专利名称：双环醇双层渗透泵控释片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝炎的药物双环醇的控释剂型，特别是双层渗透泵控释制剂 及其制备方法。
背景技术：
渗透泵片是一种新型的控释片剂，它是将药物及具高渗透压的渗透促进剂或其它 辅料压制成一固体片芯，外包一层控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一 个以上的释药小孔。口服后胃肠道中的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液 或混悬液，具有高渗透压辅料的溶解使得片剂膜内的溶液为高渗溶液。膜内外存在很大的 渗透压差使得水分持续进入膜内，药物溶液或悬浮液则通过释药小孔持续泵出。渗透泵控释片目前在临床应用中主要有两种形式，一种为多室渗透泵控释片，一 种为单室初级渗透泵控释片。单室渗透泵控释片一般多应用于水溶性的药物，片芯仅包含 一层药物和具有高渗透压的促渗剂，包衣膜由高分子聚合物组成，包裹在片芯的表面，在包 衣膜上有一个或两个释药小孔。多室渗透泵控释片适用于制备水溶性或难溶性药物，其片 芯通常为双层片，含药层由药物、促渗剂和其他辅料组成，遇水后形成药物溶液或药物混悬 液；助推层由无机盐和具有膨胀作用的聚合物组成，当水分进入片芯助推层后聚合物吸水 膨胀推动含药层的药物溶液或药物混悬液排出片体。与单室渗透泵控释片相比，双室渗透 泵控释片药物释放更加接近于零级释药，但是由于双室控释片工艺和处方设计的困难，目 前上市的产品不多。口服渗透泵制剂可以避免普通口服制剂血药浓度波动大的现象，减少用药次数和 药物的毒副反应，提高患者用药的顺应性和安全性；与缓释制剂相比，口服渗透泵控释制剂 释药更加平稳，更加接近零级释放，且释药行为不受胃肠道可变因素(如胃肠蠕动频率，PH 和胃肠排空时间)的影响，从而减小药物的个体差异性。双环醇是由中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的创新药物，用 于慢性肝炎所致的氨基转移酶升高的治疗。双环醇半衰期短，临床治疗时需每日服药3次， 对于需要长期服药的慢性乙肝患者极为不便。此外，双环醇口服释药较快，个体差异较大， 影响临床治疗作用的发挥。本发明将双环醇制成渗透泵片，双环醇可以缓慢恒速释出，达到零级释放要求，这 样就可以减小药物血药浓度的峰谷比，减小普通片剂的不良反应；此外，双环醇渗透泵控释 片药物释药行为不受环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响，能够减少个体差异。双环 醇溶解度较低，影响其吸收利用，双环醇渗透泵片缓慢恒速释放的特点可以明显改善双环 醇的吸收，提高双环醇的临床疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种双环醇渗透泵控释片。本发明的另一个目的是提供一种双环醇双层渗透泵控释片的制备方法。
本发明提供了一种以渗透压为主要释药动力的双环醇双层渗透泵控释片及其制 备方法。本发明的技术方案是以下述方式实现的以双环醇为原料药制备双层渗透泵控释 片，片芯含有两层，其中一层为含药层，由活性药物双环醇与高分子聚合物和/或粘合剂等 其他辅料混合而成；另外一层为助推层，由高分子聚合物、色素、粘合剂等其他辅料组成。双 层控释片的片芯由含药层和助推层压片而成，然后经过包衣给制备的双层片包裹上一层半 透膜，通过激光或其他合适的方法在含药层打一个或一个以上的释药小孔。本发明得到的双环醇双层渗透泵控释片各个组分的重量百分比为双环醇1-40%片芯含药层中起控释作用的辅料20-70%片芯助推层中起控释作用的辅料20-70%其他辅料余量本发明所述控释片片芯包括含药层和助推层，其中含药层中起控释作用的辅料为 高分子材料，根据药物释药的需求可以加入一种或多种无机盐及其他辅料，以及它们的混 合物。高分子材料优选为聚氧乙烯聚合物、羟丙甲基纤维素、聚维酮，实验表明，聚氧乙烯聚 合物的分子量为10万到30万，聚维酮的分子量为30000到70000时制剂质量更优。