专利名称：一种别嘌醇双释放制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种别 嘌醇双释放制剂及其制备方法，其特征在于所述双释放制 剂是由速释部分和缓释部分构成，其中速释部分与缓释部分含有主药别嘌醇的比重为 1:1-1: 24。属于医药制剂技术领域。
背景技术：
别嘌醇(Allpurinol)，化学结构为IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_醇。别嘌醇为白 色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。在水或乙醇中极微溶，在乙醚或氯仿中不溶；在 碱性溶液中溶解。别嘌醇是目前唯一能抑制尿酸合成的药物，其及代谢产物氧嘌呤醇通过 抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，使血和尿中的尿酸含量降 低到溶解度以下水平，从而防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病 人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦可以通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的 作用抑制体内新的嘌呤的合成。别嘌醇口服后在胃肠道内吸收完全，在肝脏内代谢为有活 性的氧嘌呤醇，两者都不能和蛋白结合。别嘌醇的半衰期为1 3小时，与氧嘌呤醇均由肾 脏排出。目前国内已有上市别嘌醇均为普通片剂，一般每天需服用1 3次，而且不能保持 平稳有效的抗痛风血药浓度，且作用时间短，需长期坚持服药次数和用药量，才能达到治疗 效果，此外普通片血药浓度峰值波动度大，易产生不良反应。鉴于普通片存在以上不足，为 了更好的控制别嘌醇血药浓度，确保临床疗效，减少服药次数，提高依从性，降低不良反应 的发生，研制开发了别嘌醇双释放制剂。有益效果1、别嘌醇双释放制剂发扬了其优势，改善常用剂型的不足，因它由速释部分和缓 释部分组成，口服后速释部分中的别嘌醇迅速溶出、达到有效血药浓度，快速起效，缓释部 分则缓慢释放，可在较长时间内保持有效、平稳的血药浓度，使药效维持12-24小时之久。2、可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂服用量大，对胃肠道刺激大，制成缓释 制剂可减少副作用。3、使药物释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻刺激和 不良反应。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种患者顺应性好、副作用小、能快速起效又能持久 维持平稳有效血药浓度的别嘌醇双释放制剂。本发明的另一目的在于提供一种别嘌醇双释放制剂的制备方法。本发明涉及一种别嘌醇双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂是由速释部分和 缓释部分构成，其中速释部分与缓释部分含有主药别嘌醇的比重为1 1-1 24，速释部分 含主药别嘌醇和崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂；缓释部分含主药别嘌醇和缓释材料、稀释齐U、粘合剂、润滑剂。本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂中速释部分按重量百分比 计别嘌醇占15% 75%，优选25% 65% ；稀释剂占5% 50%，优选15% 40% ；崩 解剂占5% 50%，优选10% 40% ；粘合剂0.5% 15%，优选2% 10% ；润滑剂占 0. 01% 3. 0%。本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂中缓释部分按重量百分比 计别嘌醇30% 80%，优选30% 70%;缓释材料占5% 40%，优选10% 25%;稀释 剂5% 30%，优选10% 20%;粘合剂占 10%，优选3% 8%;润滑剂占0. 3. 0%。本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述的缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙 基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、聚丙烯醇、乙基纤维素、羟乙基纤 维素、聚丙烯酸树脂类聚合物、硬脂酸、巴西棕榈蜡中的一种或一种以上，优选羟丙甲基纤 会佳ο本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述的稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、淀 粉、糖粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇、乙醇中的一种或一种以上，优选微
