专利名称：一种沃尼妙林纳米乳抗菌药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于兽药领域，涉及一种兽用抗菌药物的新剂型，特别涉及一种沃尼妙林纳米乳抗菌药物制剂。
背景技术：
沃尼妙林(Valnemulin)是新一代截短侧耳素(pleuromu.tilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，是泰妙菌素的同类药物。1984年，瑞士Sandoz公司Bemer等利用截短侧耳素率先合成成功。1999年，瑞士Norvatis公司将其做成预混剂，商品名Econor，现已在多个国家上市，主要用于防治畜禽支原体及肠道螺旋体感染。由于沃尼妙林具有安全、高效、低毒、不易产生耐药性等特点，目前许多国家已广泛使用。但是沃尼妙林味苦，吸湿性极强，刺激性大，稳定性相对较差，不易保存。国外目前开发的沃尼妙林产品(预混剂)也存在一定适口性问题，由于沃尼妙林在水中不溶。因此，如何寻找一种合适的剂型从而提高沃尼妙林的稳定性、降低刺激性、改善适口性、增强疗效已经成为当前急需解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种稳定性好、刺激性小和适口性好的沃尼妙林纳米乳抗菌药物制剂。
实现上述发明目的的技术方案是一种沃尼妙林纳米乳抗菌药物制剂，该纳米乳抗菌药物的粒径在1～100nm之间，其组成成份及其质量百分比为 沃尼妙林0.1％～10.0％、表面活性剂20.0％～40.0％、助表面活性剂0～25.0％、油1.0％～12.0％、余量为蒸馏水，上述成份的质量百分比之和为100％； 所述的表面活性剂是吐温-80或聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH-40)； 所述的助表面活性剂是无水乙醇； 所述的油是肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或液体石蜡。
制备本发明沃尼妙林纳米乳抗菌药物的优选质量百分比为 沃尼妙林0.5％～8.0％、表面活性剂22.0％～35.0％、助表面活性剂0.5～20.0％、油2.0％～10.0％、余量为蒸馏水。
制备本发明沃尼妙林纳米乳抗菌药物的近一步优选质量百分比为 沃尼妙林1.5％～6.0％、表面活性剂25.0％～30.0％、助表面活性剂1.0～18.0％、油2.5％～8.0％、余量为蒸馏水。
根据纳米乳的形成机理，当表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值与油所需的HLB值相等或相近时，容易形成性质非常稳定的纳米乳。本发明根据此方法选用毒性相对较小，不易受电解质、无机盐类及酸碱的影响且与其他表面活性剂的相容性好的聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH-40)、吐温-80作为表面活性剂。
助表面活性剂是用来调节表面活性剂的HLB值，使表面活性剂与油更容易形成纳米乳。本发明选用无水乙醇作为助表面活性剂来调节HLB值，而且它们也是沃尼妙林很好的溶剂。
根据纳米乳形成机理，油是配合表面活性剂参与形成稳定纳米乳的，肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、乙酸乙酯的HLB值和吐温-80的HLB值接近，易形成稳定的纳米乳，所以本发明选用的油是肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、乙酸乙酯。
本发明所述的沃尼妙林纳米乳抗菌药物中表面活性剂和助表面活性剂最佳质量比为2∶1～4∶1。
本发明所述的沃尼妙林纳米乳抗菌药物中，表面活性剂和助表面活性剂之和与油的最佳质量比例为9∶1～7∶3。
