专利名称：：一种头孢丙烯亚微乳固体制剂及其新应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种头孢丙烯亚微乳颗粒、包含该亚微乳颗粒的固体制剂及其新应用，属于医药
技术领域：
。
背景技术：
：浆细胞性乳腺炎又称为乳腺导管扩张症，临床上并不少见。根据并成分为急性期、亚急性期和慢性期。目前认为其主要的发病原因是乳头内陷、乳腺导管不规则增生等使乳管内分泌物排出受阻或乳管的分泌功能异常，大量脂质分泌物积聚在乳管内，引起乳管的扩张，管壁的通透性增加，脂质样分泌物经乳管壁渗透到乳腺间质内，引发局部免疫反应，导致无菌性炎症。因此，有研究认为其是一种自身免疫性疾病。取脓液作细菌培养可有厌氧菌生长，因此也有学者认为本病的发生与厌氧菌感染有关。浆细胞性乳腺炎的药物治疗效果多不能令人满意，在浆细胞性乳腺炎的急性期，中医中药多采用疏肝清热，活血消肿等治疗原则，但经过治疗后多数仍需要手术治疗。头孢丙烯，其化学名称为(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(对羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-3-丙烯-5-琉杂-1-氮杂双环-(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物，分子式:C18H19N305SH凡分子量:407.45，结构式为:NH2H,S、rT">T^>-'Hcrv0:丫v、.H20COOH头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具广谱抗菌作用，作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，使细菌迅速破裂溶解，可用于敏感菌所致的下列轻、中度感染1.上呼吸道感染(l)化脓性链球菌性咽炎、扁桃体炎。(2)肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(包括产13内酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括产P内酰胺酶菌株)性中耳炎和急性鼻窦炎。2.下呼吸道感染由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(包括产P内酰胺酶菌株)和卡他莫拉菌(包括产P内酰胺酶菌株)引起的急性支气管炎继发细菌性感染和慢性支气管炎急性细菌性发作。3.皮肤和皮肤软组织感染金黄色葡萄球菌(包括产青霉素酶菌株)和化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，但脓肿通常需行外科引流排脓。目前，头孢丙烯的上市制剂有片剂、胶囊、颗粒、分散片、干混悬剂、缓释片和缓释胶囊，其稳定性差、溶出度低等缺点一直是难以解决的问题。专利文献CN101032489A公开了一种头孢丙烯分散片及其制备方法，包含260±50重量份头孢丙烯，30士5重量份微晶纤维素，15±2.5重量份崩解剂交联聚维酮，3士0.5重量份聚乙烯吡咯烷酮，3士0.5重量份微粉硅胶，3士0.5重量份硬脂酸镁，O.5±0.02重量份矫味剂。该专利存在长期放置稳定性差，溶出度低的问题，不能满足有效期的质量要求。本发明人经过长期认真的研究，出人意料的发现，应用微乳化技术对头孢丙烯原料进行处理，将其首先制备成特定的亚微乳颗粒，然后再进一步制成固体制剂，可以大大提高头孢丙烯的稳定性，而且还显著提高了制剂的溶出度，并且可用于制备治疗急性期浆细胞性乳腺炎药物，由此完成了本发明。
发明内容本发明的目的在于提供一种头孢丙烯亚微乳颗粒和包含该亚微乳颗粒的固体制剂及其新应用，很好的解决了头孢丙烯固体制剂稳定性差、溶出度低的问题，并且还可用于制备治疗急性期浆细胞性乳腺炎药物，获得了令人满意的技术效果。在一个方面，本发明提供了一种头孢丙烯亚微乳颗粒，其包括头孢丙烯、蛋黄卵磷、泊洛沙姆188和去氧胆酸钠，其中头孢丙烯蛋黄卵磷泊洛沙姆i88:去氧胆酸钠的重量比为1:2.3-14:1.2-8:0.8-10，优选地为l:3.2-8:2-5:1.6-3.8，最优选地为i:6.4:4:2.8。在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包括上述的头孢丙烯亚微乳颗粒和药学上可接受的其他辅料，优选地，所述药物组合物为选自下述的固体制剂形式颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。其中所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、芳香剂或润滑剂，优选地选自其中的两种或两种以上。在一个实施方案中，所述药物组合物(固体制剂)中各组分的重量百分比可以为头孢丙烯稀释剂崩解剂粘合剂矫味剂芳香剂润滑剂=i:5-20:o-3.5:o-o.3:o-40:o-i.5:o-i，在该药物组合物中，如果采用的是头孢丙烯亚微乳颗粒，则应当以其中所包含的头孢丙烯单物质的量来计。