无机 盐优选为氯化钠。助推层中起控释作用的辅料为聚氧乙烯聚合物、羟丙甲基纤维素、氯化钠、聚维酮 的一种或多种，以及它们的混合物。实验表明，适宜的聚氧乙烯聚合物的分子量为500万到 750 万。为提高物料的可压性，改善片剂的外观，达到合适的性能指标，片芯中除主要辅料 以外还可以加入药学上周知的其他辅料，包括粘合剂、润滑剂、助流剂、着色剂、填充剂、助 悬剂、稳定剂、增溶剂、吸收促进剂、表面活性剂、溶剂的一种或多种。双环醇渗透泵控释片的控释衣膜是由包衣液喷涂到双层片芯上经干燥而成，包衣 液主要由膜材和溶剂组成，根据需要还可以加入增塑剂和/或致孔剂。适宜的包衣材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素的一种或者它们的混合物。增塑剂包括邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇的一种 或多种，以及它们的混合物。更优选的聚乙二醇的分子量为200到8000，更优选的聚乙二醇 的分子量为400到4000。致孔剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、糖类的一种或多种，以及它们的混合物；其 中糖类可以采用庶糖、葡萄糖等药学上周知的单糖、二糖以及它们的混合物。包衣液采用适宜的溶剂配制，溶剂可以采用丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇、异丙 醇的一种或多种，以及它们的混合物。为了得到合适的包衣颜色，或者改善包衣液的附着性能等质量指标，包衣液中根 据需要可以加入药学上周知的其他辅料，包括粘合剂、润滑剂、着色剂、遮光剂、表面活性剂 的一种或多种。本发明得到的双环醇渗透泵控释片，其药物的释放主要通过不溶性衣膜上的释药 小孔释出，释药小孔位于含药层的表面，根据释药速度的需要，释药小孔可以为一个或几 个；释药小孔可以采用激光打孔或者其他机械打孔的方法获得，其中激光打孔的方法是一种成熟的可以实现工业化连续生产的可行的方法。本发明的双环醇双层渗透控释片的制备方法可以概括成以下步骤A.双层片的制备；B.控释膜包衣；C.控释膜打孔。其中双层片的制备可以采用制 粒后压片，也可以采用粉末直接压片，实验表明，两种方式均能获得美观、质量合格的控释 片剂。为了片剂美观及防潮的需要，控释膜打孔后还可以包防潮衣，从而最终得到美观、 质量合格的商业化产品。本发明将双环醇制成渗透泵片，当双环醇控释片进入到体内后，控释片在胃肠道 内吸收水分，一方面含药层的高聚物吸水后转变为流体状，与活性药物形成混悬液的形式， 同时助推层的高聚物吸水后体积不断增加，推动含药层的药物均勻从释药小孔释放。双环 醇控释片的有效成份可以缓慢恒速释出，达到零级释放，药物释药行为不受环境PH值、胃 肠蠕动和食物等因素的影响，体内外相关性好。双环醇渗透泵片能够减小药物波峰波谷血 药浓度差异，减小普通片剂的不良反应，增强难溶性药物双环醇的吸收，减少个体差异，提 高双环醇的临床疗效。
具体实施例方式为进一步说明本发明的双环醇双层渗透泵控释片剂及其制备方法所体现的创新 性，下面结合具体实施对本发明作进一步的说明，但本发明的权利保护并不仅限于实施例 所描述的内容。实施例1
含药层
双环醇75mg
聚氧乙烯134mg
PVP K3024mg
氯化钠5mg
硬脂酸镁2mg
含药层总重240mg
助推层
聚氧乙烯64mg
PVP K30IOmg
氯化钠35mg
氧化铁红0. 6mg
硬脂酸镁0. 4mg
助推层总重IlOmg
半透膜包衣
醋酸纤维素3. 9g
PEG 40000. 2g
95%丙酮/水1000ml
制备方法
