应用整联蛋白配体治疗癌症的新疗法和药物的制作方法

专利名称：应用整联蛋白配体治疗癌症的新疗法和药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗肿瘤和肿瘤转移的特别治疗形式，其包括施用整联蛋白配体和癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式，该癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式当与所述整联蛋白配体一起施用时，具有相加效应或者协同效应，该癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式例如是化学治疗剂、免疫治疗剂(包括抗体)、放射免疫缀合物和免疫细胞因子和/或放射治疗，优选以时控方式施用。该治疗将导致每种单独治疗对肿瘤细胞和肿瘤内皮细胞增殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独、一起或者在非本发明治疗方案的其它治疗方案中施用各个组分时更有效的治疗。发明背景已知血管内皮细胞包含至少三种RGD依赖性整联蛋白，包括玻连蛋白受体α ν β 3 或α νβ5以及胶原蛋白I型和IV型受体Civ^1和α 、层粘连蛋白受体06^和Ci3^1 以及纤连蛋白受体α 5 β工(Davis等人，1993，J. Cell. Biochem. 51，206)。已知平滑肌细胞包含至少六种RGD依赖性整联蛋白，包括α ν β 3和α ν β 5。应用对多种整联蛋白α或β亚基具有免疫特异性的单克隆抗体进行体外细胞黏着抑制，提示在多种细胞类型、包括微血管内皮细胞的细胞黏着过程中涉及玻连蛋白受体 α νβ 3 (Davis 等人，1993，J. Cell. Biol. 51，206)。整联蛋白是一类细胞受体，已知该受体结合胞外基质蛋白并且介导细胞-胞外基质和细胞-细胞相互作用(通常称为细胞黏着事件)。整联蛋白受体构成一个具有相同结构特征的蛋白质家族，该结构特征是由α和β亚基形成的非共价结合的异二聚体糖蛋白复合物。目前已知玻连蛋白受体(以其优选结合玻连蛋白的最初特征命名)指四种不同的整联蛋白，命名为aj^aj^ajjn ανβ8。α ν β工结合纤连蛋白和玻连蛋白。ανβ3结合大量的配体，包括血纤蛋白、凝血因子I、层粘连蛋白、血小板反应蛋白、玻连蛋白和冯维勒布兰德因子(von Wi llebrand's factor)。α ν β 5结合玻连蛋白。显然存在具有不同生物学功能的不同整联蛋白，和具有相同的生物学特异性和功能的不同整联蛋白和亚基。对于许多整联蛋白，配体中一个重要的识别位点是Arg-Gly-Asp(RGD)三肽序列。发现R⑶存在于所有的上述玻连蛋白受体整联蛋白的配体中。已经鉴定了 ανβ3对R⑶进行识别的分子基础(Xiong等人，2001)。RGD识别位点可以通过含有RGD序列的线性和环状(多)肽模拟。 已知这样的RGD肽分别是整联蛋白功能的抑制剂或拮抗剂。然而值得一提的是，取决于RGD 肽的序列和结构，抑制的特异性可以被改变以靶向特别的整联蛋白。多种具有不同整联蛋白特异性的RGD多肽已经被描述，例如Cheresh等人，1989,Cell 58,945,Aumailley等人， 1991，FEBS Letts. 291，50，以及大量专利申请和专利(例如US专利4，517，686,4, 578，079、 4，589，881、4，614，517、4，661，111、4，792，525、EP 0 770 622)。新血管的生成或血管发生在恶性疾病的发展中发挥重要的作用，并且其已经引起了开发抑制血管发生的活性剂的极大兴趣。然而，尽管在研究、临床试验和市场上存在多种应用可能的血管发生抑制剂的组合治疗，但是这些治疗的结果不够有成效。因此，本领域仍然存在开发进一步的组合的需要，该组合可以显示出增加的疗效和降低的副作用。目前已知肿瘤的维管结构不同于健康组织的维管结构。该维管结构是肿瘤的特征并且不同于健康组织的稳定、休眠的维管结构。其特征经常是α-ν-整联蛋白系列的特别细胞黏着分子(特别是ανβ3和ανβ5)的增加的表达和致敏(priming)。激活后，这些整联蛋白增强细胞对驱动血管发生的生长因子的响应，该生长因子例如是VEGFA和FGF2 VEGFA最初被命名为血管通透性因子，并且其通过SRC激酶途径起增加局部血管通透性的作用。VEGRF2当被激活时增加α νβ3整联蛋白的活性。进一步的是，实体瘤取决于来自宿主的诱导的和原生的(cooped)维管结构而发育。该维管结构具有不寻常的分子特性，该特性使得其区别于正常的宿主维管结构该维管结构倾向于在肿瘤衍生因子(例如VEGF，FGF和其它)的影响下被活化，即通过细胞周期进行发展，并且表达内皮激活标记(例如ICAM、VCAM)和处于感受配体的活性状态的α-V-系列整联蛋白(例如ανβ3和ανβ5)。该维管结构具有缺陷的细胞外基质，并且被经典地描述为渗漏性的。值得注意的是由于肿瘤维管结构的异常性质，肿瘤经常抵抗通过血流全身性施用的治疗。转移过程是个多步骤的事件并且代表癌症最可怕的方面。诊断时，癌症时常处于其自然进程的非常晚期阶段，并且转移是通常事件。事实上，在临床诊断时，约30%的患者具有可检测的转移，并且进一步的30%的患者具有隐藏的转移。转移可以被播散并且它们可以同时侵扰不同的器官或者局限于特定的器官。在局部疾病的情况下，外科手术是治疗的选择，但是复发和预后取决于许多条件，例如可切除性、患者临床状况和转移的数目。切除之后，经常会复发，表明在诊断的时候已存在微小转移灶。全身性化学治疗是理想的设置，但仅有极少的患者可以通过该方法被治愈，并且大多数的全身性化学治疗以失败而告终。许多生理屏障和药物动力学参数有降低其疗效的作用。肝、肺和淋巴结是过滤器官并且因此容易被转移。转移的差的化学敏感性，特别是那些结肠直肠来源的转移，迫使许多研究者应用增加处理时间和药物浓度的方法。降低或者限制针对这个重要并且脆弱的器官的副作用的需求导致开发出抗肿瘤剂的肝分离灌注
(K. R. Aigner, Isolated liver perfusion( ^ ^ ) ,Morris DL,McArdle CS, Onik GM ISHepatic Metastases. Oxford :Butterworth Heinemarm，1996. 101—107)。自从1981年，修饰和技术改进已经不断地被引入。肝转移可以是不同来源的并且其化学敏感性可以根据组织学类型和其在热存在下的响应而不同。对于开发全身性治疗癌症、特别是癌转移的新治疗策略，在本领域仍然存在不断增长的需求。因此，本发明的目的是开发这种新的策略。其应当适用于全身性治疗，并且其应当降低所用癌症治疗剂的剂量和/或增加其效力。进一步目的是使肿瘤维管结构正常化以增加全身性治疗剂向肿瘤的递送，即使肿瘤的维管结构恢复非肿瘤组织的维管结构的功能。因此，本发明一个优选的目的是给癌症患者提供更有效的、可以被更好地耐受的治疗，从而导致增加的无进展存活期(progression-free survival, PFS)，QOL和增加的存活中值。附图简述

图1显示大鼠同位成胶质细胞瘤模型的放射治疗、西仑吉肽日程试验(scheduling experiments)的结果。该结果也在表1中显示。图2显示成胶质细胞瘤(GBM)的临床研究结果。该结果也在实施例3中显示。发明概述本发明首次描述了基于新的肿瘤治疗概念的新药物治疗，即在应用癌症共治疗剂之前给个体施用治疗有效量的整联蛋白配体。令人惊讶地发现通过全身性施用如下定义的整联蛋白配体可以将肿瘤维管结构的功能正常化。这类整联蛋白功能的抑制剂(在本发明中也称为整联蛋白配体)增加了进入肿瘤的细胞毒剂和其它癌症共治疗剂的量。另外，已经证明该整联蛋白配体可以增加全身性免疫细胞因子治疗之后进入肿瘤的白细胞数目，并且可以直接提高在抗肿瘤抗体治疗中进入肿瘤区室的抗体的量，或者增加与抗肿瘤疫苗的接触。尽管目前还不清楚，但存在这种可能性，即肿瘤维管结构的这种功能正常化可以导致肿瘤内的更高的氧浓度，并且使得氧依赖性治疗(例如体外放射治疗(external beam radiotherapy))变得更加有效。本发明的“功能正常化试剂”经验性地定义为靶向肿瘤区室中的α-ν-整联蛋白的试剂，其增加全身性肿瘤治疗或者全身性治疗的特定生物学指示物在肿瘤中的水平。增加的局部治疗可以克服肿瘤的抵抗性机制，并且增加治疗指数。例如，全身性治疗可以是经典的化学治疗剂、免疫细胞因子、免疫毒素或放射免疫治疗等等。本发明的一个实施方案涉及组合物，该组合物包含作为共治疗剂的治疗活性化合物(优选选自细胞毒剂、化学治疗剂和免疫毒剂)和根据情况而定的其它药理学活性化合物(其可以增强所述活性剂的疗效或者降低所述活性剂的副作用)。因此，在相同的实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含整联蛋白配体，优选ανβ3，ανβ5，ανβ6和/或α ν β 8整联蛋白受体配体中的任何一种，优选α ν β 3 和α ν β 5整联蛋白受体配体，更优选含有RGD的线性肽或者环肽，甚至更优选含有RGD的整联蛋白抑制剂，最优选环肽环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)。根据本发明，治疗活性组合物也可以通过药盒的方式提供，该药盒包含具有一种或多种所述整联蛋白配体的包装，和在单独包装中或者在隔开的容器中的一种或多种细胞毒剂和/或化学治疗剂和/或免疫毒剂。应用这些组合进行的治疗可以任选地包括应用放射加上或不加上进一步的如上所述共治疗剂的治疗。本发明还涉及新的治疗形式，其包括在放射治疗之前施用整联蛋白配体。在此包括在放射治疗之前施用整联蛋白配体的新治疗形式中，一个优选的特征是整联蛋白配体在进一步的癌症共治疗剂之前施用。在上下文中，根据本发明，辐射或放射治疗应理解为癌症共治疗剂。通常，所述之前应用发生在应用进一步的癌症共治疗剂之前1至8小时(h)、优选 1至证并且更优选1至池。甚至更优选的是，该之前应用发生在应用进一步的癌症共治疗剂之前2至8小时(h)、优选2至他并且更优选2至4h，例如在应用进一步的癌症共治疗剂之前1至池、2至池、3至他、2至证或3至几。就本发明而言，该之前应用或施用也称为“时控施用”或“时控应用”。如在本申请中获得的数据所证明的，本发明的效果可以在非人类动物中获得，特别在大鼠中获得，只要该之前应用优选发生在应用进一步的癌症共治疗剂之前1至8小时(h)、优选1至证并且更优选1至池；以及甚至更优选该之前应用发生在应用进一步的癌症共治疗剂之前2至8小时(h)、优选2至他并且更优选2至4h，例如在应用进一步的癌症共治疗剂之前1至池、2至池、3至他、2至证或3至几。就本发明而言，该之前应用或施用也称为“时控施用”或“时控应用”。然而，来自用人的试验的数据优选表明上/下文描述和讨论的“之前应用”的时间可以被延迟或者放大1至4倍并且特别是2至4倍。非人动物、特别是啮齿类动物(例如大鼠)和人之间的这种在响应或者响应时间上的差异是本领域已知的并且已被广泛地讨论。 尽管申请人不希望受理论的局限，但他认为这种差异至少部分归因于不同物种的差异药物动力学行为，这反映为在不同种类的动物中的差异半衰期(t1/2)。例如，对于化合物、例如环肽，其在大鼠中的半衰期的范围通常是10-30分钟，而相同化合物在人中的半衰期是2至6 小时并且特别是3至4小时。因此，本申请的一个主题是上/下文描述的治疗方法和/或制备方法，其中之前应用优选发生在应用进一步的癌症共治疗剂之前1至32小时(h)、优选2至32h、更优选2至 Mh、甚至更优选4至Mh、甚至更优选6至20h并且特别是6至16h ；或者作为选择，该之前应用优选发生在应用进一步的癌症共治疗剂之前6至32小时(h)、优选10至24h并且更优选12至20h。就本发明而言，该之前应用或施用也称为“时控施用”或“时控应用”。本发明进一步的主题是如上/下文描述的治疗方法和/或制备方法，其中该之前应用优选发生在应用进一步的癌症共治疗剂之前18至23小时(h)、优选20至23h、更优选 20至22h ；或者作为选择，该之前应用优选发生在应用进一步的癌症共治疗剂之前25至32 小时(h)、优选25至30h并且更优选沈至30h。就本发明而言，该之前应用或施用也称为 “时控施用”或“时控应用”。然而，在本发明的更优选的实施方案中，特别的整联蛋白配体的时控施用(不考虑患者是人还是非人动物)发生在应用一种或多种癌症共治疗剂之前1至10小时(h)、优选2至8h、更优选2至6h、甚至更优选3至8h、甚至更优选3至他并且特别是4至他，例如 1 至 2h、l 至 3h、l 至 4h、2 至 3h、2 至 4h、2 至 6h、2 至 8h、2 至 10h、3 至 4h、3 至 10h、4 至 6h,4至10h、5至8或者5至10h。如果该一种或多种癌症共治疗剂包含体外放射或者由体外放射组成，这是特别优选的。就本发明而言，该之前应用或施用也称为“时控施用”或“时控应用”。就所述时控施用或时控应用(特别的整联蛋白配体)而言，针对所述之前施用或者之前应用而给出的小时数优选指该相应施用或应用的开始或起始时间。因此，例如在应用相应的癌症共治疗剂之前三小时开始施用特别的整联蛋白配体被认为是在应用一种或多种本发明的癌症共治疗剂之前3小时的时控施用或时控应用，即使该特别的整联蛋白配体通过静脉内输注以一小时或者两小时来完成施用。这种之前应用/之前施用的定义与本领域技术人员的理解是完全相符的。如果至少一种特别的整联蛋白配体以如本文描述的时控施用的方式施用于患者， 优选相对于与其组合的该一种或多种癌症共治疗剂来确定时间。就组合两种或多种癌症共治疗剂的特别的整联蛋白配体的时控施用而言，优选相对于该两种或多种癌症共治疗剂来确定时间，更优选相对于这些癌症共治疗剂中的至少一种来确定时间。如果该一种或多种癌症共治疗剂包含放射治疗、特别是如本文描述的放射治疗，该时控施用优选至少指的是放射治疗。特别优选的是，特别的整联蛋白配体的时控施用指的是放射治疗作为时间相关的癌症共治疗剂。因此，在该时控施用中，特别的整联蛋白配体的之前施用优选指的是在放射治疗施用之前的时间。然而，在许多情况中，在如下时间窗中施用非放射治疗的一种或多种进一步的癌症共治疗剂也可能是有利的，所述时间窗由特别的整联蛋白配体的时控施用和放射治疗的施用或递送来确定。关于至少一种特别的整联蛋白配体(优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)、其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐的特别的整联蛋白配体)和癌症共治疗剂替莫唑胺和放射治疗的时控施用，该至少一种特别的整联蛋白配体的时控施用优选指的是放射治疗的施用或递送，并且更优选指的是放射治疗的施用或递送和替莫唑胺的施用。更优选的是，特别的整联蛋白配体的时控施用指的是特别的整联蛋白配体和放射治疗的施用，并且其它的癌症共治疗剂(例如替莫唑胺)优选在施用特别的整联蛋白配体之后施用(例如在施用该特别的整联蛋白配体之后1至2或1至3小时)，但是优选在施用或递送放射治疗之前施用，优选在施用或递送放射治疗之前至少一小时内施用，并且更优选在放射治疗之前至少1小时施用，例如在施用或递送放射治疗之前1至2或1至3小时施用。 如果两种或多种特别的整联蛋白配体以如本文描述的时控施用方式施用，该时控施用优选指的是至少一种特别的整联蛋白配体并且更优选指的是以如本文公开的时控施用方式施用的两种或多种特别的整联蛋白配体。应该理解的是，本发明任何组合的施用都可以任选地伴随着放射治疗，其中放射治疗可以优选在施用整联蛋白配体之后进行。根据本发明的组合治疗中不同活性剂的施用也可以任选基本上同时或顺序完成。已知肿瘤为其发育和生长引发旁路途径。如果一条途径被阻断，它们经常具有通过表达和应用其它受体和信号传导途径而转向另一条途径的能力。因此，本发明的药物组合可以阻断肿瘤的这些可能发育策略的几种，并且因此提供多种治疗益处。根据本发明的组合在治疗和预防肿瘤、肿瘤样障碍和瘤形成障碍以及肿瘤转移中有用，该肿瘤、肿瘤样障碍和瘤形成障碍以及肿瘤转移通过激活它们存在于肿瘤细胞表面的相关激素受体而发育和生长。优选的是，进行组合的本发明的不同活性剂以低剂量施用，即以比已经在临床条件下常规应用的剂量低的剂量施用。降低施用于个体的本发明的化合物、组合物、活性剂和治疗的剂量的益处包括降低与较高剂量相关的副作用的发生率。例如，通过降低上下文描述的活性剂的剂量，当与应用较高剂量时观察到的恶心和呕吐的频率和严重性比较时，将导致降低的恶心和呕吐的频率和严重性。通过降低副作用的发生率，可以预期癌症患者的生活质量的改善。降低副作用发生率的进一步的益处包括改善患者的顺应性、降低治疗副作用所需要的住院次数以及降低治疗与副作用相关的疼痛所需要的止痛剂的施用。可选择的是，本发明的方法和组合也可以最大化正常或较高剂量的治疗效果。优选的是，本发明的方法和组合也可以最大化正常或甚至较低剂量的治疗效果，优选归因于本发明的方法和组合的协同效应。