在本发明中，所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香粉、草莓香粉、巧克力香粉、薄荷香粉、牛奶香粉中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。在还一个方面，本发明提供所述的头孢丙烯亚微乳颗粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤将蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和去氧胆酸钠加入注射用水中，再加入头孢丙烯混合均匀，70-90。C(优选80。C)水浴加热搅拌30-60min(优选40-50min)至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10-20min，转速10000-15000r/min(优选12000r/min-13000r/min)，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5-6次，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，即可。在另外的方面，本发明还提供了上述所述的头孢丙烯亚微乳固体制剂的制备方法，其包括如下步骤(l)将头孢丙烯亚微乳颗粒粉碎，过筛，备用；(2)将稀释剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过筛，混合，备用；(3)将上述步骤(1)和(2)的原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得头孢丙烯亚微乳固体制剂。在上述制备方法中，在步骤(1)和(2)中过筛的筛孔为80-100目，步骤(3)中制粒时过筛的筛孔为20-30目，整粒时过筛的筛孔为18-20目；烘干的温度可以为55-60°C。本发明还提供了头孢丙烯或头孢丙烯亚微乳颗粒或包含其的固体制剂在制备用于治疗急性期浆细胞性乳腺炎的药物中的应用。在本发明中，所使用的组织捣碎器可以为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；所使用的高压乳匀机可以为型号NS1001L的，由意大利GEANiroSoavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化5-6次。冷冻干燥采用本领域的常规冷冻干燥技术即可。以上组织捣碎器和高压乳匀机是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备都可以使用来完成本发明。在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别的说明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。本发明提供的头孢丙烯亚微乳颗粒以及包含该颗粒的药物组合物(如头孢丙烯亚微乳固体制剂)，与现有技术相比，主要优点如下(1)活性成分头孢丙烯应用微乳化技术进行处理，提高了稳定性，增加了溶解性，解决了溶出度低的问题；(2)微乳化技术所用的乳化剂、助乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。具体实施例方式本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。实施例1头孢丙烯亚微乳颗粒的制备将640g蛋黄卵磷脂、400g泊洛沙姆188和280g去氧胆酸钠加入10000ml注射用水中，再加入lOOg头孢丙烯混合均匀，8(TC水浴加热搅拌30min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥，粉碎，得到头孢丙烯的亚微乳颗粒1326g，收率93.4%。实施例2头孢丙烯亚微乳颗粒的制备将320g蛋黄卵磷脂、200g泊洛沙姆188和160g去氧胆酸钠加入4000ml注射用水中，再加入100g头孢丙烯混合均匀，9(TC水浴加热搅拌40min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化6次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥，粉碎，得到头孢丙烯的亚微乳颗粒734g，收率94.1%。实施例3头孢丙烯亚微乳颗粒的制备将800g蛋黄卵磷脂、500g泊洛沙姆188和380g去氧胆酸钠加入4000ml注射用水中，再加入100g头孢丙烯混合均匀，7(TC水浴加热搅拌60min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到头孢丙烯的亚微乳颗粒1648g，收率92.6%。实施例4头孢丙烯片的制备将177.6g实施例1制备的头孢丙烯亚微乳颗粒(含头孢丙烯12.5g)、98g糊精、130g淀粉和26g交联聚维酮分别过80目筛，然后混合均匀，加入4%聚维酮K3050X乙醇溶液60ml制软材，20目筛制粒，6(TC烘干，20目筛整粒，再加入5.3g硬脂酸镁混合均匀，压片，制得头孢丙烯片。