实施例7粘膜刺激实验依照《新药(西药)临床前研究指导原则》进行的粘膜剌激试验，雌性健康家兔12只，随机分为三组。第一组为空白对照组，第二组为基质对照组，第三组为替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素自微乳软胶囊，连续用药7天。每日给药前、后动物的一般体征，包括食量、水量、毛色、步态、精神状况、有无异常分泌物等，各组动物均未见明显异常现象。试验期间及末次给药后24小时取出的阴道组织，肉眼观察粘膜均光滑，无充血、水肿、出血、溃疡或糜烂等反应，并做病理学检查。结果见表l。表1各实施例的粘膜剌激性结果第一组第二组第三组刺激性一一一注++:剌激性强，+:剌激性一般，_:无剌激性上述结果表明阴道用替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素自微乳软胶囊无剌激性，病理学检查表明阴道粘膜组织无糜烂及溃疡形成，表面无炎性渗出物。固有膜层无充血及炎性渗出，未见炎性改变，其深部肌肉组织未见异常。实施例8融变时限实验取本专利的替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素自微乳软胶囊按《中国药典》2005版附录检查，方法取药品3粒，在室温放置1小时后，分别放于融变时限检查仪吊篮中，装入各自的套筒内，并用挂钩固定，分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5"水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动装置，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。结果见表2。表2各实施例检查结果实施例123456崩解时限192321181517融变时限162825162119(min)药典规定水溶性基质的栓剂均应在60分钟内全部溶解，本制剂符合融变时限要求。实施例9崩解时限考察将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37士rC的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取本专利的替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素自微乳软胶囊按《中国药典》2005版附录检查，方法取样品6粒，于崩解时限检查仪吊篮中，加挡板，启动开关，吊篮上下升降，记6录样品全部崩解并通过筛网的时间。结果见表2。药典规定水溶性基质的栓剂均应在60分钟内全部溶解，本制剂符合融变时限要求。实施例10溶出度试验测定法按《中国药典》2005版附录第一法(转篮法)检查，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入溶出仪的每个操作容器内，加温使溶剂温度保持在37.0±0.5"C，调整转速使其稳定。取供试品6粒，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，至样品完全通过筛网后，在取样点吸取溶液适量，立即经0.45iim微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液，高效液相色谱进行测定，计算累计释放量。体外释放曲线见图1。结果符合《中国药典》2005版要求，药液容易释放，在短时间内溶出度高。表明阴道用替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素自微乳软胶囊是一种较好的给药方式。实施例ll稳定性试验正常室温留样观察室条件留样室面积20平方米，室内通风、防潮、避光设施良好，留样观察期间室内温度20。C30°C，相对湿度3060%。检查方法按表中设计时间0、1、2、3、6、12个月分别从留样室中定量取样，每次每个批号各取30盒，按《中国药典》2005版一部的要求与规定，定期定时取样进行检验。实验结果见表3、4、5。经对三个批号的替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道用软胶囊样品进行了为期12个月的正常室温留样质量观察，结果表明本产品的稳定性良好。表3替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素自微乳软胶囊(批号20080426)稳定性试验结果7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>[O104]经对三个批号的替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道用软胶囊样品进行了为期12个月的正常室温留样质量观察，结果表明本产品的稳定性良好。替硝硝酸咪新霉素卫生学检査唑含康唑含含量细菌~~霉菌和酵母量(％)量(《(%)(个齒(个/g)12为乳黄色卵圆形软壳栓剂，内符合容物为脂溶性的C]乳化微乳规定组合物为乳黄色卵圆形软壳栓剂，内符合容物为脂溶性的自乳化微乳规定组合物为乳黄色卵圆形软壳栓剂，内符合容物为脂溶性的s乳化微乳规定组合物为乳黄色卵圆形软壳栓剂，内符合容物为脂溶性的自乳化微乳规定组合物为乳K色卵圆形软壳栓剂，内符合容物为脂溶性的6乳化微乳规定组合物为乳黄色卵圆形软壳栓剂，内符合容物为脂溶性的S乳化微乳规定组合物16102.3106.2104.9<10<1014102.1103.1103.5<10<1015102.1100.6102.6<10<1021101.5100.3101.3<10<1019101.199.94100.6<10<1023100,599.92100,1<10<10控制菌率艮3朋时量异装差状化样间"未检出未检出未检出未检出未检出未检出权利要求一种阴道用替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素自微乳软胶囊，其特征在于各组分及重量百分比为替硝唑5-25wt％硝酸咪康唑2-15wt％硫酸新霉素0.24-1wt％油相5-60wt％乳化剂10-80wt％助乳化剂1-30wt％附加剂0-10wt％。2.根据权利要求1所述阴道用替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素自微乳软胶囊，其特征在于所选用的油相为脂肪酸和一价链烷醇的酯、丙二醇一或二脂肪酸酯、脂肪酸甘油三酯、单酸甘油酯/甘油二酯、天然植物或动物油、碳水化合物、生育酚其中的一种或者任意组合；所选用的乳化剂为为磷脂、solutolHS15、CremophorEL、Span60、Span80、Tween60、Tween80、CremophorRH40、Poloxamer18中一种及其任意组合；所选用的助乳化剂为乙醇、异丙醇、l，2-丙二醇、正丁醇、甘油、聚乙二醇400，聚乙二醇300、乙二醇单乙基醚其中的一种或者任意组合。3.根据权利要求1所述的阴道用替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素自微乳软胶囊，其特征在于所述附加剂包括界面膜稳定剂、金属离子络合剂、防腐剂、抗氧剂，所述的界面膜稳定剂选自油酸、油酸钠、胆固醇硫酸盐或/和类似胆固醇衍生物；金属离子络合剂选自EDTA、乙二按四乙酸二钠盐、钙盐；防腐剂，选自苯扎溴胺、苯扎氯胺、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等；抗氧剂，选自维生素C、维生素E等；基质，选自分子量为200-10000的PEG、PVP或PVA及其任意组合。4.根据权利要求1-3任何一项所述的阴道用替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素自微乳软胶囊，其特征在于其pH值为3.8-4.5。5.—种如权利要求1所述的阴道用替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素自微乳软胶囊的制备方法，其特征在于在10-8(TC条件温度下，将乳化齐U、助乳化剂和油相加热熔解，充分搅拌均匀，加入处方量的替硝唑、硝酸咪康唑、硫酸新霉素和附加剂，搅拌至溶解即得。全文摘要本发明属于药物制剂领域，涉及含有替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道用自微乳软胶囊及其制备方法。该阴道用自微乳软胶囊由治疗有效量的替硝唑、硝酸咪康唑、硫酸新霉素组成，可用于多种阴道炎。其制备方法为在10-80℃条件温度下，将表面活性剂、助表面活性剂和油相加热熔解，加入处方量的替硝唑、硝酸咪康唑、硫酸新霉素，搅拌至溶解既得。通过本发明制备的自微乳软胶囊提高了药物在体内的生物利用度，起效快，克服了普通阴道片生物利用度较低的缺点；同时，本品作为一种新的组合剂型，组方科学、新颖可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择。制备工艺简单对制备环境无特殊要求，成本低，产品质量稳定，适用于工业化大生产。文档编号A61K9/48GK101703517SQ200910219749公开日2010年5月12日申请日期2009年11月10日优先权日2009年11月10日发明者张晓君,王东凯申请人:沈阳药科大学