通过根据本发明的组合和治疗方案可以成功地治疗肿瘤，所述肿瘤优选在其维管结构中表现出特别的α-ν-整联蛋白系列的细胞黏着分子(尤其是ανβ3和ανβ5)的增加表达和致敏。在根据本发明的药物治疗中的组合显示出令人惊讶的协同效应。在临床研究期间，施用该药物组合时可以观察到实质的肿瘤收缩和瓦解，而检测不到显著的药物负反应。本发明优选的方面涉及制备用于时控和组合应用的药物的方法，所述药物作为组合治疗用于治疗癌症， 该药物包含、优选以两种不同的(分开的)应用形式a)含有至少一种特别的整联蛋白配体的组合物，和b)至少一种进一步的不同于a)中的至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂，其中a)在应用b)之前1至8小时(h)、优选1至证并且最优选1至池施用。制备用于时控和组合应用的药物的优选方法，所述药物作为组合治疗用于治疗癌症，该药物包含、优选以两种不同的(分开的)应用形式a)含有至少一种特别的整联蛋白配体的组合物，和b)至少一种进一步的不同于a)中的至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂，其中a)在应用b)之前1至8小时(h)、优选2至他并且最优选2至4h施用。制备用于时控和组合应用的药物的另一个优选的方法，所述药物作为组合治疗用于治疗癌症，该药物包含、优选以两种不同的(分开的)应用形式a)含有至少一种特别的整联蛋白配体的组合物，和b)至少一种进一步的不同于a)中的至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂，其中a)在应用b)之前2至8小时(h)、优选3至他并且最优选3至4h施用。所述药物，其中该至少一种整联蛋白配体选自α 7整联蛋白抑制剂、优选ανβ3抑制剂、最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。所述药物，其中至少一种癌症共治疗剂选自化学治疗剂、细胞毒剂、免疫毒剂和放射治疗。优选的所述药物，其中至少一种癌症共治疗剂选自化学治疗剂、细胞毒剂和免疫毒剂。另一个优选的所述药物，其中至少一种进一步的不同于a)中的至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂是放射治疗。治疗癌症的方法，其特征在于用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体a)和至少一种癌症共治疗剂b)治疗需要的个体，其中a)在应用b)之前1至8小时00、优选1至 5h并且最优选1至池施用。优选的治疗癌症的方法，其特征在于用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体a) 和至少一种癌症共治疗剂b)治疗需要的个体，其中a)在应用b)之前2至8小时(h)、优选 2至证并且最优选2至4h施用。另一个优选的治疗癌症的方法，其特征在于用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体a)和至少一种癌症共治疗剂b)治疗需要的个体，其中a)在应用b)之前3至8小时(h)、 优选3至证并且最优选3至4h施用。再一个优选的治疗癌症的方法，其特征在于用治疗有效量的至少一种整联蛋白配体a)和至少一种癌症共治疗剂b)治疗需要的个体，其中a)在应用b)之前4至8小时(h)、 优选4至几并且最优选4至他施用。所述方法，其中该至少一种整联蛋白配体选自α 7整联蛋白抑制剂、优选ανβ3抑制剂、最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。所述方法，其中至少一种癌症共治疗剂选自化学治疗剂、细胞毒剂、免疫毒剂和放射治疗。用于治疗癌症的套组(set)，其包含独立的剂量形式的a)治疗有效量的至少一种整联蛋白配体，其优选选自^^整联蛋白抑制剂、优选 ανβ3 抑制剂、最优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，和b)治疗有效量的至少一种进一步的不同于a)中的整联蛋白配体的癌症共治疗剂，其选自化学治疗剂、细胞毒剂、免疫毒剂，其中a)在应用b)之前1至8小时(h)、优选1至证并且最优选1至池施用。用于治疗癌症的套组，其包含独立的剂量形式的a)治疗有效量的至少一种整联蛋白配体，其优选选自^^整联蛋白抑制剂、优选 ανβ3 抑制剂、最优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，和b)治疗有效量的至少一种进一步的不同于a)中的整联蛋白配体的癌症共治疗剂，其选自化学治疗剂、细胞毒剂、免疫毒剂，其中a)在应用b)之前2至8小时(h)、优选2至证并且最优选2至4h施用。用于治疗癌症的套组，其包含独立的剂量形式的a)治疗有效量的至少一种整联蛋白配体，其优选选自^^整联蛋白抑制剂、优选 ανβ3 抑制剂、最优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，和b)治疗有效量的至少一种进一步的不同于a)中的整联蛋白配体的癌症共治疗剂，其选自化学治疗剂、细胞毒剂、免疫毒剂，其中a)在应用b)之前3至8小时(h)、优选3至证并且最优选3至4h施用。用于治疗癌症的套组，其包含独立的剂量形式的a)治疗有效量的至少一种整联蛋白配体，其优选选自^^整联蛋白抑制剂、优选 ανβ3 抑制剂、最优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，和b)治疗有效量的至少一种进一步的不同于a)中的整联蛋白配体的癌症共治疗剂，其选自化学治疗剂、细胞毒剂、免疫毒剂，其中a)在应用b)之前4至8小时(h)、优选4至几并且最优选4至他施用。所述套组的进一步特征在于其有利地给出关于如何联系整联蛋白配体应用癌症共治疗剂、例如放射治疗的详细说明书，该说明书的形式为特定包装、特定包装插入物等寸。因此，本发明进一步优选的方面是由整联蛋白配体作为活性成分组成的药物，其被设计为在进一步的癌症共治疗剂、例如放射治疗之前应用，并且包含在容器中或者在类似物中，该容器以书面形式给出例如就上述应用时间表而言，如何与放射治疗组合应用所
11述药物的详细说明和/或其它技术信息。本发明进一步优选的方面是至少一种整联蛋白配体a)和至少一种癌症共治疗剂 b)在制备用于治疗癌症的药物中的用途，该至少一种整联蛋白配体优选选自^^整联蛋白抑制剂、优选α νβ 3抑制剂、最优选环-(Arg-Gly-Asp-DWre-NMeVal)，并且该癌症共治疗剂 b)选自化学治疗剂、细胞毒剂和/或免疫毒剂，其中a)在b)应用之前1至8小时(h)、优选1至证并且最优选1至池施用，并且a)和b)在分开的应用形式中提供和/或被配制成分开的应用形式。所述用途，其中器官是肝并且癌症是肝细胞癌。因此，本发明优选的方面涉及相应的药物组合物，其中所述整联蛋白配体是 ανβ3、ανβ5、α νβ6或α νβ8整联蛋白抑制剂；相应的药物组合物，其中所述整联蛋白抑制剂是含有RGD的线性肽或环肽；并且作为特别的并且非常优选的方面，所述药物组合物， 其中所述整联蛋白配体是环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其任选在分开的容器或包装中， 化学治疗剂选自下组中的任何化合物顺钼、多柔比星、吉西他滨、替莫唑胺、多西他赛、紫杉醇、博来霉素；以及相应的药物组合物，其任选在分开的容器或包装中，其中所述整联蛋白抑制剂是抗体或其功能完整的衍生物(其包含结合整联蛋白受体表位的结合位点)，优选选自抗体或它们的二价或单价衍生物(Fab，2)-(Fab')包括LM609、Vitaxan、Abegrin、 阿昔单抗(7E3)、P1F6、14D9.F8、CNT095、其人源化、嵌合和去免疫化(de-immunized)形式。在本发明另一个方面中，化学治疗剂可以是美法仑或TNFa，优选组合应用。应当理解的是，所有癌症共治疗剂，与其性质无关，均可以组合应用。例如，可以将顺钼、多柔比星、吉西他滨、替莫唑胺、多西他赛、紫杉醇、博来霉素与TNFa组合应用。本发明优选的方面涉及在癌症治疗中应用的包装，其包含至少一种整联蛋白配体，优选ανβ3、ανβ5、ανβ6或α ν β 8整联蛋白受体抑制剂，更优选含有RGD的线性肽或环肽，特别是环(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)；任选进一步包含含有细胞毒剂的包装。本发明进一步优选的方面涉及相应的药盒，其中所述整联蛋白配体是抗体或其活性衍生物，优选选自抗体LM609、P1F6和14D9. F8以及Vitaxin、Abegrin, CNT095、阿昔单抗。本发明优选的方面涉及本发明的特别的方面，即特别的药盒，其包含(i)包含环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的包装，(ii)包含至少一种化学治疗剂的包装，该化学治疗剂选自下组中的任何化合物 顺钼、多柔比星、吉西他滨、替莫唑胺、多西他赛、紫杉醇、博来霉素和5FU，其任选与TNFa 组合，用于通过本发明的应用时间表治疗癌症。在进一步优选的方面中，该药盒包含美法仑和/或TNFa作为癌症共治疗剂。本发明进一步优选的方面涉及上下文以及权利要求中定义的药物组合物或药盒在制备治疗肿瘤和肿瘤转移的药物中的用途，其中该整联蛋白配体a)在应用癌症共治疗剂b)之前1至8小时(h)、优选1至证并且最优选1至池施用。本发明另一个进一步优选的实施方案涉及上下文以及权利要求中定义的药物组合物或药盒在制备治疗肿瘤和肿瘤转移的药物中的用途，其中该整联蛋白配体a)在应用癌症共治疗剂b)之前2至8小时(h)、优选2至他并且最优选2至4h施用。本发明进一步优选的方面涉及用于在患者中治疗肿瘤或肿瘤转移的药物治疗或方法，该治疗或方法包括给所述患者施用治疗有效量的(i)具有整联蛋白配体特异性的活性剂(一种或多种)，和(ii)癌症共治疗剂，其中a)在b)应用之前1至8小时(h)、优选1至证并且最优选1至池施用。本发明另一个进一步优选的方面涉及用于在患者中治疗肿瘤或肿瘤转移的药物治疗或方法，该治疗或方法包括给所述患者施用治疗有效量的(i)具有整联蛋白配体特异性的活性剂(一种或多种)，和(ii)癌症共治疗剂，其中a)在b)应用之前2至8小时(h)、优选2至他并且最优选2至4h施用。该癌症共治疗剂任选是细胞毒剂、优选化学治疗剂，并且所述活性剂⑴是 ανβ3、ανβ5或α νβ6整联蛋白抑制剂或者VEGF受体阻断剂。本发明进一步优选的方面涉及相应的方法，其中所述整联蛋白配体是环 (Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，并且任选与细胞毒药物一起施用，该细胞毒药物选自顺钼、 多柔比星、吉西他滨、替莫唑胺、多西他赛、紫杉醇、博来霉素。应用根据本发明的药物组合物和药盒的药物治疗可以同时或顺序地与放射治疗伴随进行。放射治疗可以是与整联蛋白配体一起应用的唯一的共治疗剂。本发明的药物组合和方法提供了许多益处。根据本发明的组合可以用于治疗和预防肿瘤、肿瘤样障碍和瘤形成障碍。优选的是，进行组合的本发明不同活性剂以低剂量组合施用，即以比已经在临床条件下常规应用的剂量低的剂量施用。降低施用于哺乳动物的本发明化合物、组合物、活性剂和治疗的剂量的益处包括降低与较高剂量相关的副作用的发生率。例如通过降低化学治疗剂(例如甲氨蝶呤、多柔比星、吉西他滨、替莫唑胺、多西他赛、紫杉醇、博来霉素、顺钼和/或美法仑)的剂量，当与应用较高剂量时观察到的恶心和呕吐的频率和严重性比较时，将导致降低的恶心和呕吐的频率和严重性。对于本发明的与整联蛋白拮抗剂组合的化合物、组合物、活性剂和治疗，可以预期到相似益处。通过降低副作用的发生率，可以预期癌症患者的生活质量的改善。降低副作用发生率的进一步益处包括改善患者的顺应性、降低治疗副作用所需要的住院的次数和降低治疗与副作用相关的疼痛所需要的止痛剂的施用。作为选择，本发明的方法和组合也可以最大化较高剂量的治疗效果。发明详述如果没有特别说明，本发明应用的术语和短语优选具有如下给出的含义和定义。 另外，这些定义和含义更详细地描述本发明，包括优选的实施方案和/或方面。如果没有特别说明，提及到根据本发明应用的化合物时，优选包括提及到其可药用衍生物、溶剂化物和盐。如果没有特别说明，提及整联蛋白配体、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白激动剂以及提及化合物癌症共治疗剂时，优选包括其可药用衍生物、溶剂化物和盐。如果没有特别说明，甚至更优选的是，提及整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)时， 也包括其可药用衍生物、溶剂化物和盐，更优选其药学上的溶剂化物和盐，并且特别优选其可药用盐。“组合治疗”优选指的是至少两种不同的治疗形式的组合，该组合使得形成以时控的按序方式进行的单一治疗概念。在本发明优选的方面中，这优选指的是整联蛋白配体和进一步的共治疗剂的组合。重要的是注意，“组合治疗”优选不指独一的和/或单一的药物组合物或药物。相反，在本发明优选的方面中，整联蛋白配体和进一步的共治疗剂在分开的容器、包装、药物、制剂或等价物中提供。同样地，整联蛋白配体治疗和放射治疗的组合优选包含在本发明的“组合治疗”的含义中。“治疗形式”优选是本领域已知的任何用于治疗癌症的方式、用途和/或制剂。因此，术语“不同的治疗形式”指的是组合两种不同的用于治疗癌症的方式、用途和/或制剂。 在本发明的上下文中，优选被施用的第一治疗形式具有抗整联蛋白活性(同义词整联蛋白配体)，并且在第二治疗形式之前施用，优选按照如上详细描述的时间表。术语“包含放射治疗的组合物”优选简单指的是在整联蛋白配体之后应用放射治疗。因此，本发明的上下文中的术语“包含放射治疗的组合物”优选不适用于药物组合物本身，而适用于与放射治疗组合应用的药物组合物。关于“癌症共治疗剂”或“共治疗剂”优选指的是细胞毒剂、化学治疗剂或免疫毒剂。同样优选的是放射治疗。“受体”或“受体分子”优选是可溶的或者膜结合的或膜相关的蛋白质或糖蛋白，其包含一个或多个结构域，配体与该结构域结合形成受体-配体复合物。通过与可以是激动剂或拮抗剂的配体结合，受体被激活或失活并且可以引发或阻断信号传导途径。对于“配体”或“受体配体”优选指的是结合受体分子以形成受体-配体复合物的天然或合成的化合物。术语配体包括激动剂、拮抗剂和具有部分激动剂/拮抗剂活性的化合物。“激动剂”或“受体激动剂”优选是天然或合成的化合物，其结合受体以形成受体-激动剂复合物，通过分别激活所述受体或受体-激动剂复合物以引发信号传导途径和进一步的生物学过程。对于“拮抗剂”或“受体拮抗剂”优选指的是天然或合成的化合物，其具有与激动剂的生物效应相反的生物效应。拮抗剂结合受体并且通过与激动剂竞争受体而阻断受体激动剂的作用。拮抗剂基于其能阻断激动剂的作用的能力而定义。受体拮抗剂也可以是抗体或其免疫治疗有效片段。根据本发明优选的拮抗剂是下文引用和讨论的拮抗剂。术语“整联蛋白拮抗剂/抑制剂”或“整联蛋白受体拮抗剂/抑制剂”优选指的是阻断和抑制整联蛋白受体的天然或合成的分子，优选合成的分子。在某些情况中，该术语包括针对所述整联蛋白受体的配体(例如对于α νβ3 玻连蛋白、血纤蛋白、凝血因子I、冯维勒布兰德因子、血小板反应蛋白、层粘连蛋白；对于ανβ5 玻连蛋白；对于α J1 纤连蛋白和玻连蛋白；对于ανβ6 纤连蛋白)的拮抗剂。根据本发明优选对于整联蛋白受体的拮抗剂。整联蛋白(受体)拮抗剂可以是天然或合成的肽、非肽、肽模拟物(ρ印tidomimetica)、 免疫球蛋白(例如抗体或其功能片段)或免疫缀合物(融合蛋白)。本发明优选的整联蛋白抑制剂是对于％整联蛋白(例如ανβ3、ανβ5、ανβ6和亚类)受体的。优选的整联蛋白抑制剂是Civ拮抗剂，并且特别是ανβ3拮抗剂。根据本发明优选的％拮抗剂是RGD 肽、肽模拟物(非肽)拮抗剂和抗整联蛋白受体抗体(例如阻断αν受体的抗体)。举例说明，非免疫学ανβ3拮抗剂描述在US 5，753，230和US 5，766，591的内容中。优选的拮抗剂是线性的和环状的含R⑶肽。通常，环肽更稳定并且引起增加的血清半衰期。但是，本发明最优选的整联蛋白拮抗剂是环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal) (EMD
121974，Cileilgitide ,MerckKGaA，德国；EP 0770 622)，其有效地阻断整联蛋白受体
^^、^^，、^^、^^^瓜^，并且优选对于整联蛋白受体ανβ3和/或ανβ5特别有效。本领域技术人员清楚的是，在本发明的上下文中，环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal) 也可以以其生理学功能衍生物、生理学可接受衍生物、溶剂化物和/或盐的形式应用。同样的情况优选也适用于用于本发明的上下文中的所有其它的化合物或活性成分。ανβ3/ανβ5/ανβ6整联蛋白受体的适合的肽以及肽模拟物(非肽)拮抗剂已经描述在科学文献和专利文献中。例如参考如下内容Hoekstra和Poulter，1998，Curr. Med. Chem. 5，195 ；WO 95/32710 ；WO 95/37655 ；W097/01540 ；WO 97/37655 ；WO 97/45137 ； WO 97/41844 ；WO 98/08840 ；WO 98/18460 ；WO 98/18461 ；WO 98/25892 ；WO 98/31359 ； WO 98/30542 ；WO 99/15506 ；WO 99/15507；WO 99/31061 ；WO 00/06169 ；EP 0853084 ；EP 0854 140 ；EP 0854 145 ；US 5，780，似6和US 6,048,861。公开苯并氮杂革以及相关的
苯并二氮杂和苯并环庚烯ανβ3整联蛋白受体拮抗剂(其也适用于本发明)的专利，包括 WO 96/00574、WO 96/00730, WO 96/06087、W096/26190、WO 97/24119、WO 97/24122、 WO 97/24124、WO 98/15278、WO 99/05107、WO 99/06049、WO 99/15170、WO 99/15178、WO 97/34865、WO 97/01540, WO 98/30542、WO 99/116 和 WO 99/15508。特征在于主链构象环限制的其它整联蛋白受体拮抗剂描述在WO 98/08840 ；W099/30709 ；WO 99/30713 ；WO 99/31099 ；WO 00/09503 ；US 5, 919, 792 ；US 5, 925, 655 ；US 5，981，546 和 US 6,017,926。 在US 6，048，861和W000/7^01中公开了一系列壬酸衍生物，其是有效的ανβ3整联蛋白受体拮抗剂。其它化学小分子整联蛋白拮抗剂(大部分是玻连蛋白拮抗剂)描述在 W000/38665中。其它α νβ 3受体拮抗剂已经被证明在抑制血管发生中有效。例如合成的受体拮抗剂，例如(S)-10，ll-二氢-3-[3-(卩比啶-2-基氨基)-1-丙氧基]-5Η-二苯并[a，d] 环庚烯-10-乙酸(称为SB-26512;3)已经在多种哺乳动物模型系统中检测过(Keenan等人， 1998，Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (22), 3171 ；Ward 等人，1999，Drug Metab. Dispos. 27(11)， 1232)。用于鉴定作为拮抗剂适合应用的整联蛋白拮抗剂的检测方法描述在例如Smith等人，1990，J.Biol. Chem. 265,12267以及引用的专利文献中。也已熟知抗整联蛋白受体抗体。适合的抗整联蛋白(例如ανβ3、ανβ5、ανβ6)单克隆抗体可以被修饰，从而包括其抗原结合片段，包括F(ab)2、Fab和工程化的Fv或单链抗体。一个适合的并且优选应用的对抗整联蛋白受体ανβ3的单克隆抗体被鉴定为LM609(Brooks等人，1994，Cell 79,1157 ； ATCC HB 9537)。有效的特别的抗α νβ 5抗体P1F6公开在WO 97/4Μ47中，根据本发明其也是优选的。其它适合的α ν β 6选择性抗体是MAb 14D9. F8 (W0 99/37683，DSM ACC2331， Merck KGaA，德国)，其选择性对于整联蛋白受体的αν链。其它适合的抗整联蛋白抗体是商业化的Vitaxin 。术语“抗体”或“免疫球蛋白”本文优选作最广义应用，并且特别地涵盖完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异抗体)和抗体片段(只要其表现出所需要的生物学活性即可)。通常该术语包括杂合抗体，其由两种或多种不同结合特异性的抗体或其片段连接在一起而组成。取决于抗体恒定区的氨基酸序列，完整抗体可以被划为不同的“抗体(免疫球蛋