实施例5头孢丙烯胶囊的制备将97.8g实施例2制备的头孢丙烯亚微乳颗粒(含头孢丙烯12.5g)、64g微晶纤维素分别过IOO目筛，然后混合均匀，加入5X聚维酮K3080X乙醇溶液20ml制软材，30目筛制粒，65t:烘干，20目筛整粒，再加入3.2g滑石粉混合均匀，填充胶囊，制得头孢丙烯胶囊。实施例6头孢丙烯分散片的制备将实施例1制备的177.5g头孢丙烯亚微乳颗粒(含头孢丙烯12.5g)、82g乳糖、165g微晶纤维素、53g阿斯帕坦、18g羧甲淀粉钠和22g交联羧甲基纤维素钠分别过90目筛，然后混合均匀，加入2%羟丙甲纤维素20X乙醇溶液70ml制软材，24目筛制粒，6(TC烘干，18目筛整粒，再加入4.8g硬脂酸镁和7.5g滑石粉混合均匀，压片，制得头孢丙烯分散片。实施例7头孢丙烯颗粒剂的制备将实施例3制备的444g头孢丙烯亚微乳颗粒(含头孢丙烯25g)、860g蔗糖、300g甘露醇和67g甜菊素分别过80目筛，然后混合均匀，加入6%聚维酮K3060%乙醇溶液120ml制软材，20目筛制粒，55t:烘干，18目筛整粒，分装，制得头孢丙烯颗粒剂。实施例8头孢丙烯干混悬剂的制备将实施例3制备的448g头孢丙烯亚微乳颗粒(含头孢丙烯25g)、920g蔗糖、230g乳糖、37g橘子香粉分别过80目筛，然后混合均匀，分装，制得头孢丙烯干混悬剂。试验例l溶出度检测将本发明实施例4-6制备的样品与专利文献CN101032489A中实施例2制备的样品(对照品1)进行溶出度检测，结果如表1。表1溶出度检测结果复实施例4^、实施例5实施例6对照品10天94.5%93.3%96.0%81.6%l月95.8%92.60/095.4%76.4%6月94.7%93.4%95.3%65.0%由上述结果可看出，本发明制备的实施例样品和专利文献CN101032489A中实施例制备的样品(对照品1)溶出度有明显提高，而且6个月后本发明实施例制备的样品溶出度几乎没有变化，而专利文献CN101032489A实施例2制备的样品(对照品1)溶出度下降明显，充分证实了由本发明的头孢丙烯亚微乳颗粒制备的固体制剂在提高溶出度和稳定性方面的优越性。试验例2稳定性考察将本发明实施例4-8和专利文献CN101032489A中实施例2制备的样品(对照品1)在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2;表2加速试验结果时间样品性状溶出度(%)有关物质(％)衬(%)o天实施例4类白色片94.61.16100.6实施例5内容物为类白色颗粒92,81.12100.2实》&例6类白色片95.11,1799.8实》4例7类白色颗粒/1,1399.6实施例8类白色粉末/1.16100.1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由以上结果发现加速3月、6月时专利文献CN101032489A实施例2制备的样品(对照品1)性状发生较大变化，有关物质升高，含量和溶出度明显降低；而本发明实施例4-8制备的样品各项检测指标均无明显的变化。说明了由本发明的头孢丙烯亚微乳颗粒制备的固体制剂在提高稳定性方面的优越性。试验例3本发明的头孢丙烯制剂用于治疗急性期浆细胞性乳腺炎的用途參临床前准备1、病例的选择患者60例，均为女性，年龄2552岁，中位年龄36.6岁，左侧28例，右侧29例，两侧同时发病3例。所有患者均为非哺乳期发病，病程210d，主要表现为无明显诱因的乳房红肿疼痛，红肿部位多位于乳晕区及其周边，局部皮温增高，压痛；于红肿区内可触及215cm团块，边界不清，质地韧，活动度小，多数与皮肤粘连；发热多不明显。45例患者有乳头扁平或内陷。13例患者于同侧腋窝可触及肿大压痛的淋巴结。血常规检查白细胞正常或稍高。33例有哺乳史，6例曾有类似病史。2、治疗方法将患者分为治疗组、对照组和上市样组；治疗组21例，对照组19例，上市样组20例，三组患者性别、年龄、病程差异均无显著性。治疗组给药本发明实施例4制备的头孢丙烯片，每次0.5g，每日2次；对照组给予地塞米松1.5mg，口服，每日3次，1周后改为0.75mg，口服，每日3次，甲硝唑O.4g，口服，每日2次，连续服用1周；上市样组给予中美上海施贵宝制药有限公司的施复捷，每次O.5g，每日2次。三组2周为一疗程。3、疗效评定标准疗效判定标准分为痊愈、好转、无效3级。痊愈为症状和体征完全消失，疗效指数为100%;好转为症状和体征明显好转，疗效指数>60%;无效为症状和体征无明显好转，疗效指数<20%，痊愈率与好转率合计为总有效率。參临床试验结果1、疗效评价三组治疗结束时总体疗效见表3。三组临床疗效经检验，治疗组与对照组比较总有效率分别为100%和73.7%，差异有显著性(P<0.05);治疗组与上市样组比较，总有效率分别为100%和90%，差异有显著性。表3三组治疗结束时总体疗效组別例数疾愈_好转无效总有效率治疗组2118(85.7%)*3(14.3%)0100%"对照组199(47.4%)5(26.3%)5(26.3%)73.7%上市样组2014(70%)*4(20%)2(10%)90%*注与对照组相比>P<0.05;与上市样相比AP<0.05。