晶纤维素。本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、 聚维酮、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的 一种或一种以上，优选羧甲基淀粉钠、淀粉。本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述的的粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟 丙甲纤维素、淀粉、羧甲基淀粉纳、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或一种以 上，优选聚维酮。本发明所述的双释放制剂，其特征在于所述的润滑剂剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、 硬质富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上，优选硬脂酸镁。本发明所述的双释放制剂，其特征在于包含如下制备步骤(1)速释颗粒制备将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、崩解剂、 粘合剂、稀释剂，混合均勻，加入适量水，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50°C烘干，20目筛 整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。(2)缓释颗粒制备将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、缓释材 料、稀释剂，混合均勻，加入以粘合剂制好的软材，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50°C烘干， 20目筛整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。(3)将⑴和⑵制备的颗粒混合均勻，直接装胶囊，即得缓释胶囊。(4)将(1)制得的颗粒加置双层压片设备的一侧料斗，启动压片机，调节片重和硬 度(0-5kg)；再将(2)制得的颗粒加置双层压片设备的另一侧料斗，调节片重和硬度，进行 连续压制，即得双层缓释片。
图1为实施例1-5制得的缓释胶囊释放度曲线2为实施例1-5制得的双层缓释片放度曲线图具体实施方式
实施例1 速释部分别嘌醇50g微晶纤维素10120g淀粉30g聚维酮K303g硬脂酸镁0.5g缓释部分别嘌醇200g羟丙甲纤维素K100LV40g微晶纤维素10150g聚维酮K3015g硬脂酸镁0. Sg_制成1000片/粒制备方法(1)速释颗粒制备将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、淀粉、 聚维酮K30、微晶纤维素101，混合均勻，加入适量水，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50°C烘 干，20目筛整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。(2)缓释颗粒制备将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、微晶纤 维素101、羟丙甲纤维素K100LV，混合均勻，加入20%聚维酮K30乙醇溶液适量，进行湿法制 粒，16目筛湿整粒，50°C烘干，20目筛整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。(3)将(1)和(2)制备的颗粒混合均勻，直接装胶囊，即得缓释胶囊。(4)将(1)制得的颗粒加置双层压片设备的一侧料斗，启动压片机，调节片重和硬 度(0_5kg)；再将(2)制得的颗粒加置双层压片设备的另一侧料斗，调节片重和硬度，进行 连续压制，即得双层缓释片。实施例2 速释部分别嘌醇50g微晶纤维素10125g淀粉26g聚维酮K303. 7g硬脂酸镁0.5g缓释部分别嘌醇200g羟丙甲纤维素K4M25g羟丙甲纤维素E526g
微晶纤维素10145g聚维酮K3015g硬脂酸镁0. 8g_制成1000片/粒制备方法同实施例1.实施例3 速释部分别嘌醇125g微晶纤维素10138g羧甲基淀粉钠23g聚维酮K3tl12g硬脂酸镁Ig缓释部分 别嘌醇125g羟丙甲基纤维素K100LV55g微晶纤维素10140g聚维酮K3tl15g硬脂酸镁Ig_共制成1000片/粒制备方法同实施例1.实施例4 速释部分别嘌醇IOOg微晶纤维素10135g淀粉15g聚维酮K3tlIOg硬脂酸镁0. 8g缓释部分别嘌醇150g羟丙甲基纤维素K4M45g羟丙甲基纤维素E526g微晶纤维素10148g聚维酮K3tl16g硬脂酸镁Ig_共制成1000片/粒制备方法同实施例1.