15白)类别”。完整抗体存在五个主要的类别=IgA, IgD, IgE, IgG和IgM，并且其中的一些可以进一步分为“亚类(同种型)”，例如IgGU IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。对应于抗体不同类别的重链恒定区分别称为α、δ、ε、Y和μ。根据本发明抗体优选的主要类别是 IgG，更具体为IgGl和IgG2。抗体通常是具有分子量约150,000的糖蛋白，由两个相同的轻链(L)和两个相同的重链(H)组成。每个轻链通过一个共价二硫键连接到重链，而不同免疫球蛋白同种型的重链具有彼此不同的二硫键数目。每个重链和轻链还含有规律间隔的链内二硫键。每个重链具有在一个末端的可变区(VH)，尾随数个恒定区。可变区包含高可变区或“CDR”区(其含有抗原结合位点并且负责抗体的特异性)和“FR”区(其对于抗体的亲和性/亲合力是重要的)。高变区通常包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如，轻链可变区的残基 24-34 (Li)、50-56 (L2)和 89-97 (L3)以及重链可变区的残基 31-35 (Hl)、50-65 (H2) 和95-102 (H3)；和/或来自“高变环”的那些残基(例如轻链可变区的残基^_32(L1)、 50-52 (L2)和 91-96 (L3)和重链可变区的残基 26-32 (Hl)、53-55 (H2)和 96-101 (H3)； Chothia 和 Lesk J. Mol. Biol. 196 :901-917 (1987))。“FR” 残基(构架区)是除此处定义的高变区残基以外的其它可变区残基。每个轻链具有在一个末端的可变区(VL)和在其另一个末端的恒定区。轻链的恒定区与重链的第一恒定区对齐，并且轻链可变区与重链的可变区对齐。认为特别的氨基酸残基形成轻链和重链可变区之间的界面。来自于任何脊椎动物物种的抗体“轻链”基于它们恒定区的氨基酸序列可划归为两种完全不同类型(称为κ 和λ)中的一种。本文所用的术语“单克隆抗体”优选指的是从基本上同质的抗体的群体(S卩，该群体包括的各单个抗体除了可能少量存在的可能天然突变之外是相同的)中获得的抗体。 单克隆抗体是高度特异的，抗单一抗原位点。而且，不同于多克隆抗体制品(其包含抗不同决定簇(表位)的不同抗体)，每个单克隆抗体抗抗原上的单一决定簇。除了它们的特异性，单克隆抗体的优势还在于它们可以被合成而无其它抗体污染。制备单克隆抗体的方法包括杂交瘤方法，其由Kohler和Milstein(1975，Nature 256,495)描述以及描述在 "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas (单克隆抗体技术，啮齿类和人类杂交瘤的制备和表征)”(1985， Burdon 等人编辑，Laboratory Techniq ues in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers，Amsterdam)，或者可以通过熟知的重组 DNA 方法制备(例如参见US 4，816，567)。也可以应用下述技术从噬菌体抗体文库中分离单克隆抗体，例如在 Clackson 等人，Nature, 352 :624-628 (1991)和 Marks 等人，J. Mol. Biol.， 222 :58,1-597(1991)中描述的技术。术语“嵌合抗体”优选指的是该抗体的重链和/或轻链的一部分与衍生自特别的物种的抗体或属于特别的抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与衍生自另一个物种的抗体或属于另一个抗体类别或者亚类的抗体的相应序列相同或同源；并指这些抗体的片段，只要其表现出所需要的生物学活性即可(例如 US 4，816，567 ；Morrison 等人，Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 81 :6851-6855 (1984))。 制备嵌合和人源化抗体的方法也是本领域已知的。例如用于制备嵌合抗体的方法包括在 Boss(Celltech)和 Cabilly (Genentech)的专利(US 4, 816, 397 ；US4, 816, 567)中描述的那些。“人源化抗体”优选是非人类(例如啮齿类)嵌合抗体的形式，其含有最少的来源于非人免疫球蛋白的序列。人源化抗体在大部分上是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体高变区(CDR)中的残基被来自具有所期望的特异性、亲和性和能力的非人类物种(例如小鼠、大鼠、兔子或非人类灵长类)的(供体抗体)高变区的残基所替代。在某些实例中， 人免疫球蛋白的构架区(FR)残基被相应的非人类抗体的残基所替代。另外，人源化的抗体可以包含在受体抗体或供体抗体中均不存在的残基。进行这些修饰是为了进一步精细化抗体的性能。通常，人源化抗体包括至少一个(并且典型地两个)可变区的基本上全部，其中高变环的全部或基本上全部相应于非人类免疫球蛋白的那些部分，并且FR的全部或基本上全部是人免疫球蛋白序列的那些部分。任选的是，人源化抗体也可以包括至少一部分的免疫球蛋白恒定区(Fe)，典型地是人免疫球蛋白的恒定区。制备人源化抗体的方法例如被 Winter (US 5, 225, 539)和 Boss (Celltech，US 4, 816, 397)描述。“抗体片段”优选包括完整抗体的一部分，该部分优选包含抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab，、F (ab，)2、Fv和Fc片段、双抗体(diabody)、线性抗体、单链抗体分子以及由抗体片段形成的多特异性抗体。“完整”抗体是包括抗原结合可变区以及轻链恒定区(CL)和重链恒定区CH1，CH2和CH3的抗体。优选的是，完整抗体具有一个或多个效应子功能。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段(称为“Fab” 片段，每个包含单一的抗原结合位点和一个CL区和一个CHl区)和剩余的“Fe”片段(其名称反映出该片段容易结晶的能力)。抗体的“Fe”区通常包含CH2、CH3和IgGl或IgG2 抗体主要类别的铰链区。铰链区是一个约15个氨基酸残基的组，其将CHl区和CH2-CH3区结合。胃蛋白酶处理产生“F(ab’)2”片段，其含有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原。“Fv”是最小的抗体片段，其含有一个完整的抗原识别和抗原结合位点。该区由一个重链可变区和一个轻链可变区通过紧密的非共价结合形成的二聚体组成。在这种构型中每个可变区的三个高变区(CDR)相互作用以在VH-VL 二聚体表面上确定抗原结合位点。六个高变区合在一起向抗体赋予抗原结合特异性。然而，即使单一的可变区(或包含仅仅三个对抗原具有特异性的高变区的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，但是具有比完整结合位点低的亲和性。Fab片段也含有轻链的恒定区和重链的第一个恒定区(CHl)。“Fab’” 片段不同于Fab片段，其在重链CHl结构域的羧基末端添加了少量残基，包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。F(ab’)2抗体片段最初以Fab’片段对的形式产生，在两个Fab’ 片段之间具有铰链区半胱氨酸。也已知抗体片段的其它化学偶联(参见，例如Hermanson， Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996 ；US4, 342，566)。“单链 FV” 或“scFv，， 抗体片段优选包含抗体的VH和VL结构域，其中这些结构域存在于单一的多肽链上。优选的是，Fv多肽进一步包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，其使得scFv形成所期望的用于抗原结合的结构。单链FV抗体是已知的，例如，从Pli5ckthuil (The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg 禾口 Moore 编辑，Springer-Verlag, New York, pp. 269-315(1994)) ,W093/16185 ；US 5，571，894 ；US 5，587，458 ；Huston 等人(1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85,5879)或 Skerra 禾口 Plueckthun (1988，Science 240,1038)中已知。“双特异性抗体”优选是单个的二价抗体(或其免疫治疗有效片段)，其具有两个不同特异性的抗原结合位点。例如，第一抗原结合位点对于血管发生受体(例如整联蛋白或VEGF受体)，而第二抗原结合位点对于ErbB受体(例如EGFR或Herf)。双特异性抗体可以通过化学技术制备(参见，例如，Kranz等人(1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78，5807)， 通过“polydoma”技术制备(参见US 4, 474, 893)或者通过重组DNA技术制备，所有这些技术本身都已知。进一步的方法在WO 91/00360,WO 92/05793和WO 96/04305中描述。双特异性抗体也可以从单链抗体制备(参见例如，Huston等人(1988)Proc. Natl. Acad. Sci. 85， 5879 ;Skerra 和 Plueckthun (1988) Science 240,1038) 所述单链抗体是制备为单一多肽链的抗体可变区的类似物。为了形成双特异结合活性剂，可以通过本领域已知的化学或遗传工程方法将单链抗体偶联在一起。也可以通过应用亮氨酸拉链序列制备根据本发明的双特异性抗体。应用的序列可以来自转录因子Fos和Jim的亮氨酸拉链区(Landschulz 等人，1988，Science 240，1759 ；关于综述，参见 Maniatis 和 Abel，1989，Nature 341，24)。 亮氨酸拉链是约20-40个残基长的特别的氨基酸序列，其中亮氨酸典型地出现在每第七个残基上。这样的拉链序列形成两性α螺旋，其中亮氨酸残基排列在用于形成二聚体的疏水侧上。相应于Fos和Jim蛋白的亮氨酸拉链的肽优先形成异二聚体(0’ Siea等人，1989， Science 245，646)。含有拉链的双特异性抗体以及制备它们的方法也在WO 92/10209和WO 93/11162中公开。根据本发明的双特异性抗体可以是如上就具有单一特异性抗体讨论过的 VEGF受体和α V β 3受体的抗体。“杂合抗体”优选是连接在一起的两种或多种抗体或者抗体结合片段，它们中的每一个具有不同的结合特异性。杂合抗体可以通过将两种或多种抗体或者抗体片段缀合在一起而制备。优选的杂合抗体由交联的Fab/Fab’片段组成。多种偶联剂或交联剂可以用于缀合抗体。实例是蛋白质A、碳二亚胺、S-乙酰基-硫代乙酸N-琥珀酰亚胺酯(SATA)和 3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)(参见例如，Karpovsky等人(1984) J. EXP. Med. 160，1686 ;Liu 等人(1985)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82,8648)。其它方法包括那些在 Paulus，Behring Inst. Mitt.，No. 78，118 (1985) ；Brennan 等人(1985)kience 30Method 81 或 Glennie 等人(1987) J. Immunol. 139,2367 中描述的方法。另一个方法应用邻亚苯基二马来酰亚胺(oPDM)偶联三个！^油’片段(W0 91/03493)。在本发明的上下文中的多特异性抗体也是适合的，并且可以根据例如WO 94/13804和WO 98/50431的内容而制备。术语“融合蛋白”优选指的是由一种或多种蛋白质或肽或其片段组成的天然或合成的分子，该蛋白质或肽或其片段具有不同的特异性并且被融合在一起，任选通过接头分子融合在一起。作为特别的实施方案，该术语包括融合构建体，其中至少一种蛋白质或肽是免疫球蛋白或抗体，或者其部分(“免疫缀合物”)。术语“免疫缀合物，，优选指的是抗体或免疫球蛋白或者其免疫学有效片段通过共价连接融合到非免疫学有效分子上而形成的分子。优选的是，这个融合配偶体是肽或蛋白质，其可以是糖基化的。所述非抗体分子可以被连接到抗体重链恒定区的C末端，或者连接到轻链和/或重链可变区的N末端。融合配偶体可以通过接头分子而被连接，该接头分子通常是含有3-15个氨基酸残基的肽。根据本发明，免疫缀合物的组成为(对于受体酪氨酸激酶，优选ErbB(ErbBl/ErbB》受体的)免疫球蛋白或其免疫治疗有效片段和整联蛋白拮抗剂肽或血管发生受体(优选整联蛋白或VEGF受体)和TNF α或融合蛋白(基本上由TNF α 和IFNy或其它适合的细胞因子组成)(以自身N端与所述免疫球蛋白的C末端(优选免疫球蛋白的Fc区)连接)。该术语也包括相应的含有双或多特异性免疫球蛋白(抗体)或其片段的融合构建体。根据本发明的理解，术语“功能完整的衍生物”优选指的是化合物、肽、蛋白质、抗体(免疫球蛋白)、免疫缀合物等等的片段或部分、修饰、变体、同源物或去免疫化形式(一种修饰物，其中负责免疫响应的表位被除去)，其原则上具有与原始的化合物、肽、蛋白质、 抗体(免疫球蛋白)、免疫缀合物等等相同的生物学和/或治疗功能。然而，该术语也包含这样的衍生物，其引发降低的或增强的效力。术语“细胞因子”优选是一个上位术语，指由一个细胞群体释放的、作为细胞间介质作用于另一个细胞的蛋白质。这些细胞因子的实例是淋巴因子、单核因子和常规的多肽激素。包括在细胞因子中的是生长激素，例如人生长激素、N-甲硫氨酰人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原(prorelaxin)；糖蛋白激素，例如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和黄体生成素(LH)；肝生长因子； 成纤维细胞生长因子；泌乳素；胎盘催乳激素；小鼠促性腺激素相关肽；抑制素；激活蛋白； 血管内皮生长因子(VEGF)；整联蛋白；血小板生成素(TPO)；神经生长因子，例如NGFii ；血小板生长因子；转化生长因子(TGF)，例如TGF α和TGF β ；促红细胞生成素(EPO)；干扰素， 例如IFNa、IFN β和IFNy ；集落刺激因子，例如M-CSF，GM-CSF和G-CSF ；白细胞介素，例如 IL-U IL-la, IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-IU IL-12 和 TNF-α或TNF-β。根据本发明优选的细胞因子是干扰素和TNF α。本发明应用的术语“细胞毒剂”优选指的是抑制或防止细胞的功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语优选旨在包括放射性同位素、化学治疗剂和毒素，例如细菌、真菌、 植物或动物来源的酶活性毒素，或其片段。该术语也可以包含细胞因子家族的成员，优选 IFNy以及也具有细胞毒活性的抗肿瘤剂。根据本发明的理解，术语“化学治疗剂”或“抗肿瘤剂”优选是如上所述“细胞毒剂”类别的成员，并且包括直接地(例如通过细胞抑制效应或细胞毒效应)以及间接地(通过例如生物应答修饰等机制)在肿瘤细胞上起抗瘤形成作用的化学活性剂，即防止瘤细胞的发育、成熟或扩散传播。根据本发明适合的化学治疗剂优选天然或合成的化学化合物，但是不表示排除生物学分子，例如蛋白质、多肽等等。可以获得大量的处于商业应用、临床评估和临床前开发中的抗肿瘤剂，其可以包括在本发明中与如上引用的TNFa和抗血管发生活性剂，任选以及其它活性剂(例如EGF受体拮抗剂)通过组合治疗的方式而用于治疗肿瘤/赘生物。应该指出的是化学治疗剂可以任选与上述药物组合一起施用。化学治疗剂的实例包括烷化剂，例如氮芥，乙烯亚胺(ethyleneimine)化合物，烷基磺酸酯和其它具有烷化作用的化合物，例如亚硝基脲，顺钼和达卡巴嗪；抗代谢物，例如叶酸，嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如，长春花生物碱和鬼白毒素的衍生物；细胞毒抗生素和喜树碱衍生物。优选的化学治疗剂或化学治疗包括阿米斯丁(氨磷汀)、顺钼、达卡巴嗪(DTIC)、放线菌素D、恩比兴(mechlorethamine)(氮芥)、链佐星、环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀 (CCNU)、多柔比星(阿霉素)、多柔比星脂质体(doxil)、吉西他滨(gemzar)、柔红霉素、柔红霉素脂质体(daimoxome)、丙卡巴胼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、长春碱、长春新碱、博来霉素、紫杉醇(泰素(taxol))、多西他赛(taxotere)、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡钼、卡拉屈滨、喜树碱、CPT-11U0-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)、达卡巴嗪、氟尿苷、氟达拉滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊达比星、美司钠、干扰素α、干扰素β、伊立替康、米托蒽醌、托泊替康、亮丙瑞林、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、普卡霉素、米托坦、培门冬酶、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、链佐星、他莫昔芬、替尼泊苷、睾内酯、硫鸟嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥、长春瑞滨、苯丁酸氮芥和其组合。根据本发明优选的化学治疗剂包括顺钼、吉西他滨、替莫唑胺、多柔比星、紫杉醇 (泰素)和博来霉素。术语“免疫毒性”优选指的是将毒性结构部分(例如如上文定义的细胞毒性功能) 与免疫分子(例如抗体或其功能等价物)的特异性相组合的活性剂。癌症共治疗剂和优选地化学治疗剂、细胞毒剂、免疫调节剂和/或免疫毒剂的进一步的实例优选包括抗一种或多种靶标的抗体，靶标优选选自HER、HER2、PDGF、PDGFR、EGF、 EGFR、VEGF、VEGFR和/或VEGFR2，其中所述抗体优选选自曲妥单抗(Here印tin)、贝伐单抗 (rhuMAb-VE GF, Avastin )、西妥昔单抗(Erbitux )和尼妥珠单抗，并且优选抗一种或多种所述靶标的小分子或NCE，优选选自索拉非尼(NwLavar )、舒危替危(Sutent )和 ZD6474(ZACTIMA )。在本发明优选的方面，化学治疗剂、细胞毒剂、免疫调节剂和/或免疫毒剂选自以下组中的一个或多个a)烷化剂，b)抗生素，c)抗代谢物，d)生物和免疫调节剂，e)激素及其拮抗剂，f)芥子气衍生物，g)生物碱，h)蛋白激酶抑制剂。在本发明更优选的方面，化学治疗剂、细胞毒剂、免疫调节剂和/或免疫毒剂选自以下组中的一个或多个a)烷化剂，选自白消安、美法仑、卡钼、顺钼、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀 (BCNU)、尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)、异环磷酰胺、替莫唑胺和六甲蜜胺，b)抗生素，选自Ieomycin、多柔比星、阿霉素(adriamycin)、伊达比星、表柔比星和普卡霉素，c)抗代谢物，选自磺胺、叶酸拮抗剂、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸、亚叶酸加5-FU、5-FU加亚叶酸钙，以及亚叶酸、卡培他滨、巯嘌呤、克拉屈滨、喷司他丁、甲氨蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞、硫鸟嘌呤、喜树碱衍生物(托泊替康、伊立替康)，d)生物和免疫调节剂，选自干扰素α 2k、白细胞介素2和左旋咪唑，e)激素及其拮抗剂，选自氟他胺、戈舍瑞林、米托坦和他莫昔芬，f)芥子气衍生物，选自美法仑、卡莫司汀和氮芥，g)生物碱，选自紫杉烷、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、长春碱和长春瑞滨。对于上述给定的癌症共治疗剂的剂量和优选的标准给药时间表是本领域已知的。