2、不良反应治疗组1例患者于用药第2天有轻微恶心，能耐受，其余无不良反应；上市样组2例患者有恶心，上腹部不适感觉，停药后消失。随访6个月至3年，治疗组有2例复发(复发率为9.5%)，复发时间均在治疗6个月之后。对照组有4例复发，复发率为21.0%，上市样组有3例复发，复发率为15%。因浆细胞性乳腺炎是一种自限性疾病，经过上述治疗后，乳房肿块和红肿区消退后不复发，可以避免手术治疗，但要注意保持良好心态，劳逸结合，忌食辛辣剌激食物，因为愤怒或精神受不良刺激、过度劳累和食用辛辣刺激食物等是浆细胞性乳腺炎急性发作的诱因。对于复发患者，采用本发明的头孢丙烯制剂再次治疗仍然有效。权利要求一种头孢丙烯亚微乳固体制剂，其中间体颗粒包括头孢丙烯、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和去氧胆酸钠，其中头孢丙烯∶蛋黄卵磷脂∶泊洛沙姆188∶去氧胆酸钠的重量比为1∶2.3-14∶1.2-8∶0.8-10，优选地为1∶3.2-8∶2-5∶1.6-3.8，最优选地为1∶6.4∶4∶2.8。2.权利要求1所述的头孢丙烯亚微乳颗粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤将蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和去氧胆酸钠加入注射用水中，再加入头孢丙烯混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌30-60min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10-20min，转速10000-15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5_6次，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，即可。3.—种药物组合物，其特征在于其包括权利要求l的头孢丙烯亚微乳颗粒和药学上可接受的其他辅料。4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于其为选自下述的固体制剂形式颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。5.权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于其包括选自下述的药学上可接受的辅料稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、芳香剂或润滑剂。6.权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于其包括如下重量比的组分头孢丙烯稀释剂崩解剂粘合剂矫味剂芳香剂润滑剂=i:5-20:o-3.5:o-o.3:o-40:o-i.5:o-i。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香粉、草莓香粉、巧克力香粉、薄荷香粉、牛奶香粉中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。8.—种权利要求5或6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将权利要求1的头孢丙烯亚微乳颗粒粉碎，过筛，备用；(2)将稀释剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过筛，混合，备用；(3)将上述步骤(1)和(2)的原辅料混合均匀，加入粘合利、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得头孢丙烯亚微乳固体制剂。9.权利要求8的药物组合物的制备方法，其特征在于其中步骤(1)和(2)中过筛的筛孔为80-100目，步骤(3)中制粒时过筛的筛孔为20-30目，整粒时过筛的筛孔为18-20目。10.头孢丙烯或权利要求1的头孢丙烯亚微乳颗粒或权利要求3-6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗急性期浆细胞性乳腺炎的药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种头孢丙烯亚微乳固体制剂及其在制备用于治疗急性期浆细胞性乳腺炎的药物中的新应用。所述头孢丙烯亚微乳颗粒包括重量比为1∶2.3-14∶1.2-8∶0.8-10的头孢丙烯、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和去氧胆酸钠。文档编号A61P31/04GK101700232SQ20091023061公开日2010年5月5日申请日期2009年11月23日优先权日2009年11月23日发明者陶灵刚申请人:陶灵刚