专利名称：外用局部组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及包含含有神经酰胺类似物的颗粒的外用局部组合物，以及制备外用局 部组合物的方法。
背景技术：
神经酰胺存在于皮肤的角质层中，并对于构成保留水分和维持水分所必需的脂质 屏障起着重要的作用。存在于角质层中的神经酰胺是通过被称为脑甙酶的酶对脑苷脂的降 解而产生的。已知神经酰胺的一部分由被称为神经酰胺酶的酶转化为植物鞘氨醇和鞘氨 醇，并且它们是细胞增殖和分化的重要调节剂。在人类皮肤中存在六种不同类型且分别具 有不同功能的神经酰胺。但是，由于神经酰胺是具有高结晶度的物质，在其它油溶液中具有低溶解度，并且 在低温下析出晶体，所以在将其掺入化妆品中时难以维持稳定性。作为包含神经酰胺的组合物，已公开了包含具有湿润活性、防止皮肤粗燥的活性 以及乳化活性的特定神经鞘氨糖脂的乳液组合物(参见日本专利申请特许公开(JP-A)第 2000-51676 号)。此外，还公开了掺入有神经酰胺的化妆品添加剂，其包含胆固醇、脂肪酸和水溶性 聚合物(参见如JP-A第7-187987号)，并且还公开了作为外用局部组合物的油包水乳液组 合物，其中由鞘氨醇和特定脂肪酸所形成的盐被用作乳化剂，并且以特定比例加入油溶性 抗氧化剂，所述乳液组合物在剧烈的温度变化的情况下仍具有优异的稳定性，并且具有良 好的使用感受(参见如JP-A第2006-335692号)。此外，作为配制制剂的技术，还公开了制备化妆品添加剂的方法，其中使用预定的 射流对神经鞘氨糖脂的粗分散体进行细分割(finely-dividing)处理，以充分发挥神经鞘 氨糖脂的润肤(emollient)作用(参见如JP-A第11-310512号)。此外，作为将神经酰胺增溶至透明，并将其稳定地掺入的技术，还公开了特定脂肪 酸和特定表面活性剂的掺入(参见例如JP-A第2001-139796号和第2001-316217号)。但 是，为了将神经酰胺增溶至透明，必须增加表面活性剂的掺入，因此，在某些情况下安全性 和使用感受变差。另一方面，当为了获得优异的使用感受而减少待掺入的表面活性剂的量 时，在许多情况下制剂变得混浊至乳白色半透明，并且神经酰胺可能没有被增溶至透明，而 且在该情况下，随着时间推移产生了分离和乳状液分层(creaming)，并且随着时间推移也 难以维持充分的稳定性。由此，这些技术仍不足以满足近年来在不降低组合物中神经酰胺类似物稳定性的 情况下对润肤效果的高需求。
发明内容
发明所要解决的问题本发明的目的是提供均一稳定地包含小粒径的含有神经酰胺类似物的颗粒的外用局部组合物，以及制备其中含有神经酰胺类似物的颗粒的分散稳定性良好的外用局部组 合物的方法。解决所述问题的手段以下是实现以上目的的具体手段。<1>外用局部组合物，其包含粒径为0.0014!11至0.24111的含有神经酰胺类似物 的颗粒；和水溶性聚合物。<2>根据<1>中所述的外用局部组合物，其相对于1质量份的所述含有神经酰胺类 似物的颗粒，还包含20质量份或更少量的与所述神经酰胺类似物不同的油组分。<3>根据<2>中所述的外用局部组合物，其中相对于1质量份的所述含有神经酰胺 类似物的颗粒，与所述含有神经酰胺类似物的颗粒不同的油组分的含量是10质量份或更 少。<4>根据<1>至<3>中任一项所述的外用局部组合物，其中所述水溶性聚合物是天 然聚合物。<5>根据<1>至<3>中任一项所述的外用局部组合物，其中所述水溶性聚合物是胶 原衍生物。<6>根据<5>所述的外用局部组合物，其中所述胶原衍生物的重均分子量是5000 或更低。<7>根据<1>至<3>中任一项所述的外用局部组合物，其中所述水溶性聚合物是多 糖。<8>根据<7>所述的外用局部组合物，其中所述多糖的重均分子量是100000或更 低。<9>根据<1>至<3>中任一项所述的外用局部组合物，其中所述水溶性聚合物是透 明质酸。