术语“癌症”和“肿瘤”优选指或描述哺乳动物的生理情况，其典型的特征是不受调控的细胞生长。通过应用根据本发明的药物组合物可以治疗肿瘤，例如乳腺、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头和颈、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、 宫颈和肝的肿瘤。更特别的是，肿瘤选自腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、上皮癌、生殖细胞瘤、 成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、错构瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、血肿、肝母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤和畸胎瘤。具体而言，肿瘤/癌症选自肢端色斑样黑素瘤、光化性角化病、腺癌、囊腺癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、前庭大腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管瘤、类癌、 癌、癌肉瘤、海绵状瘤(cavernous)、胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌、透明细胞癌、 囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜癌、上皮样瘤、尤因肉瘤、纤维板层型癌、局灶性结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞瘤、成胶质细胞瘤、胰升糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛素瘤、上皮内瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性着色斑型黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜肿瘤、间皮瘤、转移癌、粘液表皮样癌、神经母细胞瘤、神经上皮腺癌结节性黑素瘤、燕麦细胞癌、少突胶质瘤、骨肉瘤、胰多肽瘤、乳头状浆液性腺癌、松果体细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺母细胞瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素-分泌型肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下瘤、表浅蔓延型黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣状癌、血管活性肠多肽瘤、高分化癌和维尔姆斯瘤。更优选的是，肿瘤/癌症选自脑内癌(intracerebral cancer)，头-颈癌，直肠癌，星形细胞瘤(优选星形细胞瘤的II、III或IV级)、成胶质细胞瘤(优选多形性成胶质细胞瘤(GBM))、小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)(优选非小细胞肺癌(NSCLC))、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌(AIPCa)、转移性雄激素依赖性前列腺癌(ADPCa)和乳腺癌。甚至更优选，肿瘤/癌症选自星形细胞瘤(优选星形细胞瘤的Π、ΙΙΙ或IV级)、成胶质细胞瘤(优选多形性成胶质细胞瘤)、小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)(优选非小细胞肺癌(NSCLC))、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌(AIPCa)、转移性雄激素依赖性前列腺癌(ADPCa)。还更优选，肿瘤/癌症选自小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)(优选非小细胞肺癌(NSCLC))、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌 (AIPCa)、转移性雄激素依赖性前列腺癌(ADPCa)和乳腺癌的转移、优选脑转移。本发明的“药物组合物”可以包含降低或避免与本发明的组合治疗相关的副作用的活性剂(“辅助治疗”)，包括但不限于例如降低抗癌药物的毒性作用的活性剂，例如骨吸收抑制剂、心脏保护剂。所述辅助剂防止或降低与化学治疗、放射治疗或手术相关的恶心和呕吐的发生率，或者降低与施用骨髓抑制性抗癌药物相关的感染的发生率。辅助剂是本领域所熟知的。根据本发明的免疫治疗剂还可以与佐剂(例如BCG)和免疫系统刺激物一起施用。另外，组合物可以包括含有细胞毒性的放射性标记的同位素或其它细胞毒剂(例如细胞毒性肽(例如细胞因子)或细胞毒性药物等等)的免疫治疗剂或化学治疗剂。用于治疗肿瘤或肿瘤转移的术语“药盒”优选指的是包装和通常地，用于在治疗肿瘤和肿瘤转移的方法中应用这些活性剂的说明书。本发明药盒中的活性剂典型地被配制为如本文描述的治疗组合物，并且因此可以是适合在药盒中分布的多种形式中的任何形式。 此类形式可以包括用于提供本发明的拮抗剂和/或融合蛋白的液体、粉末、片剂、混悬剂和类似制剂。活性剂可以在适用于根据本发明分开施用的不同容器中提供，或者作为选择，可以组合在组合物中在所述包装的单一容器中提供。该包装可以含有足够根据本文描述的治疗方法施用一剂或多剂活性剂的量。本发明的药盒还含有包装中所含材料的“应用说明”。本文所用的术语“可药用”和其语法上的变化形式当其涉及组合物、载体、稀释剂和试剂时，可以互换应用并且指能够施用于哺乳动物而无不良生理反应产生的材料，所述不良生理反应例如是恶心、眩晕、胃不适等等。含有溶解或分散在其中的活性成分的药物组合物的制备是本领域所熟知的，并且配制上无需受到限制。典型地，这样的组合物被制备为可注射的液体溶液剂或混悬剂，但是，也可以制备为适合在应用前在液体中配制为溶液或混悬液的固体形式。也可以将制剂乳化。活性成分可以与赋形剂混合(赋形剂是可药用并且与活性成分是相容的)，并且以适合本文描述的治疗方法的量应用。适合的赋形剂例如是水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等以及其组合。另外，如果需要，组合物可以含有少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、PH缓冲剂等等，其增强活性成分的功效。本发明的治疗组合物可以包括其中组分的可药用盐。可药用盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐(与多肽的自由氨基形成)，无机酸例如是盐酸或磷酸，有机酸例如是乙酸、酒石酸、扁桃酸等等。与自由的羧基形成的盐也可以衍生自无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及衍生自有机碱，例如是异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等等。当用于制备环多肽α ν拮抗剂时，特别优选的是HCl盐。生理上可耐受的载体在本领域是熟知的。液体载体的实例是无菌水溶液，其除了活性成分和水之外不包含其它物质， 或者包含缓冲液，例如在生理PH值的磷酸钠、生理盐水或两者，例如磷酸缓冲盐溶液。另外，水性载体可以含有多于一种的缓冲盐以及例如氯化钠和氯化钾的盐、右旋糖、聚乙二醇和其它溶质。液体组合物也可以含有除了水之外的额外液相，以及可以含有排除水之外的液相。这些另外的液相的实例是甘油、植物油(例如棉籽油)和水-油乳剂。典型的是，免疫治疗剂(例如抗体或抗体片段或者抗体缀合物的形式)的治疗有效量是当以生理上可耐受的组合物形式施用时，足够达到如下血浆浓度的量，所述血浆浓度是约0. 01微克(μ g) /毫升(mL)至约100 μ g/mL、优选约1 μ g/mL至约5 μ g/mL并且通常约为5 μ g/mL。换言之，剂量可以从约0. lmg/kg至约300mg/kg、优选从约0. 2mg/kg至约200mg/kg、最优选从约0. 5mg/kg至约20mg/kg，每日施用一个或多个剂量，持续一天或几天。当免疫治疗剂是单克隆抗体的片段或缀合物的形式时，可以基于片段/缀合物的质量与完整抗体的质量相比较而容易地调整该量。优选的血浆浓度(体积摩尔浓度)是约2 微摩尔(μ Μ)至约5毫摩尔(mM)并且优选约100 μ M至ImM的抗体拮抗剂。对于是非免疫治疗性肽或是蛋白质多肽(例如IFN-α )或是其它相似大小的小分子的根据本发明的活性剂，治疗有效量典型地是当以生理上可耐受的组合物形式施用时足够达到如下血浆浓度的多肽量，所述血浆浓度是约0. 1微克(μ g) /毫升(mL)至约200 μ g/mL、优选约1 μ g/mL至约150 μ g/mL。基于具有每摩尔约500g的质量的多肽，优选的血浆浓度(体积摩尔浓度)是约2微摩尔(μ Μ)至约5毫摩尔(mM)并且优选约100 μ M至ImM的多肽拮抗剂。对于优选是本发明化学拮抗剂或(化学)化学治疗剂(既不是免疫治疗剂，也不是非免疫治疗性肽 /蛋白质)的活性剂，典型剂量是10mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天、优选约20mg/kg体重/天至200mg/kg体重/天并且更优选50mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天。对于优选是本发明化学拮抗剂或(化学)化学治疗剂(既不是免疫治疗剂，也不是非免疫治疗性肽/蛋白质)的活性剂，优选的剂量是0. 5mg/患者/天至3000mg/患者/天、更优选 IOmg/患者/天至2500mg/患者/天并且特别是50mg/患者/天至IOOOmg/患者/天，或者按每kg体重计，优选约0. lmg/kg至100mg/kg并且更优选lmg/kg至50mg/kg (优选按每个剂量单位计和更优选按每天计)，或者按每平方米身体表面积计，优选0. 5mg/m2至2000mg/ m2、更优选5mg/m2至1500mg/m2，并且特别是50mg/m2至1000mg/m2 (优选按每个剂量单位和更优选按每天计)。术语“治疗有效”或“治疗有效量”优选指的是药物有效治疗哺乳动物的疾病或障碍的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可以降低癌细胞的数目；降低肿瘤的大小；抑制(即在一定程度上减缓并且优选停止)癌细胞向周围器官的浸润；抑制(即在一定程度上减缓并且优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在药物可以防止已有癌细胞生长和/或杀死已有癌症细胞的程度上，其可以是抑制细胞的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，疗效例如可以通过评估疾病进展的时间(TTP)和/或测定响应率(RR)而被检测。本文所用的术语“生理学功能衍生物”优选指的是根据本发明应用的化合物的任何可药用衍生物，例如酯或酰胺，其一旦施用于哺乳动物后能够(直接或间接地)提供本发明化合物或其活性代谢物。这样的衍生物对于本领域技术人员而言不需要过度的试验，并且通过参考 Burger' s Medicinal Chemistry And Drug Discovery (Burger 氏药物化学与药物发现)，第5版，Vol 1 原则和实践的教导便是清楚的，将其中有关生理学功能衍生物的教导引入本文作为参考。本文所用的术语“溶剂化物”优选指的是通过溶质(在本发明中，特别的整联蛋白配体和/或进一步的癌症共治疗剂(或其盐或生理学功能衍生物))和溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。用于本发明目的的这样的溶剂可以不干扰溶质的生物学活性。适合的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选应用的溶剂是可药用溶剂。适合的可药用溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。最优选应用的溶剂是水。根据本发明应用的化合物的可药用盐以及其制备是本领域已知的。如果化合物本身不是盐，可以通过添加可药用酸或可药用碱将其容易地转化为盐。可药用酸和可药用碱是本领域已知的，例如见本文引用的参考文献。根据本发明应用的化合物(优选特别的整联蛋白配体和/或至少一种进一步的不同于该至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂)通常可以以本领域已知的针对各个化合物或化合物类别的形式和方式或者手段施用于患者，例如如本文所描述的或者如本文引用的文献中所描述的。特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)优选作为可药用盐、更优选作为可药用盐酸盐应用，并且特别优选作为内盐(即化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身)应用。环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)(本身)的分子量是588. 67g/mol。关于特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，以下各种书写名称优选被认为是相当的
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)= 环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = cRGDfNMeV = C(RGDfNMeV)0然而，描述化合物的其它命名法系统或方法是可能的并且有时应用；然而它们优选被本领域技术人员理解为等价的或同义的。还已知化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)在INN (国际非专有名称)下称为西仑吉肽。TMZ通常用作替莫唑胺的缩写。RT或RTX通常用作放射治疗的缩写。肺癌仍然是男性中癌相关死亡的最主要原因，并且在过去数十年中在女性中其发病率增加。非小细胞肺癌(NSCLC)占据80%的病例，并且小细胞肺癌(SCLC)占据剩下的病例。肺癌也是流行的脑转移来源，其它常见原因是乳腺癌、肾细胞癌、恶性黑素瘤、GI 瘤和未知来源(khouten等人)。在尸检时，在超过50%的肺癌患者中可以发现脑转移 (Hirsch 等人，1983)。例如，在NSCLC的缓减情况下，当多发脑转移不适于外科手术或放射外科手术时， 目前全脑放射治疗是治疗标准。10次施用总剂量30Gy是惯例。但是，仅2至6个月的存活中值无法令人满意(Kelly等人，1998 ；Langer等人，2005)。以1年存活率来看高分级放射方案无法获得任何统计学显著的益处(19%对 16%,Murray等人，1997)。含有或不含放射增敏剂米索硝唑的低分级方法也无法将存活中值提高超过3. 9个月(Kormanicky等人，1991)。在SCLC的脑转移情况下，全脑放射治疗也代表缓解的主要依靠(Quan等人， 2004)。在这些患者中，预后仍然暗淡，并且当WBRT组合化学治疗时不超过3. 5个月 (Postmus等人，2001)。值得注意的是最近确认预防性头颅照射在患有广泛性SCLC患者中的益处(Slotman等人，2007)。因此，对于脑转移，特别是NSCLC和/或SCLC的脑转移，急需改善的药物和/或改善的治疗方案。本申请描述了新的并且改善的药物和/或治疗方案，其包括施用至少一种特别的整联蛋白配体和/或放射治疗，特别是全脑放射。最近的结果显示抑制通常在多种癌细胞(例如成胶质细胞瘤)中表达的整联蛋白 (特别是ανβ3和/或ανβ5)可以显著降低原来的放射抗性癌细胞对电离辐射的抵抗性和/或可以诱导增加癌细胞对电离辐射的敏感性。电离辐射在该方面优选是体外放射并且特别是分次体外放射。特别是关于原发性脑肿瘤(例如星形细胞瘤和多形性成胶质细胞瘤)，显著百分比的患者将由于起源于放射区域中的复发而死亡，其可能原因是由存活信号的激活而引起的肿瘤对放射的低敏感性。这种增加的放射抵抗性(之后称为“放射抗性”)是由于不同生物学信号转导途径的调节和肿瘤细胞及其微环境之间的串话(cross-talk)所致。因此，根据本发明的特别的整联蛋白配体，特别是对或ανβ5整联蛋白具有特异性的整联蛋白配体可以成功地用于改善多种癌症共治疗剂的疗效，并且特别是改善放射治疗的疗效。在这个方面，放射治疗优选是体外放射并且特别是分次体外放射。成胶质细胞瘤(GBM，星形细胞瘤，WHO IV级)，也称为多形性成胶质细胞瘤，是预