1)含药层的制备将处方量的双环醇和除硬脂酸镁外其他辅料混合均勻，加入适 量的乙醇制粒。在室温或干燥设备中干燥。2)将干燥的主药层过筛，然后与处方量的硬脂酸镁充分混合。3)助推层的制备将处方量的聚氧乙烯和除硬脂酸镁外其他辅料混合均勻，加入 适量的乙醇制粒。在室温或干燥设备中干燥。4)将干燥好的助推层过筛，然后与处方量的硬脂酸镁充分混合。5)在双层压片机上用制备好的含药层和助推层按照片重要求压片。6)在包衣设备中对制备好的双层片包衣到适当的增重。7)对包衣好的双层片干燥以除去剩余的溶剂。8)打孔对包衣片含药层表面进行激光打孔。9)隔离衣包衣在制备好的包衣双层片外包裹一层棕红色防潮薄膜衣。实施例2:含药层双环醇75mg聚氧乙烯139mg羟丙甲基纤维素硬脂酸镁ang含药层总重240mg助推层聚氧乙烯羟丙甲基纤维素IOmg氯化钠35mg氧化铁红0. 6mg硬脂酸镁0. 4mg助推层总重IlOmg半透膜包衣醋酸纤维素95gPEG 33505g二氯甲烷 / 甲醇 O 10) 2000ml制备方法1)含药层的制备将处方量的双环醇和除硬脂酸镁外其他辅料混合均勻，加入适 量的乙醇制粒。在室温或干燥设备中干燥。2)将干燥的主药层过筛，然后与处方量的硬脂酸镁充分混合。3)助推层的制备将处方量的聚氧乙烯和除硬脂酸镁外其他辅料过筛混合均勻， 加入适量的乙醇制粒。在室温或干燥设备中干燥。4)将干燥好的助推层过筛，然后与处方量的硬脂酸镁充分混合。5)在双层压片机上用制备好的含药层和助推层按照片重要求压片。
6)在包衣设备中对制备好的双层片包衣到适当的增重。
7)对包衣好的双层片干燥以除去剩余的溶剂。
8)打孔对包衣片含药层表面进行激光打孔。
9)隔离衣包衣在制备好的包衣双层片外包裹一层棕红色防潮薄膜衣。
实施例3
含药层
双环醇165mg
聚氧乙烯393mg
HPMC70mg
硬脂酸镁7mg
含药层总重635mg
助推层
聚氧乙烯140mg
羟丙甲基纤维素20mg
氯化钠7 Img
氧化铁红1. 5mg
硬脂酸镁2. 5mg
助推层总重235mg
半透膜包衣
醋酸纤维素95g
PEG5g
二氯甲烷/甲醇O10) 2000ml
制备方法
同实例2，先制备含药层和助推层然后压制双层片，最后为半透膜包衣、和防潮隔离层包衣。
实施例4
含药层
双环醇25mg
聚氧乙烯45mg
PVP K308mg
氯化钠Img
硬脂酸镁Img
含药层总重80mg
助推层
聚氧乙烯30mg
PVP K303mg
氯化钠12mg
氧化铁红0. 2mg
硬脂酸镁0. Img0124]助推层总重
0125]半透膜包衣
0126]醋酸纤维素
0127]PEG
45. 3mg
3. 9g 0. 2g 1000ml
0128] 95%丙酮/水制备方法同实例2，先制备含药层和助推层然后压制双层片，最后为半透膜包衣、激光打孔 和防潮隔离层包衣。实施例5:含药层双环醇75mg聚氧乙烯144mgHPMC19mg硬脂酸镁ang含药层总重MOmg助推层聚氧乙烯6&iigHPMCIOmg氯化钠3 Img氧化铁红0. 6mg硬脂酸镁Ojmg助推层总重IlOmg半透膜包衣醋酸纤维素3.9gPEG 40000. 2g95%丙酮 / 水1000ml制备方法1)含药层的制备将处方量的双环醇和除硬脂酸镁外其他辅料混合均勻，然后与 处方量的硬脂酸镁充分混合。2)助推层的制备将处方量的聚氧乙烯和除硬脂酸镁外其他辅料混合均勻，然后 与处方量的硬脂酸镁充分混合。3)在双层压片机上用制备好的含药层和助推层按照片重要求压片。4)在包衣设备中对制备好的双层片包衣到适当的增重。5)对包衣好的双层片干燥以除去剩余的溶剂。6)打孔对包衣片含药层表面进行激光打孔。7)隔离衣包衣在制备好的包衣双层片外包裹一层棕红色防潮薄膜衣。实施例6动物药代动力学实验为了验证双环醇渗透泵控释片在动物体内控释释放特性，对实施例2制备得到的 双环醇渗透泵控释片进行了 Beagle犬单次和多次口服药代动力学研究。Beagle犬的药代动力学研究证明了本专利发明的控释片具有长效控释特征。试验动物雌雄Beagle犬各三只，体重5. 8-6. 6kg。试验方法随机分为2组，每组3只，采用交叉给药，两次口服给药之间清洗一周， 并于给药前进行血浆本底测定。双环醇普通片剂量为75mg/次/只，控释片为75mg/次/ 只，给药后分别于不同时间点采集血样进行测定，并根据血药浓度数据计算药代动力学参数。表1 Beagle犬单次口服双环醇控释片和普通片后血浆药代动力学参数
权利要求
1.一种含有双环醇的双层渗透泵控释制剂，其特征在于，含有双环醇和药学可接受的 辅料，其结构包含含药层和助推层双层片芯，片芯外包不溶性半透膜，膜上具有一个或几个 释药小孔。