本发明是采用伪三元相图法筛选出最佳配方制备沃尼妙林纳米乳。当表面活性剂和助表面活性剂质量比为2∶1～4∶1，表面活性剂和助表面活性剂之和与油的质量比例为9∶1～7∶3时形成的纳米乳区最大，最稳定，同时载药量最高。该药物中所用的聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH-40)、吐温-80毒性相对较小，不易受电解质、无机盐类及酸碱的影响；用1，2-丙二醇、无水乙醇作助表面活性剂形成的纳米乳乳化能力强，另外它还用来调节HLB值，而且它们也是沃尼妙林很好的溶剂；肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、液体石蜡的HLB值和吐温-80的HLB值接近，易形成稳定的纳米乳，另外它们的分子量小，小分子油相的作用与助表面活性剂类似，易嵌入到表面活性剂中，与之共同形成界面膜，增溶能力大于大分子油相；在纳米乳体系中水所占的百分比越高，形成纳米乳的可能性越大。
方法为选取无水乙醇或1，2-丙二醇作为沃尼妙林原料药的溶剂(也把它当作助表面活性剂)，RH-40或吐温-80为表面活性剂，肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或液体石蜡为油相，使表面活性剂/助表面活性剂(km＝2∶1～4∶1)与油相分别按照9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9的比例变化，找出能形成纳米乳的比例，结果显示沃尼妙林纳米乳的配方是沃尼妙林0.01％～6.0％、表面活性剂/助表面活性剂(km＝2∶1～4∶1)20.0％～40.0％、IPM2.2％～10.0％、余量为蒸馏水。按该配方分别精密称取各组分将其混合后置恒温磁力搅拌器上充分搅拌均匀使其形成淡黄色、澄清透明的O/W型微乳。
将本发明的沃尼妙林纳米乳抗菌药进行高速离心和在-4℃、室温、60℃条件下进行留样观察看其稳定性，是否有分层和结晶析出。
1.高速离心试验对纳米乳稳定性的影响 取制备的沃尼妙林纳米乳抗菌药物液适量于离心管中，密封管口，置高速离心机中，以12000r/min的转速进行离心，经20min离心纳米乳液仍保持澄清透明，未见沃尼妙林析出及油水分层现象。
2.留样观察实验 取部分沃尼妙林纳米乳，分装于几个玻璃瓶中，密封之后分别置于冰箱-4℃、室温25℃、60℃条件下留样考察60d，每隔5d取样观察。结果表明，该纳米乳在三种温度条件下均保持澄清透明的外观，未破乳、分层和结晶析出。透射电子显微镜下观察，沃尼妙林纳米乳的液滴呈球形，其粒径大小为1～100nm，且分布均匀，分散性良好。
本发明的沃尼妙林纳米乳抗菌药物呈淡黄色澄清透明的液体，在低温-4℃下长期放置没有结晶析出，在60℃高温条件下也无混浊现象，可见是一种稳定的药物剂型；而且制备方法简单、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊设备可用于大批量生产，从而用于临床治疗畜禽疾病。
用途该药物主要用于牛、猪、鸡、羊等动物由敏感菌引起的感染性疾病，特别是畜禽呼吸道感染，如猪的喘气病、传染性胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴氏杆菌病，同时对奶牛乳房炎主要菌系具有良好作用。目前国内仅用猪。
与现有技术相比，本发明的具有以下优点 1)具有粘度低、稳定性好、分散性强、吸收迅速、靶向释药等特点，并可提高药物的生物利用度、延长药物在体内的半衰期、降低毒副作用。
2)它还具有表面张力低、浸润性好的特点，所以能使药物很好的附着于细菌上，渗透进入细菌内部干扰其代谢而发挥抑菌或杀菌作用。
具体实施例方式 以下通过发明人给出的制备方法、产品配方及产品的使用效果试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。