24后不良的侵袭性脑肿瘤，并且不管何种治疗，存活中值是约14-15个月。通常，无论是应用外科手术、化学治疗或放射进行治疗，局部地侵袭性肿瘤不可避免地复发。目前现有技术的方案(“E0RTC方案”，由Stupp和其同事建立)是应用伴随细胞毒剂替莫唑胺的分级RTX(特别参见R. Stupp等人，NEJM 2005)。到目前为止，该方法最多延长患者的寿命几个月。成胶质细胞瘤是高度血管化的，并且血管发生过程对于肿瘤发育是必需的。GBM血管结构和GBM本身都过表达整联蛋白ανβ3。这已经在体外被证明可以支持GBM细胞系的存活，并且也是由肿瘤衍生的生长因子(例如VEGF)驱动进入细胞周期的血管发生内皮的特征。对内皮细胞和分离的成胶质细胞瘤细胞系上的α νβ3的抑制，可以诱导细胞死亡并且可以激活细胞凋亡。也已经证明RTX诱导ανβ3在内皮细胞上表达。这些数据共同表明 α νβ 3可以支持GBM的血管和肿瘤区室的存活。西仑吉肽是特异性结合α -ν整联蛋白(特别是α νβ 3)的环五肽，并且其抑制细胞外基质中的所述整联蛋白的配体对整联蛋白的激活作用。西仑吉肽优选在内皮细胞和 GBM细胞培养物中诱导细胞凋亡。一期临床试验在剂量递增研究中针对多种脑肿瘤应用了西仑吉肽治疗 (ΝΑΒΤ 9911)。在这个研究中，在某些GBM患者中观察到应答迹象。西仑吉肽(= 环-(Arg-Gly-Asp-DWre-NMe-Val)，与目前应用的大多数的癌症治疗有非常显著的差别，其具有非常无害的副作用特征，及未知的在人类中的MTD，即其被非常良好地耐受。在GBM患者中除了基本上100%的死亡率O年存活率大概是25% )，神经学并发症的发病也迅速降低生活质量(QOL)。因此，本发明的目的是提供对GBM患者更有效的并且是更好地被耐受的治疗，从而导致QOL的提高和中值存活的增加，该治疗优选在第一次复发后的GBM患者中和在GBM 患者的一线治疗中一样地好。因此，本发明优选的主题是治疗GBM的方法，包括通过静脉内输注给GBM患者施用西仑吉肽，所述患者优选第一次复发后的GBM患者，更优选新诊断的GBM患者(一线治疗)， 其中优选进行所述施用直到肿瘤进展、疾病稳定或治愈发生为止。在此治疗方法中，西仑吉肽优选每周施用至少两次(例如q3q4)，优选以约1小时静脉内输注，优选在输注盐水中，并且优选以500mg固定剂量(flat dose)或2000mg固定剂量进行。在此治疗方法中更优选的是，西仑吉肽优选每周施用五次，优选五个连续天，优选以约1小时静脉内输注，优选在输注盐水中，并且优选以约2000mg固定剂量进行。有利的是，可以在接受治疗的至少20%的病理学确认的GBM患者中，显示对于本治疗方法的客观肿瘤响应的MRI和神经学指证。此治疗方法可以任选部分或全部与施用一种或多种癌症共治疗剂组合，优选地与如本文公开的癌症共治疗剂组合。而且，由于特别的整联蛋白配体西仑吉肽和多种癌症共治疗剂的协同的效力增强特性，西仑吉肽与至少一种化学治疗和体外放射的组合是本发明优选的方面。例如，组合放射治疗和替莫唑胺对多形性成胶质细胞瘤进行的标准治疗，仅仅比单独应用放射治疗增加了手术切除后患者的中值存活2. 5个月(12. 1 — 14. 6个月)(Stupp等人，200 。但是，与至少一种根据本发明的特别的整联蛋白配体组合 (该配体优选选自 Vitaxin、Abegrin、CNT095 禾口环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选选自 Vitaxin、Abegrin 禾Π 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)并且特别优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val))，此标准治疗显示出在增加的中值存活和生活质量方面显著改善的效力。因此，放射治疗、替莫唑胺和至少一种如本文描述的特别的整联蛋白配体的此组合是本发明优选的方面。因此，至少一种如本文描述的特别的整联蛋白配体和至少一种如本文描述的癌症共治疗剂的组合可以有效地用于治疗宿主脑内的脑内肿瘤生长。根据本发明，宿主脑内的脑内肿瘤生长包括但不限于原发性脑肿瘤，星形细胞瘤，例如星形细胞瘤I-IV级(WHO)， 并且特别是多形性成胶质细胞瘤。脑内肿瘤的生长也优选包括其它类型癌症的脑间转移， 优选的癌症类型选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌，优选非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌、转移性雄激素依赖性前列腺癌，并且更优选选自乳腺癌、小细胞肺癌以及特别是非小细胞肺癌。因此，本发明还优选涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选是原发性脑肿瘤并且特别是星形细胞瘤。更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选是原发性脑肿瘤并且特别是星形细胞瘤，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、 Abegrin、CNT095 和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，优选选自 Vitaxin、Abegrin 和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选是原发性脑肿瘤并且特别是星形细胞瘤，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、 Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且该至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射)和替莫唑胺。特别优选的是，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体(选自环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选是原发性脑肿瘤并且特别是星形细胞瘤，其中该药物与两种进一步的癌症共治疗剂替莫唑胺和放射治疗组合应用，所述放射治疗更优选为体外放射并且特别是分次体外放射。特别的整联蛋白配体优选与至少一种癌症共治疗剂基本同时或顺序地应用。因此，本发明一个优选的方面涉及(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体 (包含环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制备用于治疗多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该药物与两种进一步的癌症共治疗剂替莫唑胺和放射治疗、优选替莫唑胺和体外放射、并且特别是替莫唑胺和分次体外放射组合应用。也是在此优选的方面，至少特别的整联蛋白配体优选按本文描述进行时控应用。特别优选的是，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体(选自环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，其中该肿瘤优选原发性脑肿瘤，并且特别是星形细胞瘤，其中该药物与两种进一步的癌症共治疗剂替莫唑胺和放射治疗、优选体外放射并且特别是分次体外放射组合应用， 其中至少一种特别的整联蛋白配体以如本文描述的时控施用方式施用，优选在应用放射治疗和/或替莫唑胺之前1至8小时(h)、优选2至他并且最优选2至4h施用。甚至更优选的是，本发明也涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗成胶质细胞瘤、优选多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其中a)以如本文描述的时控施用方式施用，优选在应用b)之前1至8小时(h)、 优选2至他并且最优选2至4h施用。甚至更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗成胶质细胞瘤、优选多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)，并且该至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射)、和化学治疗剂、细胞毒剂和 /或免疫毒剂，优选替莫唑胺，其中a)以如本文描述的时控施用方式施用，优选在应用b)之前1至8小时(h)、 优选2至他并且最优选2至4h施用。甚至更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗人成胶质细胞瘤、优选多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其中a)在应用b)之前2至32小时(h)、优选4至Mh、更优选6至20h并且最优选6至16h施用。甚至更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗人成胶质细胞瘤、优选多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin和
27环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且该至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射)和化学治疗剂、细胞毒剂和 /或免疫毒剂，优选替莫唑胺，其中a)在应用b)之前2至32小时(h)、优选4至24h、更优选6至20h并且最优选6至1 施用。特别优选的是，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体 (选自环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val)、其可药用衍生物、溶剂化物和盐，并且特别是环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制备用于治疗宿主脑中的脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选原发性脑肿瘤并且特别是星形细胞瘤，其中该药物与两种进一步的癌症共治疗剂替莫唑胺和放射治疗、优选替莫唑胺和体外放射并且特别是替莫唑胺和分次体外放射组合应用，其中至少一种特别的整联蛋白配体以如本文描述的时控施用方式施用，优选在应用放射治疗和/或替莫唑胺之前1至8小时(h)、优选2至他并且最优选2至4h施用。特别优选的是，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体(选自环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)和其可药用盐)在制备用于治疗人脑中脑内肿瘤生长的药物中的用途，该肿瘤优选原发性脑肿瘤并且特别是星形细胞瘤，其中该药物与两种进一步的癌症共治疗剂替莫唑胺和放射治疗、优选替莫唑胺和体外放射并且特别是替莫唑胺和分次体外放射组合应用，其中至少一种特别的整联蛋白配体在应用放射治疗和/或替莫唑胺之前2至32小时(h)、优选4至Mh、更优选6至20h并且最优选6至1 施用。特别优选的是，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体 (包含环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制备用于治疗多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该药物与两种进一步的癌症共治疗剂替莫唑胺和放射治疗、优选替莫唑胺和体外放射并且特别是替莫唑胺和分次体外放射组合应用，其中至少特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)以如本文描述的时控施用方式施用，优选在应用放射治疗和/或替莫唑胺之前1至M小时(h)、优选1至20h、更优选2至20h、更优选2至1他、3 至16h、甚至更优选3至1 并且特别是4至IOh施用。特别优选的是，本发明还涉及(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体 (包含环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制备用于治疗多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中该药物与两种进一步的癌症共治疗剂替莫唑胺和放射治疗、优选替莫唑胺和体外放射并且特别是替莫唑胺和分次体外放射组合应用，其中至少特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)以如本文描述的时控施用方式施用，优选在应用放射治疗和/或替莫唑胺之前1至10小时(h)、优选2至8h、更优选2至6h、甚至更优选3至8h、 甚至更优选3至他并且特别是4至8小时施用。最近体外结果表明，在用特别的整联蛋白配体(例如VitaXin、Abegrin、CNT095和环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))和癌症共治疗剂(例如顺钼、奥沙利钼、长春碱、泰素、 吉西他滨，格列卫、易瑞沙和放射治疗，优选体外放射和/或分次体外放射)组合处理肺癌细胞系(例如A549、H157、H322、H460和/或H1975)之后，细胞死亡/退化增加。这些结果表明癌症共治疗剂(例如放射)可以诱导相关的整联蛋白在肺癌细胞中的表达，和/或特别的整联蛋白配体用作效力放大器(例如作为放射放大器)。而且，至少一种特别的整联蛋白配体和至少一种癌症共治疗剂(优选放射)的组合应用导致显著地杀死细胞，并且由此相当大地降低了相应的被处理细胞的存活曲线。因此，该组合看来可以在内皮细胞和肿瘤细胞中，特别是在肺癌细胞并且特别是非小细胞肺癌细胞中有效地诱导细胞死亡，可能地通过细胞凋亡和/或有丝分裂细胞的死亡来实现。效力的程度可能取决于靶标表达(即整联蛋白表达)的程度。因此，至少一种如本文描述的特别的整联蛋白配体和至少一种如本文描述的癌症共治疗剂的组合可以有效地用于治疗肺癌，并且特别是小细胞肺癌，非小细胞肺癌和/或其转移。因此，本发明优选也涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗肺癌、优选非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途。更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗肺癌、优选非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin、CNT095 禾口环一(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，优选选自 Vitaxin、Abegrin 禾口环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)，更优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)及其可药用盐。更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗肺癌、优选非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且该至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射)、化学治疗剂、细胞毒剂和/或免疫毒剂，优选选自顺钼、奥沙利钼、 长春碱、泰素、吉西他滨、格列卫和易瑞沙。甚至更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗肺癌、优选非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin、CNT095 禾口环一(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，优选选自 Vitaxin、Abegrin 禾口环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)及其可药用盐，其中a)以如本文描述的时控施用方式施用，优选在应用b)之前1至8小时(h)、优选2至他并且最优选2至4h施用。甚至更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂
在制备用于治疗肺癌、优选非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin，CNT095 禾口环一(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，优选选自 Vitaxin、Abegrin 禾口环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)，更优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)及其可药用盐，并且该至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射)、化学治疗剂、细胞毒剂和/或免疫毒剂，优选选自顺钼、奥沙利钼、长春碱、泰素、吉西他滨、格列卫和易瑞沙，其中a)以如本文描述的时控施用方式施用，优选在应用b)之前1至8小时(h)、 优选2至他并且最优选2至4h施用。甚至更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗人肺癌、优选非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin、 CNT095 和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪e-Val)，优选选自 Vitaxin、Abegrin 和环 _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选环 _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其中 a)在应用b)之前2至32小时(h)、优选4至Mh、更优选6至20h并且最优选6至16h施用。甚至更优选的是，本发明还涉及a)(组合物，含有)至少一种特别的整联蛋白配体，和b)至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂在制备用于治疗人肺癌、优选非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途，其中该至少一种特别的整联蛋白配体选自Vitaxin、Abegrin、 CNT095 和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪e-Val)，优选选自 Vitaxin、Abegrin 和环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)，更优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)及其可药用盐，并且该至少一种进一步的不同于a)中至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自放射治疗(优选体外放射)、化学治疗剂、细胞毒剂和/或免疫毒剂，优选选自顺钼、奥沙利钼、长春碱、泰素、吉西他滨、格列卫和易瑞沙，其中a)在应用b)之前2至32小时(h)、优选4至Mh、更优选6至20h并且最优选6至1 施用。环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中该药物与放射治疗、优选体外放射组合应用，其中环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐在应用放射治疗之前2至32小时(h)、 优选4至Mh、更优选6至20h并且最优选6至1 施用。在此方面，癌症优选选自脑内癌、 头-颈癌、直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌，并且特别是选自多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌及其脑转移。本发明的主题是至少一种特别的整联蛋白配体(包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可药用盐或由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal) 和/或其可药用盐组成)在制备用于治疗脑肿瘤、优选原发性脑肿瘤的药物中的用途，其中至少特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐以约8000mg/周、约IOOOOmg/周或约12000mg/周的量施用于患者。在本发明的一个方面，在缺乏进一步的癌症共治疗剂的情况下应用该药物。在本发明的另一个方面，该药物与一种或多种进一步的癌症共治疗剂、优选如本文描述的癌症共治疗剂组合。如本申请中所定义的，在“未甲基化的患者”中优选以约SOOOmg/周/患者、约IOOOOmg/周/患者或约12000mg/周/患者并且特别是约IOOOOmg/周/患者的量施用。本发明的主题是至少一种特别的整联蛋白配体(包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可药用盐或由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal) 和/或其可药用盐组成)在制备用于治疗脑肿瘤、优选原发性脑肿瘤的药物中的用途，其中该药物与放射治疗、优选体外放射组合应用，其中至少特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可药用盐以约 IOOOmg/ 周、约 4000mg/ 周、约 8000mg/周、约IOOOOmg/周或约12000mg/周的量施用于患者。在本发明的一个方面，在缺乏进一步的癌症共治疗剂的情况下应用该药物。在本发明的另一个方面，该药物与一种或多种进一步的癌症共治疗剂、优选如本文描述的癌症共治疗剂组合。如本申请中所定义的， 在“未甲基化的患者”中优选以约SOOOmg/周/患者、约IOOOOmg/周/患者或约12000mg/ 周/患者并且特别是约IOOOOmg/周/患者的量施用。本发明的主题是至少一种特别的整联蛋白配体(包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可药用盐或由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal) 和/或其可药用盐组成)在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中该药物与替莫唑胺和/或放射治疗、优选体外放射组合应用，其中至少特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐以800mg/周至7000mg/周的量、更优选以SOOOmg/周至14000mg/周的量并且甚至更优选以约IOOOOmg/周的量施用于患者。如本申请中所定义的，在“未甲基化的患者”中优选以SOOOmg/周/患者至14000mg/周/患者并且特别是约IOOOOmg/周/患者的量施用。在此方面，优选的肿瘤是脑肿瘤，更优选如本文所定义的原发性脑肿瘤并且特别是多形性成胶质细胞瘤。优选的是，每周施用于患者的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量以每次施用约500mg或约2000mg的约相等量施用。每周施用于患者的量优选以约2000mg/天的约相等量施用。如果每周施用于患者的量是4000mg且更高时并且特别优选如果施用于患者的量是SOOOmg且更高时，特别优选该施用方案。每周施用于患者约IOOOOmg的量优选以约2000mg/天的约相等量施用。在一个方面，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量是以约 IOOOmg/ 周、约 1500mg/ 周、约 2500mg/ 周、约 4000mg/周或约6000mg/周的量施用于患者。甚至更优选的是，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量是以约 8000mg/ 周、约 IOOOOmg/ 周、约 12000mg/ 周或约14000mg/周的量施用于患者。如本申请所定义的，对于“未甲基化的患者”特别优选
该施用方案。优选的是，每周约IOOOmg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，是以每周两次的施用方案施用的。
优选的是，每周约4000mg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，是以每周两次的施用方案施用的，优选以每次约 2000mg的约相等量施用。在每周两次的施用方案中，施用优选在第一天和然后的第三天或第四天进行。因此，每周两次施用方案优选以交替的每第三天/每第四天的方案进行或者以交替的每第四天/每第三天的方案进行，例如在星期一和星期四施用(3/4方案的实例)或者在星期二和星期五施用(另一个3/4方案的实例)，或者在星期四和星期一施用0/3方案的实例)或者在星期五和星期二施用(另一个4/3方案的实例)每周两次的施用方案、优选如上描述的每周两次的施用方案可以给患者应用一次或数次。优选的是，该方案应用数次，甚至更优选至少三次或至少六次。例如，每周两次的施用方案可以持续应用直到发生治愈、疾病稳定或肿瘤进展。典型的是，每周两次的施用方案、优选如上描述的每周两次的施用方案应用4至156次，例如约4次、约8次、约16次、约 24次、约35次、约70次或约104次。每周两次的施用方案可以部分地或全部地与放射治疗、优选如本文描述的放射治疗组合。优选的是，每周两次的施用方案部分地与放射治疗组合。优选的是，每周约1500mg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，是以每周三次的施用方案施用的，优选以每次约 500mg的约相等量施用。优选的是，每周约6000mg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，是以每周三次的施用方案施用的，优选以每次约 2000mg的约相等量施用。在每周三次的施用方案中，优选在第一天、第三天或第四天和然后的第六天进行， 或者更优选在第一天、第三天和第五天进行，然后接着连续两天不给。后一个每周三次施用方案例如典型地在星期一开始、接着在随后的星期三施用一次并且在星期五施用一次，星期六和星期日不进行治疗。每周三次的施用方案、优选如上描述的每周三次的施用方案可以给患者应用一次或数次。优选的是，该方案应用数次，甚至更优选至少三次或至少六次。例如，每周三次的施用方案可以持续应用直到发生治愈或肿瘤进展。典型的是，该每周二次的施用方案，优选如上描述的每周二次的施用方案应用4至156次，例如约4次、约8次、约16次、约M次、 约35次、约70次或约104次。每周三次的施用方案可以部分地或全部地与放射治疗、优选如本文描述的放射治疗组合。优选的是，每周三次的施用方案部分地与放射治疗组合。优选的是，每周约2500mg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，以每周五次的施用方案施用，优选每次以约 500mg的约相等量施用。在每周五次的施用方案中，施用优选在连续的五天进行，优选接着是两天的不施用。此“连续五天施用接着连续两天不施用”的方案可以重复一次或数次。 优选的是，此之前描述的“连续五天施用接着连续两天不施用”的方案实行多于一次，但是优选小于18次，更优选2至12次，甚至更优选3至8次，并且特别是4至6次，例如2次、 3次、4次、5次、6次、8次或12次。特别优选的是，此“连续五天施用接着连续两天不施用”的方案应用6次。优选的是，每周约8000mg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，以每周四次的施用方案施用，优选每次以约 2000mg的约相等量施用。在每周四次的施用方案中，施用优选在连续的四天进行，优选接着是三天的不施用，或者连续两天施用，一天不施用，再连续两天施用，然后两天不施用。此方案可以重复一次或数次。优选的是，此之前描述的方案实行多于一次，但是优选小于18次， 更优选2至12次，甚至更优选3至8次，并且特别是4至6次，例如2次、3次、4次、5次、6 次、8次或12次。特别优选的是，该方案应用6次。优选的是，每周约IOOOOmg量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，以每周五次的施用方案施用，优选每次以约 2000mg的约相等量施用。在每周五次的施用方案中，施用优选在连续的五天进行，优选接着是两天的不施用。此“连续五天施用接着连续两天不施用”的方案可以重复一次或数次。 优选的是，此之前描述的“连续五天施用接着连续两天不施用”的方案实行多于一次，但是优选小于18次，更优选2至12次，甚至更优选3至8次，并且特别是4至6次，例如2次、 3次、4次、5次、6次、8次或12次。特别优选的是，此“连续五天施用接着连续两天不施用” 的方案应用6次。优选的是，此“连续五天施用接着连续两天不施用”的方案与如本文描述的放射治疗组合，优选如本文描述的放射治疗以类似的“连续五天施用接着连续两天不施用”的方案应用于患者，并且优选该类似方案与前一方案以平行的方式运作，优选具有相同的两天不进行施用。关于本文描述的每周施用的量和/或方案，特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，优选以如本文描述的时控施用方式施用，通常在应用放射治疗之前1. 5至20小时(h)、优选2至16h、更优选2至12h、甚至更优选2至 10h、甚至更优选3至IOh并且特别是2至他施用。作为选择，特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可药用盐以如本文描述的时控施用方式施用，优选在应用放射治疗之前1至10小时(h)、优选1至6h、更优选2至8h、甚至更优选3至8h、 甚至更优选3至他并且特别是4至他施用。根据本发明，特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，以及任选至少一种进一步的不同于该至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂优选地以下文给出的施用/给药时间表的剂量 /模式施用于需要的患者，其中该进一步的癌症共治疗剂优选选自化学治疗剂、细胞毒剂和 /或免疫毒剂，更优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、卡钼、5-FU、达卡巴嗪、丙卡巴胼、长春碱、长春新碱、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、塔西法和Nexavar， 甚至更优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、长春碱、泰素、吉西他滨、格列卫和易瑞沙，和/ 或选自曲妥单抗、贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，Avastiii )、西妥昔单抗(ErWtux )和尼妥珠单抗，并且优选索拉非尼(NwLavar )、舒尼替尼(Sutent )和zd6474(zactima )，和放射治疗，优选如本文描述的放射治疗。特别的整联蛋白配体环- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以每次施用约500mg或约2000mg的固定剂量施用，优选以每周施用方案施用，选自每周两次施用方案、每周三次施用方案、每周四次施用方案、每周五次施用方案和每周六次施用方案(优选如本文描述)，更优选以如本文描述的每周四次施用方案进行，并且特别是以每周六次施用方案进行，该施用方案优选重复至少一次、更优选至少两次、更优选至少5次并且甚至更优选至少35次。优选的是，重复小于150次、更优选小于100次，至少当在无至少一周(优选至少四周)的暂停、中断或间隔的施用情况下是如此。在这样的暂停、间隔或中断之后，如果必要，上述施用方案可以重复一次或数次。因此，上文描述的施用方案优选应用于患者至少2周， 优选至少6周，更优选至少12周，甚至更优选至少M周，并且特别是至少35周，例如约4周、约6周、约35周、约36周、约72周或约120周。在前描述的施用方案中，优选施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。在前描述的施用方案中，优选通过静脉内输注每周两次施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选在第一天和第四天，例如星期一和星期四或者星期二和星期五进行，优选进行35周，或者至少35周而没有暂停。在前描述的施用方案中，该施用可以持续到出现(疾病)进展、疾病稳定或治愈时。优选的是，特别的整联蛋白配体环_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 在每周的第一天开始施用。优选的是，特别的整联蛋白配体环- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的施用部分地或者全部地(优选部分地)与至少一种进一步的不同于该至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂的施用相组合， 其中该进一步的癌症共治疗剂优选如本文定义的，更优选选自化学治疗剂、细胞毒剂、免疫毒剂和/或放射治疗，并且特别优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、卡钼、5-FU、达卡巴嗪、丙卡巴胼、长春碱、长春新碱、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、 塔西法和Nexavar，甚至更优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、长春碱、泰素、吉西他滨、格列卫和易瑞沙，和/或选自曲妥单抗、贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，Avastin )、西妥昔单抗 (Erbitux )和尼妥珠单抗，并且优选索拉非尼(NwLavar )、舒尼替尼(Sutent )和 ZD6474 (ZACTIMA )，和 / 或放射治疗。优选的是，特别的整联蛋白配体环- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的施用部分地或者全部地(优选部分地)与放射治疗的施用或递送组合，优选体外放射，并且特别是病灶放射治疗(focal radio therapy)。优选的是，放射治疗在一周或多周内的一天或多天施用或递送，其中特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)以每周施用方案、优选如本文描述的每周施用方案施用。更优选的是，放射治疗在一周或多周内的一天或多天施用或递送， 其中特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)以每周两次的施用方案施用。放射治疗、优选体外放射并且特别是病灶放射治疗，优选历经为期1至12周、优选2至10周、更优选3至8周并且特别是4至6周，例如约3周、约5周、约6周、约7周或约9周施用或递送，其中每周施用或递送1至7天、优选2至6天并且特别是3至5天，例如每周2天、3天、5天或7天。更优选的是，特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的施用部分地或者全部地(优选部分地)与放射治疗的施用或递送组合，优选体外放射，并且特别是病灶放射治疗。优选的是，放射治疗在一周或多周内的一天或多天施用或递送，其中特别的整联蛋白配体环_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 以每周4、5或6次的施用方案，优选如本文描述的每周5次的施用方案施用。更优选的是，放射治疗在一周或多周内的约每天施用或递送，其中特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 以每周4、5或6次的施用方案施用。特别优选的是，环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/ 或其可药用盐是每天施用，同时给患者施用或递送放射治疗。放射治疗，优选体外放射并且特别是病灶放射治疗，优选历经为期1至12周、优选2至10周、更优选3至8周并且特别是4至6周，例如约3周、约5周、约6周、约7周或约9周施用或递送，其中每周施用或递送1至7天、优选2至6天，更优选4至6天并且特别是5天，例如每周2天、3天、5天或7 天。因此，特别优选给患者每天施用环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐，同时给所述的患者施用或递送放射治疗，优选以如本文描述的每周5次的施用方案，优选进行3至8，并且特别是连续约6周。优选的是，特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的施用部分地或者全部地(优选部分地)与病灶放射治疗的施用或递送相组合，其中给患者施用或递送40至70格雷(Gy)、优选50至66Gy、 更优选55至62Gy，例如约58Gy、约60Gy或约65Gy，优选分次地每次施用或递送0. 5至5Gy、 更优选1至3Gy并且特别是1. 5至2. 5Gy，例如约1. 3Gy、约1. 6Gy、约1. 8Gy、约2. OGy或约 2. 2Gy，其也优选是在发生放射施用或递送的每天的放射量。因此，一周内每天施用或递送