<10>根据<9>所述的外用局部组合物，其中所述透明质酸的重均分子量是300000 或更低。<11>根据<1>至<10>中任一项所述的外用局部组合物，其中所述含有神经酰胺类 似物的颗粒是在水溶性聚合物的存在下形成的。<12>制备外用局部组合物的方法，所述外用局部组合物包含含有神经酰胺类似物 的颗粒和水溶性聚合物，所述方法包括在包含水溶性聚合物的水相中形成含有神经酰胺类 似物的颗粒。<13>根据<12>所述的制备外用局部组合物的方法，其中所述水相的粘度是 30mPa. s或更低。发明效果根据本发明可以提供均一稳定地包含小粒径的含有神经酰胺类似物的颗粒的外 用局部组合物，以及制备其中含有神经酰胺类似物的颗粒的分散稳定性良好的外用局部组 合物的方法。
图1是作为微混合器的一个实例的微装置的立体透视图。
图2是表示使用T型微型反应器的混合机理的一个实例的T型微型反应器的截面 示意图。图3是表示使用T型微型反应器的混合机理的一个实例的T型微型反应器的概念 视图。发明的最佳实施方式<外用局部组合物>本发明的外用局部组合物包含粒径为0. 001 μ m至0. 2 μ m的含有神经酰胺类似物 的颗粒，以及水溶性聚合物。本发明的主要特征在于包含微细分散颗粒状的神经酰胺类似物。这样的含有神经酰胺类似物的颗粒可以以其本身分散在包含水溶性聚合物的水 相组分中，或者可以作为分散颗粒同与所述神经酰胺类似物不同的油组分形成油相，并采 取乳液的形式。相对于1质量份的所述含有神经酰胺类似物的颗粒，优选地包含20质量份或更少 量，进一步优选10质量份或更少量的这样的油组分。以下会依次说明本发明的外用局部组合物中所含的各种组分。[水溶性聚合物]作为本发明中所使用的水溶性聚合物，可以使用任意的水溶性聚合物，只要它是 以至少约0. 001质量％的量溶解于水(25°C )中的聚合物。可用于本发明的水溶性聚合物的实例包括多糖，如果胶、卡拉胶(kappa carrageenan)、豆角胶、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、黄原 胶、刺梧桐树胶、罗望子多糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、透明质酸钠、硫酸软骨素钠、海藻酸钠等；蛋白质，如酪蛋白、白蛋白、甲基化胶原蛋白、水解胶原蛋白、水溶性胶原蛋白等；合成聚合物，如羧乙烯聚合物、聚(丙烯酸钠)、聚乙烯醇、聚乙二醇、环氧乙烷/环 氧丙烷嵌段共聚物等；水溶性纤维素衍生物，如羟乙基纤维素、羟甲基纤维素等。可用于本发明的水溶性聚合物可以是合成的或天然的，并且在所述水溶性聚合物 中优选天然聚合物，并且优选使用作为天然存在的聚合物的多糖和蛋白质。更优选的实例包括胶原衍生物、多糖和透明质酸，并且从神经酰胺类似物颗粒的 稳定化和随后描述的步骤适合性的角度考虑，作为胶原衍生物，优选5000或更低的重均分 子量，并且更优选200至3000的范围。此外，多糖的优选实例特别地包括黄原胶、卡拉胶和 葡聚糖，并且优选3000000或更低的重均分子量，并且更优选10000至2000000范围内的分 子量。作为透明质酸，优选使用300000或更低的重均分子量，并且更优选5000至200000 范围内的分子量。使用通过凝胶渗透色谱法所测量的值作为这些聚合物的重均分子量。在本发明的外用局部组合物中，作为水溶性聚合物，取决于目的可以仅使用一种， 或者可以一起使用两种或更多种。所述外用局部组合物中的水溶性聚合物的含量优选在0. 001-5质量％的范围内， 更优选在0. 01-1质量％的范围内。在所述含量范围内，所述组合物的优点在于该组合物不粘滞，并获得良好感受。