实施例5 速释部分别嘌醇25g微晶纤维素10115g羧甲基淀粉钠20g聚维酮K303g硬脂酸镁0.5g缓释部分别嘌醇225g羟丙甲纤维素K4M48g羟丙甲纤维素E527g微晶纤维素10150g聚维酮K3018g硬脂酸镁Ig_制成1000片/粒制备方法同实施例1.实施例6:速释部分别嘌醇12. 5g微晶纤维素10112g羧甲基淀粉钠17g聚维酮K302. 5g硬脂酸镁0.5g缓释部分别嘌醇237. 5g羟丙甲纤维素K100LV60g微晶纤维素10145g聚维酮K3015g硬脂酸镁Ig_制成1000片/粒制备方法同实施例1.实施例7:速释层处方(按1000片计):别嘌醇IOg微晶纤维素10120g淀粉IOg聚维酮K303g
硬脂酸镁0.5g缓释层处方(按1000片计)别嘌醇240g羟丙甲纤维素K4M36g羟丙甲纤维素E528g微晶纤维素10150g聚维酮K3015g硬脂酸镁0.8g_制成1000 片制备方法同实施例1.为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附
录X D第一法)，采用溶出度第一法装置，以0. lmol/L的盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每
分钟75转，依法操作，在1小时，4小时和8小时时分别取溶液10ml，滤过，并即时在溶出杯
中补充相同体积、相同温度的释放介质，将续滤液进行稀释作为供试品溶液进行释放度测定。试验测得实施例1-5制得的缓释胶囊释放结果见表1，双层缓释片释放结果见表2。表1实施例1-5制得的缓释胶囊释放度试验结果
权利要求
1.一种别嘌醇双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂是由速释部分和缓释部分构 成，其中速释部分与缓释部分含有主药别嘌醇的比重为1 1-1 24，速释部分含主药别嘌 醇和崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂；缓释部分含主药别嘌醇和缓释材料、稀释剂、粘合剂、 润滑剂。
2.权利要求1所述的双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂中速释部分按重量百分 比计别嘌醇占15 % 75 %，优选25 % 65 % ；稀释剂占5 % 50 %，优选15 % 40 % ； 崩解剂占5% 50%，优选10% 40% ；粘合剂0.5% 15%，优选2% 10% ；润滑剂占 0. 01% 3. 0%。
3.权利要求1所述的双释放制剂，其特征在于所述双释放制剂中缓释部分按重量百分 比计别嘌醇30 % 80 %，优选30 % 70 % ；缓释材料占5 % 40 %，优选10 % 25 % ；稀 释剂5% 30%，优选10% 20%;粘合剂占 10%，优选3% 8%;润滑剂占0. 3. 0%。
4.权利要求1-3所述的双释放制剂，其特征在于所述的缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维 酮、共聚维酮、聚丙烯醇、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物、硬脂酸、巴西 棕榈蜡中的一种或一种以上，优选羟丙甲基纤维素。所述的稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糖粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维 素、聚乙二醇、乙醇中的一种或一种以上，优选微晶纤维素。所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代 羟丙基纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上，优选羧甲基淀粉钠、淀粉。所述的粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、淀粉、羧甲基淀粉纳、乙基纤维 素、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或一种以上，优选聚维酮。所述的润滑剂剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、月挂醇硫 酸镁中的一种或一种以上，优选硬脂酸镁。
5.权利要求1-4所述的双释放制剂，其特征在于按重量计算，其组成为 速释部分别嘌醇50g
6.权利要求1-4所述的双释放制剂，其特征在于按重量计算，其组成为
7.权利要求1-6所述的双释放制剂，其特征在于包含如下制备步骤(1)速释颗粒制备将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、崩解剂、粘合 剂、稀释剂，混合均勻，加入适量水，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50°C烘干，20目筛整粒， 计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。(2)缓释颗粒制备将别嘌醇粉碎过80目筛，备用；称取处方量的别嘌醇、缓释材料、稀 释剂，混合均勻，加入以粘合剂制好的软材，进行湿法制粒，16目筛湿整粒，50°C烘干，20目筛整粒，计算收率，加入硬脂酸镁，混合，备用。(3)将(1)和( 制备的颗粒混合均勻，直接装胶囊，即得缓释胶囊。(4)将(1)制得的颗粒加置双层压片设备的一侧料斗，启动压片机，调节片重和硬度 (0-5kg)；再将( 制得的颗粒加置双层压片设备的另一侧料斗，调节片重和硬度，进行连 续压制，即得双层缓释片。
全文摘要
本发明涉及一种别嘌醇双释放制剂及其制备方法，其特征在于所述双释放制剂是由速释部分和缓释部分构成，其中速释部分与缓释部分含有主药别嘌醇的比重为1∶1-1∶24。属于医药制剂技术领域。本发明的目的在于提供一种患者顺应性好、副作用小、能快速起效又能持久维持平稳有效血药浓度的别嘌醇双释放制剂及其制备方法。该双释放制剂不仅减少了对胃肠道的副作用，同时也减少了患者的服药次数，减少不良反应，提高了患者依从性。
文档编号A61P19/06GK102091051SQ20091024232
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月14日 优先权日2009年12月14日
发明者张扬, 蒋海松 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司