1.5至2. 5Gy并且优选1. 8至2. 2Gy，进行5天，甚至更优选在一周内连续的5天施用。如上文描述的病灶放射治疗的应用类型在治疗原发性脑肿瘤，包括星形细胞瘤，优选星形细胞瘤IIl级和/或IV级，并且特别是GBM时是优选的。作为选择，特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的施用部分地或者全部地(优选部分地)与病灶放射治疗的施用或递送相组合，其中给患者施用或递送20至50格雷(Gy)、优选25至40Gy、 更优选28至25Gy，例如约^Gy、约30Gy或约35Gy，优选分次地每次施用或递送0. 5至5Gy、 更优选0.8 M 3Gy并且特别是1至2. 5Gy，例如约1. OGy、约1. 3Gy、约1. 6Gy、约1. 8Gy、约
2.OGy、约2. 5Gy或约3. OGy，其也是优选在发生放射施用或递送的每天的放射量。因此，一周内每天施用或递送1. 5至2. 5Gy并且优选1. 8至2. 2Gy，进行2或3天是优选的。因此， 也优选每天施用或递送0. 7至1. 3Gy并且优选0. 9至1. 2Gy, 一周内进行3至6天、优选5 天并且更优选连续的5天。通常，特别优选每天施用或递送1. 0至3. OGy、优选约1. 0、约 2. OGy或约3. OGy, 一周内进行2或3天。如上文描述的病灶放射治疗的施用类型，在治疗脑转移、优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌、优选非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性黑素瘤、 转移性雄激素非依赖性前列腺癌、转移性雄激素依赖性前列腺癌的癌症类型的脑转移时是优选的。典型的是，约30Gy和约60Gy的量在约连续的六周内施用或递送于患者。取决于脑癌类型，其还可以有利地给患者在全脑放射情况(更优选分次的全脑放射情况)中应用一定量的放射治疗或放射。因此，其可以有利地给患者在全脑放射情况中应用范围为20至60Gy、优选20至40Gy、更优选约30Gy的放射治疗或放射的量。在此情况中，应用于患者的放射量优选分为(或分割为)5至20次应用，优选每次由1至6Gy组成、 更优选每次由2至4Gy组成并且特别是每次由约3Gy组成。在全脑放射情况中，其特别优选给患者应用约10个分开的放射应用，优选每次应用由约3Gy组成。在全脑放射情况中， 其特别优选在连续的1至4周内应用放射，对于放射优选每周5次的应用方案。全脑放射情况(特别是如本文描述的全脑放射情况)在治疗脑转移(特别是本文描述的癌症类型的脑转移)中是有利的。全脑放射情况(特别如本文描述的全脑放射情况)在治疗NSCLC和/或SCLC (优选NSCLC)的脑转移中特别有利。在全脑放射情况中，放射应用优选与施用特别的整联蛋白配体环 _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可药用盐、优选环 _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 组合。在该情况中，给患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，优选每天或约每天进行，同时给患者进行全脑放射的应用。因此，优选在此情况中，全脑放射(典型地合计20至60Gy，优选合计20至40Gy，更优选合计约30Gy)以每单次应用2至4Gy的部分(即全脑放射的应用每一天2至4Gy)应用于患者。在此情况中，其特别优选给患者应用5至20并且更优选约10个分开的放射应用 (即给患者应用全脑放射5至20并且更优选约10天)，优选每次应用(即每天)由约3Gy组成。在全脑放射情况中，其特别优选在连续的1至4周内给患者应用放射，对于放射优选每周5次的应用方案，其中每次应用(即每天)由约2至4Gy组成并且特别是约3Gy的放射与环_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 的施用组合，所述的施用的量为约500mg/患者/天、约IOOOmg/患者/天或约2000mg/患者/天，同时每天给患者进行放射治疗应用。因此，本发明的主题是治疗脑转移(优选肺癌的脑转移、更优选NSCLC和/或SCLC 的脑转移)的方法，所述的方法包括a) 一周之内3至7天并且优选4至6天应用2至4Gy的全脑放射，优选连续2周或多周并且更优选连续2至4周，和b)在进行步骤a)的全脑放射应用的同时约每天施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述的施用优选由约 500mg/ 天、约 IOOOmg/ 天或约2000mg/天的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选 if -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)组成，和任选c)应用一种或多种进一步的癌症共治疗剂(不同于步骤a)的全脑放射和步骤b) 的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))。因此，本发明的优选主题是治疗脑转移(优选肺癌的脑转移、更优选NSCLC和/或 SCLC的脑转移)的方法，所述的方法包括
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a) 一周之内连续5天应用约3Gy的全脑放射，优选连续2周或多周并且更优选连续2周，和b)在进行步骤a)的全脑放射应用的同时约每天施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述的施用优选由约 500mg/ 天、约 IOOOmg/ 天或约2000mg/天的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选 if -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)组成，和任选c)应用一种或多种进一步的癌症共治疗剂(不同于步骤a)的全脑放射和步骤b) 的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))。在这些治疗方法中优选时控施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选如本文描述的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。特别优选在应用全脑放射之前2至5小时、更优选约3小时给患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环 _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。例如，环 _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，可以以约1小时静脉内输注施用于患者，该施用在同天的全脑放射应用之前约3小时开始。上述两种方法中的一种或多种进一步的癌症共治疗剂优选选自本文描述的癌症共治疗剂，并且更优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、卡钼、5-FU、达卡巴嗪、丙卡巴胼、长春碱、长春新碱、伊立替康、泰素、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、塔西法和Nexavar、曲妥单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼和 ZD6474(ZACTIMA )，并且甚至更优选选自替莫唑胺，顺钼、奥沙利钼、长春碱、泰素、吉西他滨、格列卫和易瑞沙。特别优选一种或多种、优选一种或两种进一步的癌症共治疗剂选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、卡钼、长春碱、长春新碱、伊立替康、泰素、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、贝伐单抗和西妥昔单抗。上述包括全脑放射的治疗方案或方法可以任选与前治疗、后治疗和/或维持治疗、优选本文描述的前治疗、后治疗和/或维持治疗组合，并且特别是与选自下面描述的治疗方法(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)中的一种或多种的前治疗、后治疗和/或维持治疗组合。在此方面，特别优选不包括放射治疗的前治疗、后治疗和/或维持治疗。上述包括全脑放射的治疗方案或方法也可以是附加的或中间的治疗，该治疗先于、跟随或包含于各自原发性肿瘤的标准治疗或基于各自原发性肿瘤的标准治疗的脑转移的标准治疗。上述包括全脑放射的治疗方案或方法还可以优选是附加的或中间的治疗，该治疗先于、跟随或包含于各自原发性肿瘤的高级治疗方案或基于各自原发性肿瘤的所述高级治疗方案的脑转移的高级治疗方案，其中所述的高级治疗方案选自PCT/EP2008/0003^(W0 2008/087025)和 / 或 PCT/EP2008/005831 (W0 2009/010287)中描述的治疗方案，将其公开的全部内容并入本文作为参考。上述包括全脑放射的治疗方案或方法还可以优选是附加的或中间的治疗，该治疗先于、跟随或包含于各自原发性肿瘤的治疗方案或脑转移的治疗方案，各自原发性肿瘤或脑转移的所述治疗方案优选包括一种或多种、优选两种或多种选自以下的方法或者由一种或多种、优选两种或多种选自以下的方法组成a)施用至少一种含钼的化学治疗剂，优选含钼的化学治疗剂选自顺钼、卡钼和奥沙利钼；b)施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；c)施用西妥昔单抗；d)施用一种或多种化学治疗剂，该化学治疗剂选自长春瑞滨、依托泊苷、吉西他滨、长春新碱、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、5-FU和多柔比星；和/或e)给各自肿瘤和/或其转移应用放射治疗、优选体外放射、更优选标准(体外)放射治疗，优选由20至70Gy组成。如果给患者施用或应用两种或多种以上治疗选择，其优选基本上同时或顺序施用或应用于患者，优选一周一次或更优选一周数次，优选连续两周或多周。对于NSCLC、SCLC和/或其转移，优选上述先前、随后或包含的方案或方法。本发明的优选主题是治疗方法(A)，其选自以下描述的治疗方法(Al)、治疗方法 (A2)和治疗方法(A3)因此，本发明优选的主题是治疗方法(Al)，包括一周内给每个患者a)以每周两次的施用方案施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)禾口 /或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，该施用方案包括每次施用约500mg或约2000mg(固定) 的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，b) —周内2至7天、优选3至6天、更优选5天并且特别优选连续5天，每日一次施用或递送分次病灶放射治疗，1. 5至2. 5Gy/次；其中所述的治疗优选应用于患者至少2周、更优选至少连续2周、甚至更优选至少连续4周并且特别是连续6周或更多周，但是通常小于连续13周、优选小于连续11周并且甚至更优选小于连续9周，例如应用连续2周、连续4周、连续5周、连续6周、连续7周或连续10周。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体优选在给患者施用或递送分次病灶放射治疗的那些天施用，更优选以如本文描述的时控施用方式施用。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体优选以如本文描述的时控施用方式施用，更优选在应用放射治疗之前1. 5至20小时(h)、优选2至16h、更优选2至12h、甚至更优选2至10h、甚至更优选3至IOh并且特别是2至他施用。之前描述的治疗方法在治疗如本文描述的肿瘤或癌症中特别有利，优选的肿瘤或癌症选自原发性脑肿瘤、星形细胞瘤(优选星形细胞瘤II、III和/或IV级)、成胶质细胞瘤(优选多形性成胶质细胞瘤)和其它类型癌症的脑转移，其它类型的癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌(优选非小细胞肺癌)、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌、转移性雄激素依赖性前列腺癌。之前描述的治疗方法可以任选组合另外施用非环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal) 和/或其可药用盐的本文所述的一种或多种特别的整联蛋白配体，优选的特别的整联蛋白配体选自 LM609、Vitaxin, Abegrin、阿昔单抗、P1F6U4D9. F8 和 CNT095，更优选 Vitaxin、Abegrin, CNT095和阿昔单抗，和/或组合另外施用非放射治疗的至少一种如本文描述的癌症共治疗剂，优选选自以下的至少一种癌症共治疗剂替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、卡钼、 5-FU、达卡巴嗪、丙卡巴胼、长春碱、长春新碱、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、塔西法和Nexavar，甚至更优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、长春碱、泰素、 吉西他滨、格列卫和易瑞沙，和/或选自曲妥单抗、贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，Avastin )、西妥昔单抗(ErbWux )和尼妥珠单抗，并且优选索拉非尼(Nuavar )、舒尼替尼 (Sutent(R))^P ZD6474(ZACTIMA )。因此，本发明优选的主题是治疗方法(A》，包括一周内给每个患者a)以每周5次的施用方案施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)禾口 /或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，该施用方案包括每次施用(即每天)约2000mg (固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，并且更优选包括每天施用约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪eVal)，连续 5 天；禾口b) 一周内2至7天、优选3至6天、更优选5天并且甚至更优选连续5天，每日一次施用或递送分次病灶放射治疗，1. 5至2. 5Gy/次，并且优选与施用a)的特别的整联蛋白配体在同天进行；其中所述的治疗优选应用于患者至少2周、更优选至少连续2周、甚至更优选至少连续4周并且特别是连续6周或更多周，但是通常小于连续13周、优选小于连续11周并且甚至更优选小于连续9周，例如应用连续2周、连续4周、连续5周、连续6周、连续7周或连续10周。特别优选连续6周。所述的连续5天施用环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)优选根据本文描述的每周 5次的施用方案进行。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体优选在给患者施用或递送分次病灶放射治疗的那些天施用，更优选以如本文描述的时控施用方式施用。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体优选以如本文描述的时控施用方式施用，更优选在应用放射治疗之前1. 5至20小时(h)、优选2至16h、更优选2至12h、甚至更优选2至10h、甚至更优选3至IOh并且特别是2至他施用。之前描述的治疗方法在治疗如本文描述的肿瘤或癌症中特别有利，优选的肿瘤或癌症选自原发性脑肿瘤、星形细胞瘤(优选星形细胞瘤Π、ΙΙΙ和/或IV级)、成胶质细胞瘤(优选多形性成胶质细胞瘤)和其它类型癌症的脑转移，其它类型的癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌(优选非小细胞肺癌)、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌、转移性雄激素依赖性前列腺癌。特别优选星形细胞瘤II、III和/或IV级和成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤。该治疗方法(Α2)特别优选用于本申请定义的“未甲基化的患者”。之前描述的治疗方法可以任选组合另外施用非环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal) 和/或其可药用盐的本文所述的一种或多种整联蛋白配体(优选的特别的整联蛋白配体选自 LM609、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗、P1F6、14D9. F8 和 CNT095，更优选 Vitaxin、Abegrin、 CNT095和阿昔单抗)，和/或组合另外施用非放射治疗的至少一种如本文描述的癌症共治疗剂，优选选自以下的至少一种癌症共治疗剂替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、卡钼、5-FU、达卡巴嗪、丙卡巴胼、长春碱、长春新碱、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、塔西法和Nexavar，甚至更优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、长春碱、泰素、吉西他滨、 格列卫和易瑞沙，和/或选自曲妥单抗、贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，Avastin )、西妥昔单抗(ErWtux )和尼妥珠单抗，并且优选索拉非尼(Nuavar )、舒危替危(Sutent )和