[水性组分]本发明的外用组合物具有以下特征以下详述的含有神经酰胺类似物的颗粒分散 在包含水溶性聚合物的水相中。作为所述水相，可以使用包含水溶性聚合物的以水作为主 要组分的水溶液。还可以在不使本发明的效果下降的范围内向所述水相中加入水溶性功能 组分(如水溶性抗氧化剂)和植物提取物。[神经酰胺类似物]本发明中的神经酰胺类似物包括神经酰胺及其衍生物，并且可以是任意的神经酰 胺，如天然神经酰胺(无论其来源，如合成物或提取物)以及糖基化神经酰胺(如神经鞘氨 糖脂)，及其类似物。可用于本发明的神经酰胺的实例包括通常被称为神经酰胺1、神经酰 胺2、神经酰胺3、神经酰胺4、神经酰胺5、神经酰胺6、鞘氨醇、植物鞘氨醇或糖基化神经酰 胺的化合物。本发明具有以下特征所述神经酰胺类似物以含有神经酰胺类似物的颗粒形状包 含于所述外用局部组合物中。这样的含有神经酰胺类似物的颗粒可以以其本身分散在包含 水溶性聚合物的水相组分中，或者可以作为分散颗粒同与所述神经酰胺类似物不同的油组 分形成油相，并且可以作为油相颗粒分散在水相中。随后会描述形成所述含有神经酰胺类 似物的颗粒的方法。以下会详细说明可用于本发明的神经酰胺类似物。(天然神经酰胺)式(1-1)至(1-10)中显示了可优选地用作本发明中的神经酰胺类似物的天然神 经酰胺的基本结构式的实例。(1-1)是被称为神经酰胺1的化合物，(1-2)是被称为神经酰 胺9的化合物，(1-3)是被称为神经酰胺4的化合物，(1-4)是被称为神经酰胺2的化合物， (1-5)是被称为神经酰胺3的化合物，(1-6)是被称为神经酰胺5的化合物，(1-7)是被称 为神经酰胺6的化合物，(1-8)是被称为神经酰胺7的化合物，(1-9)是被称为神经酰胺8 的化合物，(1-10)是被称为神经酰胺3B的化合物。
权利要求
1.外用局部组合物，其包含粒径为0.001 μ m至0. 2 μ m的含有神经酰胺类似物的颗 粒；和水溶性聚合物。
2.根据权利要求1所述的外用局部组合物，其相对于1质量份的所述含有神经酰胺类 似物的颗粒，还包含20质量份或更少量的与所述神经酰胺类似物不同的油组分。
3.根据权利要求2所述的外用局部组合物，其中相对于1质量份的所述含有神经酰胺 类似物的颗粒，所述与所述含有神经酰胺类似物的颗粒不同的油组分的含量是10质量份 或更少。
4.根据权利要求1所述的外用局部组合物，其中所述水溶性聚合物是天然聚合物。
5.根据权利要求1所述的外用局部组合物，其中所述水溶性聚合物是胶原衍生物。
6.根据权利要求5所述的外用局部组合物，其中所述胶原衍生物的重均分子量是5000 或更低。
7.根据权利要求1所述的外用局部组合物，其中所述水溶性聚合物是多糖。
8.根据权利要求7所述的外用局部组合物，其中所述多糖的重均分子量是100000或更低。
9.根据权利要求1所述的外用局部组合物，其中所述水溶性聚合物是透明质酸。
10.根据权利要求9所述的外用局部组合物，其中所述透明质酸的重均分子量是 300000或更低。
11.根据权利要求1所述的外用局部组合物，其中所述含有神经酰胺类似物的颗粒是 在水溶性聚合物的存在下形成的。
12.制备外用局部组合物的方法，所述外用局部组合物包含含有神经酰胺类似物的颗 粒和水溶性聚合物，所述方法包括在包含水溶性聚合物的水相中形成含有神经酰胺类似物 的颗粒。
13.根据权利要求12所述的制备外用局部组合物的方法，其中所述水相的粘度是 30mPa · s或更低。
全文摘要
本发明涉及一种外用局部组合物，其包含粒径为0.001μm至0.2μm的含有神经酰胺类似物的颗粒；和水溶性聚合物。优选地，相对于1质量份的所述含有神经酰胺类似物的颗粒，还包含20质量份或更少量的与所述神经酰胺类似物不同的油组分，并且所述含有神经酰胺类似物的颗粒存在于所述油组分中。
文档编号A61K31/715GK102006853SQ20098011369
公开日2011年4月6日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年5月9日
发明者久保利昭, 森久容, 田代朋子, 荒河纯 申请人:富士胶片株式会社