专利名称：11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂的制作方法
11 β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂相关申请本申请要求于2009年2月4日递交的美国临时申请号61/206，785、2008年7 月25日递交的美国临时申请号61/137，148和2008年5月1日递交的美国临时申请号 61/049,650的优先权。本申请还要求了指定美国并且2008年7月25日递交的用英语公开的国际申请号 PCT/2008/009017的优先权，其要求了 2008年5月1日递交的美国临时申请号61/049，650 的优先权。上述申请的全部教导通过引用方式结合在本文中。 发明领域本发明涉及11 β -羟基类固醇脱氢酶型1 (11 β -HSD1)的抑制剂、其药物组合物以 及使用它的方法。
背景技术：
糖皮质激素，例如皮质醇(氢化可的松)，为调节脂肪代谢、功能和分布的类固醇 激素，并且在碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢中起作用。还已知糖皮质激素对发育、神经生 物学、炎症、血压、新陈代谢和程序性细胞死亡具有生理作用。皮质醇和其他皮质类固醇结 合糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR) 二者，它们是核激素受体超家族的成员并 且已经显示在体内介导皮质醇功能。这些受体直接通过DNA结合锌指结构域和转录激活结 构域调节转录。直到最近，糖皮质激素作用的主要决定因素归于三个主要因素(1)糖皮质激素 的循环水平(主要通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴驱使)；( 循环中糖皮质激素的蛋 白结合；和(3)靶组织内的细胞内受体密度。最近，已经确定了糖皮质激素功能的第四个决 定因素通过糖皮质激素活化和钝化酶的组织特异性前受体(pre-receptor)新陈代谢。这 些11 β -羟基类固醇脱氢酶(11 β -HSD)前受体控制酶通过调节糖皮质激素来控制GR和MR 的激活。迄今为止，已经克隆和表征了 11-β-HSD的两种不同同工酶11 β-HSDl (亦称为 11-β-HSD 型 1、113HSD1、HSD11B1、HDL 和 HSD11L)禾口 11 β -HSD20 11 β -HSDl 为从非活性 的11-酮形式再生活性皮质醇的双向氧化还原酶，而11 β -HSD2为通过将其转化为可的松 来钝化生物学活性的皮质醇的单向性脱氢酶。按照它们生理作用中的差别，以不同组织特异性的方式表示两种同种型。 11 β -HSDl广泛分布在鼠和人体组织中；酶和相应的mRNA的表达已经在人体肝脏、脂肪组 织、肺、睾丸、骨和睫状体上皮中被检测到。在脂肪组织中，增加的皮质醇浓度刺激脂肪细 胞分化并且可在促进内脏肥胖病中起作用。在眼睛中，11 β -HSDl可调节眼内压并且可造 成青光眼；某些数据表明11 β-HSDl的抑制可引起患有眼内高血压的患者中眼内压的下降 (Kotelevstev 等人(1997)，Proc. Natl. Acad. Sci. USA94 (26) 14924-9)。尽管 11 β -HSDl 催化11-β -脱氢和反向11-氧化还原反应二者，但11 β -HSDl主要充当完整细胞和组织中的NADPH依赖性氧化还原酶，催化从惰性可的松生成活性皮质醇(Low等人(1994) J. Mol. Endocrin. 13 第167-174页)。对比而言，11 β -HSD2的表达主要发现于盐皮质激素靶组织 如肾(皮层和髓质)、胎盘、乙状结肠和直肠结肠、唾液腺和结肠上皮细胞系中。lli3_HSD2 充当催化皮质醇钝化为可的松的NAD依赖性脱氢酶(Albiston等人(1994)Mol. Cell. Endocrin. 105 :R11_R17)，并且已经显示保护MR免于糖皮质激素过量(例如高浓度的受 体-活性皮质醇)(Blum 等人(2003)Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75 第 173-216 页)。在11 β -HSDl或11 β -HSD2基因中的突变导致人体病理学。例如，具有11 β -HSD2 突变的个体缺乏这一皮质醇-钝化活性，并且因此表现为以高血压、低钾血和钠滞留为 特征的表观盐皮质激素过量综合征(还称为‘SAME’ ) (Edwards等人(1988)LanCet 2 986-989 ；Wilson 等人(1998)Proc. Natl. Acad. ki. 95 第 10200-10205 页)。类似地，在 11 β-HSDl和在编码共定位NADPH产生酶、己糖6-磷酸脱氢酶(H6PD)的基因中的突变，可 导致可的松还原酶缺乏症(CRD)；这些个体表现为ACTH-介导的雄激素过量(多毛症、月 经紊乱、雄激素过多症)、表型类似多囊卵巢综合征(phenotype resembling polycystic ovary syndrome) (PCOS) (Draper 等人(2003) Nat. Genet. 34 :434-439)。值得注意的是，在HPA轴中通过缺乏或过量分泌或作用破坏体内平衡分别导致库 兴氏综合征或者阿狄森氏病(Miller 和 Chrousos (2001)Endocrinology and Metabolism, Felig和Frohman编辑(McGraw-Hill,纽约)，第4版第387-524页)。患有库兴氏综合 征或接受糖皮质激素治疗的患者发展为可逆性内脏脂肪肥胖病。库兴氏综合征患者的表型 与Reaven代谢综合征(又名综合征X或胰岛素抵抗综合征)的表型十分相似，其症状包 括内脏肥胖病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病和高脂血症Reaven(1993) Ann. Rev. Med. 44 第121-131页)。