2.如权利要求1所述的双环醇渗透泵控释片，含有双环醇的量为0.Img到250mg ；适宜 的范围为25mg到200mg ；更适宜的范围为50mg到150mg。
3.如权利要求1所述的双环醇渗透泵控释片，其特征在于双层片芯中含药层所用的主 要辅料为高分子材料和/或无机盐；高分子材料优选为聚氧乙烯聚合物、羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、聚维酮的一种或多种，更优选的聚氧乙烯聚合物的分子量为10万到30万， 聚维酮的分子量为30000到70000 ；无机盐优选为氯化钠和氯化钾。
4.如权利要求1所述的双环醇渗透泵控释片，其特征在于双层片芯中助推层所用的 主要辅料为高分子材料和/无机盐；高分子材料优选为聚氧乙烯聚合物、羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、聚维酮的一种或多种，高分子材料更优选的聚氧乙烯聚合物的分子量为500 万到750万；无机盐优选为氯化钠和氯化钾。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的双环醇渗透泵控释片，其特征在于片芯中 除主要辅料以外根据需要可以加入药学上周知的其他辅料包括粘合剂、润滑剂、助流剂、着 色齐 、填充剂、助悬剂、稳定剂、增溶剂、吸收促进剂、表面活性剂、溶剂的一种或多种。
6.如权利要求1所述的双环醇渗透泵控释片，其特征在于片芯外包不溶性控释衣膜， 该控释衣膜由包衣液喷涂到双层片芯上经干燥而成，所述的包衣液主要由膜材和溶剂组 成，还包括增塑剂和/或致孔剂；所述的膜材包括醋酸纤维素、乙基纤维素的一种或者它 们的混合物；所述的增塑剂包括邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙 二醇的一种或多种，以及它们的混合物，适宜的聚乙二醇的分子量为200到8000，更加适宜 的聚乙二醇的分子量为400到4000 ；所述的致孔剂包括水溶性聚合物如羟丙甲基纤维素 和羟丙基纤维素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、糖类的一种或多种，以及它们的混合物，适宜的 糖类包括庶糖、葡萄糖等药学上周知的单糖、二糖以及它们的混合物；所述的溶剂包括丙 酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇、异丙醇的一种或多种，以及它们的混合物。
7.如权利要求1或6中任一权利要求所述的双环醇渗透泵控释片，包衣液中根据需要 可以加入药学上周知的其他辅料，包括粘合剂、润滑剂、着色剂、遮光剂、表面活性剂的一种 或多种。
8.如权利要求1所述的双环醇渗透泵控释片，其特征在于不溶性衣膜上具有一个或几 个释药小孔，该释药小孔位于含药层的表面，采用激光打孔或者其他机械打孔的方法获得， 最适宜的方法为激光打孔的方法。
9.一种制备权利要求1所述的双环醇渗透泵控释片的方法，其特征在于包含双层片的 制备、控释膜包衣和控释膜打孔三个步骤，其中双层片的制备方法采用制粒后压片或者粉 末直接压片法，控释膜打孔后根据需要可以包防潮衣。
全文摘要
本发明公开一种双环醇双层渗透泵控释片剂及其制备方法。该制剂含有双环醇和药学可接受的辅料，其结构包含双层片芯，其中一层为含药层，另外一层为助推层，片芯外包不溶性半透膜，膜上具有一个或几个释药小孔。该制剂释药机理新颖，依靠包衣膜内外的渗透压差使双环醇药物缓慢平稳释放；药物释放行为具有良好的零级控释特征，且受介质环境pH值、胃肠蠕动及食物等因素影响小，从而与普通制剂相比可以明显提高双环醇血药浓度的稳定性，降低毒副反应的发生，减少临床疗效的个体差异。
文档编号A61P31/20GK102091052SQ20091024239
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者兰培, 刘玉娟, 刘艳, 吕昭云, 李强, 李燕, 杨超莲, 潘显道, 王晓梅, 赵立敏, 郭旻彤 申请人:北京协和药厂