实施例1 吐温-80 9.0g IPM 1.0g 沃尼妙林 0.03g 蒸馏水19.97g 1)称取处方量的吐温-80、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、沃尼妙林、蒸馏水，备用； 2)将吐温-80和沃尼妙林搅拌混匀，适当超声乳化处理有助于药物溶解，直至沃尼妙林完全溶解；再加入肉豆蔻酸异丙酯搅拌混匀；最后缓慢滴加蒸馏水，滴加的同时不断搅拌，直至形成均匀透明的体系，即得本发明的药物浓度为0.01％的沃尼妙林纳米乳抗菌药物。
实施例2 沃尼妙林 0.5g 乙醇 3.27g RH-40 9.81g IPM 1.36g 蒸馏水 21.47g 实施例3 沃尼妙林0.9g 无水乙醇5.0g 吐温-80 15.0g IPM 5.0g 蒸馏水 34.1g 实施例4 沃尼妙林1.0g 无水乙醇5.0g 吐温-80 7.5g IPM 1.4g 蒸馏水 15.0g 实施例5 沃尼妙林1.0g 无水乙醇4.0g 吐温-80 6.0g IPM 1.1g 蒸馏水 15.0g 实施例6 沃尼妙林1.2g 无水乙醇5.0g 吐温-80 7.5g IPM 1.4g 蒸馏水 15.0g 实施例7 沃尼妙林1.3g 无水乙醇4.0g 吐温-80 6.0g 液体石蜡1.1g 蒸馏水 9.4g 实施例8 沃尼妙林8.0g 无水乙醇20.0g 吐温-80 30.0g 液体石蜡12.0g 蒸馏水 30.0g 实施例9 沃尼妙林10.0g 无水乙醇18.0g 吐温-80 38.0g 液体石蜡10.0g 蒸馏水 34.0g 试验例1本发明药物的体外抗菌试验结果 以沃尼妙林溶液、酒石酸泰乐菌素为对照，本发明药物对无乳链球菌、金黄色葡萄球菌、致病性大肠杆菌的抗菌效果如下所述 MIC和测定结果见表1。由表1可知，沃尼妙林纳米乳对无乳链球菌的MIC是沃尼妙林溶液1/2倍，酒石酸泰乐菌素的1/4倍；对金黄色葡萄球菌的MIC是沃尼妙林溶液的1/2倍，是酒石酸泰乐菌素的1/8倍；对致病性大肠杆菌的MIC是沃尼妙林溶液的1/2倍，酒石酸泰乐菌素的1/4倍；结果表明沃尼妙林纳米乳的体外抑菌效果强于沃尼妙林溶液，与酒石酸泰乐菌素相比抑菌效果显著。结果如下 表1 最低抑菌浓度(MIC)(单位μg/ml)
权利要求
1.一种沃尼妙林纳米乳抗菌药物制剂，其特征在于，该纳米乳抗菌药物的粒径在1～100nm之间，其组成成份及其质量百分比为
沃尼妙林0.1％～10.0％、表面活性剂20.0％～40.0％、助表面活性剂0～25.0％、油1.0％～12.0％、余量为蒸馏水，上述成份的质量百分比之和为100％；
所述的表面活性剂是吐温-80或聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油；
所述的助表面活性剂是无水乙醇；
所述的油是肉豆蔻酸异丙酯或液体石蜡。
2.根据权利要求1所述的纳米乳抗菌药物制剂，其特征在于，其组成成份及其质量百分比为
沃尼妙林0.5％～8.0％、表面活性剂22.0％～35.0％、助表面活性剂0.5～20.0％、油2.0％～10.0％、余量为蒸馏水。
3.根据权利要求1所述的纳米乳抗菌药物制剂，其特征在于，其组成成份及其质量百分比为
沃尼妙林1.5％～6.0％、表面活性剂25.0％～30.0％、助表面活性剂1.0～18.0％、油2.5％～8.0％、余量为蒸馏水。
全文摘要
本发明公开了一种沃尼妙林纳米乳抗菌药物制剂，粒径在1～100nm之间，其组成成份及质量百分比为沃尼妙林0.1％～10.0％、表面活性剂20.0％～40.0％、助表面活性剂0～25.0％、油1.0％～12.0％、余量为蒸馏水，上述成份的质量百分比之和为100％。该药物外观呈淡黄色澄清透明的液体，具有稳定性好、粘度低、分散性强、吸收迅速等特点，并可提高药物的生物利用度、使药物在体内的半衰期延长、疗效增强，并具有缓释和靶向作用，同时，制备工艺简单、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊设备即可大量生产。
文档编号A61K47/34GK101756899SQ20091025464
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者欧阳五庆, 胡帅, 李雅 申请人:西北农林科技大学