尽管糖皮质激素在人类肥胖病中的作用没有充分表征， 越来越多的证据表明11 β-HSDl活性在肥胖病和代谢综合征中起重要作用(Bujalska等 人(1997) Lancet 349 第 1210-1213 页)；(Livingstone 等人(2000) Endocrinology 131 第 560-563 页；Rask 等人(2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 第 1418-1421 页；Lindsay 等人(2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 第 2738-2744 页；Wake 等人(2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 第 3983-3988 页)。来自小鼠转基因模型中的研究数据支持脂肪细胞ΙΙβ-HSDl活性在内脏肥胖 病和代谢综合征中起重要作用的假设(Alberts等人(2002)Diabetologia. 45(11)第 15沈-32页)。在aP2启动子的控制下，在转基因小鼠中在11 β-HSDl的脂肪组织中的 过表达产生与人类代谢综合征非常相似的表型(Masuzaki等人QOOlWcience四4 第 2166-2170 页；Masuzaki 等人(2003) J. Clinical Invest. 112 第 83-90 页)。此外，在 这些小鼠中，ΙΙβ-HSDl的增加的活性与在人类肥胖病中观察到的非常相似(Rask等人 (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 第 1418-1421 页)。另外，对通过同源重组产生的 缺乏ΙΙβ-HSDl的小鼠的研究的数据表明由于活性糖皮质激素浓度中组织特异性的缺 乏，11 β-HSDl的损失导致胰岛素敏感度和葡萄糖耐量的增加(Kotelevstev等人(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94 第 14924-149 页；Morton 等人 U001) J. Biol. Chem. 276 第 41293-41300 页；Morton 等人(2004) Diabetes 53 第 931-938 页)。公开的数据支持以下假设11 β -HSDl的增加的表达有助于提高脂肪组织中可的 松到皮质醇的局部转化，并且因此11 β-HSDl对人类中向心性肥胖病的致病原因和代谢综合征的出现起作用(Engeli等人，(2004) Obes. Res. 12 第9-17页)。因此，ΙΙβ-HSDl 为用于治疗代谢综合征的有希望的药物靶标(Masuzaki等人，^00 Curr. Drug Targets ImmuneEndocr. Metabol. Disord. 3 第 255-62 页)。此外，可证实对 11 β -HSDl 活性的抑制 在治疗许多糖皮质激素相关的紊乱中有益。例如，11 β -HSDl抑制剂可有效用于抗击肥胖 病和/或代谢综合症候群的方面，包括葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血糖症、高血压和/或 高脂血症(Kotelevstev 等人(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94 第 14汜4_14汜9 页；Morton 等人(2001) J. Biol. Chem. 276 第 41293-41300 页；Morton 等人(2004) Diabets 53 第 931-938页)。另外，对11 β -HSDl活性的抑制可对胰腺具有有益影响，包括增强葡萄糖刺 激的胰岛素释放(Billaudel 和 Sutter (1979)Horm. Metab. Res. 11 第 555-560 页；Ogawa 等人(1992) J. Clin. Invest. 90 第 497-504 页；Davani 等人(2000) J. Biol. Chem. 275 第 34841-34844 页)。此外，假定在一般认知功能中的个体间差异已经与长期暴露于糖皮质激素中的变 化性(Lupien等人(1998) Nat. Neurosci. 1 第69-73页)相关，以及在某些脑亚区中导致慢 性暴露于糖皮质激素过量的HPA轴的失调已经在理论上被认为导致认知功能衰退(McEwen 和 Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5 第 205-216 页)，则人们可预测对 11 β -HSDl 的抑制可减少在脑中对糖皮质激素的暴露并且从而防止对神经元功能有害的糖皮质激素 影响，包括认知损害、痴呆病、和/或抑郁症。值得注意的是，已知压力和糖皮质激素影响认 知功能(de Quervain等人(1998) Nature 394 第787-790页)；并且已经表明通过其控制 脑中的糖皮质激素作用，11 β -HSDl可影响神经毒性(Rajan等人(1996) Neuroscience 16 第 65-70 页；Seckl(2000)Neuroendocrinol.18 第 49-99 页)。还存在糖皮质激素和11 β-HSDl在调整眼内压(IOP)中起作用的证据(Mokes 等人(2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41 第 1629-1683 页；Rauz 等人(2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 第2037-2042页)；如果不做处理，升高的IOP可导致部分视野损 失以及最终导致失明。因此，在眼睛中对11 β -HSDl的抑制可降低局部糖皮质激素浓度和 Ι0Ρ,并且因此11 β -HSDl可潜在地用于治疗青光眼和其他视力障碍。转基因aP2_lli3HSDl小鼠显示高动脉血压并且对食盐具有增加的敏感度。此 外，转基因小鼠中血浆血管紧张素原浓度提高，如为血管紧张素II和醛留酮；并且用血管 紧张素II拮抗药治疗小鼠降低高血压(Masuzaki等人Q003) J. Clinical Invest. 112 第 83-90页)。这表明通过11 β-HSDl活性可引起或恶化高血压。因此，11 β-HSDl抑制剂可 用于治疗高血压和高血压相关心血管紊乱。在成熟脂肪细胞中对11 β -HSDl的抑制还预期 减少纤溶酶原激活剂抑制剂I(PAI-I)的分泌，其为独立的心血管风险因素(Halleux等人 (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab 1. 84 第 4097-4105 页)。糖皮质激素可对骨组织具有不利影响；并且暴露至甚至中等糖皮质激素剂量的延 长可导致骨质疏松症(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 第 3441-3447 页)。 另外，11 β -HSDl已经表明存在于人类主要的成骨细胞以及来自成人骨细胞的培养物中 (Cooper等人(2000)Bone27 第375-381页)，以及11 β -HSDl抑制剂生胃酮已经表明削弱 糖皮质激素对骨结节形成的负面作用(Bellows等人(1998)Bone 23 第119-125页)。因 此，对11 β-HSDl的抑制预计降低成骨细胞和破骨细胞内的局部糖皮质激素浓度，从而在 各种形式的骨疾病，包括骨质疏松症中产生有益效果。
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11 β -HSDl抑制剂还可用于免疫调节。尽管察觉到糖皮质激素抑制免疫系统，但事 实上，存在HPA轴和免疫系统之间的复杂的动态交互作用(R00k(1999)Baillier' s Clin. Endocrinol. Metabl. 13 第576-581页)。糖皮质激素在调节细胞介导的响应和体液免疫响 应之间的平衡中起作用，具有通常与体液响应有关的高糖皮质激素活性。因此对11 β -HSDl 的抑制可用作将免疫响应转向细胞介导的响应的方式。某些疾病状态，例如肺结核、麻疯病 (汉森氏病)和牛皮癣引发转为体液响应的免疫响应，然而更有效的免疫响应可为细胞介 导的响应。因此，11 β -HSDl抑制剂可用于治疗这样的疾病。据报导糖皮质激素抑制伤口愈合，特别是在患有溃疡的糖尿病患者中(Bitar等 人(1999) J. Surg. Res. 82 第 234-243 页；Bitar 等人(1999) Surgeryl25 第 594-601 页； Bitar (2000) Surgery 127 第 687-695 页；Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152 第 547-554 页)。 表现为减少的葡萄糖耐量和/或2型糖尿病的患者通常还具有受损的伤口愈合。已经表明 糖皮质激素增加了感染的风险和伤口愈合的延缓(Anstead(1998) Adv. Wound Care 11 :第 277-285页)。此外，存在伤口体液和未愈合伤口中皮质醇的提高的浓度的相互关系(欧洲 专利申请号0 902 288)。最近公开的专利申请表明某些11 β-HSDl抑制剂可用于促进伤口 愈合(PCT/US2006/043, 951)。如本文证实，持续需要抑制11 β -HSDl的新的和改进的药物。本发明的新型化合 物为11 β -HSDl的有效抑制剂。
发明内容
现已发现式Im1化合物或其药学上可接受的盐为11 β -HSDl的有效抑制剂。本发明为式(Li!1)表示的化合物
权利要求
1.一种(Im1)的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式an1)
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(Io1)
4.如权利要求3所述的化合物，其中η 为 0、1、2 或 3 ；G1为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素、氰基 或硝基；式Io1中氧代二氢吡啶基在可取代的环氮原子上任选被C1-C4烷基、(C3-C4)环烷基、 (C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基取代；且式Io1中氧代二氢吡啶基在环碳原子上任选被氟、氯、氰基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、 (C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤 代烷氧基、CONH2, (C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基或(C1-C4)烷基羰基氨基 取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为甲基或乙基。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R1为甲基或乙基；且R3为MeSANHCH2CH2CH2、 H2NC ( = 0) CH2CH2^H2NC ( = 0) CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟 基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
7.如权利要求4所述的化合物，其中R1为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自 卤素、氰基、CONH2, (C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC( = 0) CH2CH2, H2NC( = 0) CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁 基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
8.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ip1)
9.如权利要求8所述的化合物，其中R1为甲基或乙基。
10.如权利要求8所述的化合物，其中R1为甲基或乙基；R3为MeSANHCH2CH2CH2、H2NC(= 0) CH2CH2^H2NC ( = 0) CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲 基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
11.如权利要求8所述的化合物，其中R1为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自 卤素、氰基、CONH2, (C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC( = 0) CH2CH2, H2NC( = 0) CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁 基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
12.如权利要求8所述的化合物，其中R1为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；R3为2-羟 基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；取代基G2a选自(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、 (C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基；且Ga任选选自氢、甲基或乙基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
14.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
15.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
16.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有下式(Ip3)
17.如权利要求16所述的化合物，其中R1为甲基或乙基。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R1为甲基或乙基；R3为MeSO2NHCH2CH2CH2、( H2NC ( = 0) CH2CH2、H2NC ( = 0) CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2-基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
19.如权利要求16所述的化合物，其中R1为甲基或乙基；R2为任选被1、2或3个选自 卤素、氰基、CONH2, (C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和SO2Me的取代基取代的苯基；且R3为 MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC( = 0) CH2CH2, H2NC( = 0) CMe2CH2、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁 基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基。
20.如权利要求16所述的化合物，其中R1为甲基或乙基；R2为苯基或氟苯基；R3为 2-羟基-2-甲基丙基或2-氰基-2-甲基丙基；取代基G2a选自(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷 基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基和(C1-C2)卤代烷基；且Ga任选选自氢、甲基或乙基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
22.如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
23.如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
24.如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
25.如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
26.如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
27.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
28.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有下述式
29.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下述式(Ik)
30.一种治疗患有与11 β-HSDl的活性或表达相关的疾病的受试者的方法，包括向所 述受试者施用有效量的权利要求1- 中任一项的化合物的步骤。
31.一种抑制11 β-HSDl活性的方法，包括向需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量 的权利要求1- 中任一项的化合物的步骤。
32.—种药物组合物，包含i)药学上可接受的载体或稀释剂；和ii)权利要求1- 中 任一项的化合物；或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
33.一种治疗患有与11 β-HSDl的活性或表达相关的疾病的人的方法，包括向所述人 施用有效量的权利要求1- 中任一项的化合物的步骤。
34.一种抑制11 β-HSDl活性的方法，包括向需要这样的治疗的人施用有效量的权利 要求1- 中任一项的化合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1、Ip3的新型化合物，其药学上可接受的盐，及其药物组合物，其可用于与调节或抑制哺乳动物中11β-HSD1相关的疾病的治疗。本发明进一步涉及新型化合物的药物组合物以及使用它们减少或控制细胞中皮质醇的生成或抑制细胞中可的松到皮质醇的转化的方法。
文档编号A61K31/5355GK102089300SQ200980115046
公开日2011年6月8日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年5月1日
发明者C·M·泰斯, D·A·克拉雷蒙, F·希梅尔斯巴赫, K·勒弗瑟里斯, L·庄, S·B·辛格, S·卡卡蒂安, W·赵, Y·叶, Z·徐 申请人:生命医药公司, 贝林格尔·英格海姆国际有限公司