ZD6474(ZACTIMA )。因此，本发明优选的主题是治疗方法(A； )，包括一周内给每个患者a)以每天约 2000mg (固定)的量施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，连续 5 天； 和b)在施用a)中环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)的同时在相同的连续5天内每天施用或递送分次病灶放射治疗，1. 5至2. 5Gy/次；其中所述的治疗优选应用于患者至少2周、更优选至少连续2周、甚至更优选至少连续4周并且特别是连续6周或更多周，但是通常小于连续13周、优选小于连续11周并且甚至更优选小于连续9周，例如应用连续2周、连续4周、连续5周、连续6周、连续7周或连续10周。特别优选连续6周。所述的连续5天施用环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)优选根据本文描述的每周 5次的施用方案进行。关于该方法，特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)是在给患者施用或递送分次病灶放射治疗的那些天施用，并且更优选以如本文描述的时控施用方式施用。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体优选以如本文描述的时控施用方式施用，更优选在应用放射治疗之前1. 5至20小时(h)、优选2至16h、更优选2至12h、甚至更优选2至 10h、甚至更优选3至IOh并且特别是2至他施用。之前描述的治疗方法在治疗如本文描述的肿瘤或癌症中特别有利，优选的肿瘤或癌症选自原发性脑肿瘤，星形细胞瘤(优选星形细胞瘤II、III和/或IV级)、成胶质细胞瘤(优选多形性成胶质细胞瘤)和其它类型癌症的脑转移，其它类型的癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌(优选非小细胞肺癌)、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌、转移性雄激素依赖性前列腺癌。特别优选星形细胞瘤II、III和/或IV级和成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤。该治疗方法(A3)特别优选用于本申请定义的“未甲基化的患者”。因此，本发明优选的主题是治疗方法(B)，其选自以下描述的治疗方法(Bi)、治疗方法(B2)和治疗方法(B3)因此，本发明优选的主题是治疗方法(Bi)，包括一周内给每个患者a)以每周两次的施用方案施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)禾口 /或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述方案包括每次施用约500mg或约2000mg(固定)的 if -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；禾口b)优选一周内2至5天，更优选在一周内连续5天，每日一次施用或递送分次病灶放射治疗，1. 5至2. 5Gy/次；c)在一周内施用替莫唑胺2至7天、优选5至7天、更优选5或7天并且特别优选连续5或7天，优选以每天25mg/m2至250mg/m2的量、更优选每天50mg/m2至150mg/m2的量、甚至更优选每天65mg/m2至100mg/m2的量并且特别是每天约75mg/m2的量施用；
其中所述治疗方法优选应用于患者至少2周、更优选至少连续2周、甚至更优选至少连续4周并且特别是连续6周或更多周，但是通常小于连续13周、优选小于连续11周并且甚至更优选小于连续9周，例如应用连续2周、连续4周、连续5周、连续6周、连续7周或连续10周。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体优选在给患者施用或递送分次病灶放射治疗的那些天施用，更优选以如本文描述的时控施用方式施用。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体更优选以如本文描述的时控施用方式施用，更优选在应用放射治疗之前1. 5至20 小时(h)、优选2至16h、更优选2至12h、甚至更优选2至10h、甚至更优选3至IOh并且特别是2至他施用。关于该方法，替莫唑胺优选口服施用，优选在施用或递送放射治疗之前 15至300分钟、更优选30至180分钟、甚至更优选45至90分种并且特别是约1小时或1 小时之内施用。该非放射治疗的癌症共治疗剂(优选替莫唑胺)的施用方案优选也适用于如本文描述的其它方法或用途。之前描述的治疗方法在治疗如本文描述的肿瘤或癌症中特别有利，优选的肿瘤或癌症选自原发性脑肿瘤、星形细胞瘤(优选星形细胞瘤II、III和/或IV级)、成胶质细胞瘤(优选多形性成胶质细胞瘤)和其它类型癌症的脑转移，其它类型的癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌(优选非小细胞肺癌)、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌、转移性雄激素依赖性前列腺癌。因此，本发明优选的主题是治疗方法(B2)，包括一周内给每个患者a)以每周5次的施用方案施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)禾口 /或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述方案包括每次施用(即每天)约2000mg (固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，并且更优选包括每天施用约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪eVal)，连续 5 天；禾口b)在一周内2至7天、优选3至6天、更优选5天、甚至更优选连续5天，每日一次施用或递送分次病灶放射治疗，1. 5至2. 5Gy/次，并且优选在施用a)的特别的整联蛋白配体的同天进行；c)在一周内施用替莫唑胺2至7天、优选5至7天、更优选5或7天、甚至更优选连续5或7天，并且特别优选在施用a)的特别的整联蛋白配体和/或递送b)的分次病灶放射治疗的同天进行，优选以每天25mg/m2至250mg/m2的量、更优选每天50mg/m2至150mg/ m2的量、甚至更优选每天65mg/m2至100mg/m2的量并且特别是每天约75mg/m2的量施用；其中所述治疗方法优选应用于患者至少2周、更优选至少连续2周、甚至更优选至少连续4周并且特别是连续6周或更多周，但是通常小于连续13周、优选小于连续11周并且甚至更优选小于连续9周，例如应用连续2周、连续4周、连续5周、连续6周、连续7周或连续10周。特别优选连续6周。所述的连续5天施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)优选根据本文描述的每周5 次的施用方案进行。相同的方法优选用于递送放射治疗和/或施用替莫唑胺，如果替莫唑胺是每周施用5次。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体优选在给患者施用或递送分次病灶放射治疗的那些天施用，更优选以如本文描述的时控施用方式施用。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体更优选以如本文描述的时控施用方式施用，更优选在应用放射治疗之前1. 5至20 小时(h)、优选2至16h、更优选2至12h、甚至更优选2至10h、甚至更优选3至IOh并且特别是2至他施用。关于该方法，替莫唑胺优选口服施用，优选在施用或递送放射治疗之前 15至300分钟、更优选30至180分钟、甚至更优选45至90分种并且特别是约1小时或1 小时之内施用。该非放射治疗的癌症共治疗剂(优选替莫唑胺)的施用方案优选也适用于如本文描述的其它方法或用途。之前描述的治疗方法在治疗如本文描述的肿瘤或癌症中特别有利，优选的肿瘤或癌症选自原发性脑肿瘤、星形细胞瘤(优选星形细胞瘤II、III和/或IV级)、成胶质细胞瘤(优选多形性成胶质细胞瘤)和其它类型癌症的脑转移，其它类型的癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌(优选非小细胞肺癌)、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌、转移性雄激素依赖性前列腺癌。特别优选的是星形细胞瘤II、III和/或IV 级和成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤。该治疗方法(B2)特别优选用于本申请定义的“未甲基化的患者”。因此，本发明优选的主题是治疗方法(B3)，包括一周内给每个患者a)以每天约2000mg (固定)的量施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪eVal)，连续5 天；和b)在施用a)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的相同的连续5天中，每天一次施用或递送分次病灶放射治疗，1. 5至2. 5Gy/次；c)在一周内连续7天在施用a)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或递送 b)的分次病灶放射治疗的同天施用替莫唑胺，优选以每天25mg/m2至250mg/m2的量、更优选每天50mg/m2至150mg/m2的量、甚至更优选每天65mg/m2至100mg/m2的量并且特别是每天约75mg/m2的量施用；其中所述治疗方法优选应用于患者至少2周、更优选至少连续2周、甚至更优选至少连续4周并且特别是连续6周或更多周，但是通常小于连续13周、优选小于连续11周并且甚至更优选小于连续9周，例如应用连续2周、连续4周、连续5周、连续6周、连续7周或连续10周。特别优选连续6周。所述的连续5天施用环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)优选根据本文描述的每周 5次的施用方案进行。相同的方法优选用于递送放射治疗。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体优选在给患者施用或递送分次病灶放射治疗的那些天施用，更优选以如本文描述的时控施用方式施用。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体更优选以如本文描述的时控施用方式施用，更优选在应用放射治疗之前1. 5至20 小时(h)、优选2至16h、更优选2至12h、甚至更优选2至10h、甚至更优选3至IOh并且特别是2至他施用。关于该方法，替莫唑胺优选口服施用，优选在施用或递送放射治疗之前 15至300分钟、更优选30至180分钟、甚至更优选45至90分种并且特别是约1小时或1 小时之内施用。该非放射治疗的癌症共治疗剂(优选替莫唑胺)的施用方案优选也适用于如本文描述的其它方法或用途。之前描述的治疗方法在治疗如本文描述的肿瘤或癌症中特别有利，优选的肿瘤或癌症选自原发性脑肿瘤、星形细胞瘤(优选星形细胞瘤II、III和/或IV级)、成胶质细胞瘤(优选多形性成胶质细胞瘤)和其它类型癌症的脑转移，其它类型的癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌(优选非小细胞肺癌)、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌、转移性雄激素依赖性前列腺癌。特别优选的是星形细胞瘤Π、ΙΙΙ和/或IV 级和成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤。该治疗方法(Β3)特别优选用于本申请定义的“未甲基化的患者”。因此，本发明优选的主题是治疗方法(C)，包括给每个患者a)任选以每周两次的施用方案，优选作为单一活性剂，施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其包括每次施用约500mg或约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，其中该每周施用方案应用于患者至少1周、优选1至12 周、更优选1至6周、甚至更优选1至3周并且特别是1或2周；之后，优选在连续的周中施用，b)在一周内施用替莫唑胺2至7天、优选3至6天、更优选5天并且特别优选连续5天施用，优选每天50mg/m2至350mg/m2的量、更优选每天75mg/m2至250mg/m2的量、甚至更优选每天150mg/m2至250mg/m2的量并且特别是每天约200mg/m2的量；优选在所述周内组合施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，以每周两次的施用方案进行，其包括每次施用约500mg 或约 2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal)，其中步骤b)应用于患者至少一次、优选连续1至12周、更优选连续1至6周、甚至更优选连续1至3周并且特别是1周或连续2周；并且其中优选在施用所述特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的那些天也施用替莫唑胺；任选之后，优选地在连续周中，c)以每周两次的施用方案，优选作为单一活性剂，施用特别的整联蛋白配体环- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其包括每次施用约500mg或约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，其中该每周施用方案应用于患者至少1周、优选1至12 周、更优选2至6周、甚至更优选2至4周并且特别是3周。优选的是，所述治疗方法优选应用于患者至少一次、更优选至少两次、甚至更优选至少四次并且特别优选六次或更多次，优选六次，但是通常小于13次、优选小于9次、甚至更优选小于7次，例如3次、5次、6次、7次或6次，优选在连续的一段时间中，即在该方法的重复之间没有一次或多次的暂停。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体更优选以本文描述的时控施用方式施用， 更优选在应用放射治疗之前1. 5至20小时(h)、优选2至16h、更优选2至12h、甚至更优选 2至10h、甚至更优选3至IOh并且特别是2至他施用。关于该方法，替莫唑胺优选口服施用，优选以本文针对特别的整联蛋白配体的时控施用所描述的类似方式施用，或者优选在递送放射治疗之前或之后(优选之后)5h内、优选池内并且特别是Ih内施用。之前描述的治疗方法(C)在治疗如本文描述的肿瘤或癌症中特别有利，优选的肿瘤或癌症选自原发性脑肿瘤、星形细胞瘤(优选星形细胞瘤II、III和/或IV级)、成胶质细胞瘤(优选多形性成胶质细胞瘤)和其它类型癌症的脑转移，所述其它类型癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌(优选非小细胞肺癌)、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌、转移性雄激素依赖性前列腺癌。因此，本发明优选的主题是治疗方法(D)，包括给每个患者a)在第一周内施用替莫唑胺2至7天、优选3至6天、更优选5天并且特别优选连续5天，优选每天50mg/m2至350mg/m2的量、更优选每天75mg/m2至250mg/m2的量、 甚至更优选每天150mg/m2至250mg/m2的量并且特别是每天约200mg/m2的量；在所述第一周组合施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，以每周两次的施用方案或每周5次的施用方案进行， 优选每周两次的施用方案，所述的施用方案包括每次施用约500mg或约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-As P -DPhe-NMeVal)，b)并且在直接跟随的第2、3和4周施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，优选作为单一活性剂施用，以每周两次的施用方案或每周5次的施用方案进行，优选每周两次的施用方案，所述的施用方案包括每次施用约500mg 或约 2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal)。优选的是，所述治疗方法(D)应用于患者至少一次、更优选至少两次、甚至更优选至少四次并且特别是六次或更多次，但是通常小于M次、优选小于15次、更优选小于11 次，例如3次、4次、5次、6次、7次或12次。如果在没有至少一周(优选至少四周)的暂停、 中断或间隔的施用情况下将方法(D)应用于患者给定的时间，该方案优选是适用的。在这样的暂停、间隔或中断之后，如果必需，以上描述的施用方案可以重复一次或几次，例如另外6次。关于该方法，所述特别的整联蛋白配体更优选以本文描述的时控施用方式施用， 更优选在应用放射治疗之前1. 5至20小时(h)、优选2至16h、更优选2至12h、甚至更优选 2至10h、甚至更优选3至IOh并且特别是2至他施用。关于该方法，替莫唑胺优选口服施用，优选关于该方法，替莫唑胺优选口服施用，优选以本文针对特别的整联蛋白配体的时控施用给出的方式的类似方式施用，或者优选在递送放射治疗之前或之后(优选之后)5h内、 优选池内并且特别是Ih内施用。之前描述的治疗方法⑶可以任选在前述的治疗方法⑶之前、优选紧接之前、和/或随后、优选紧接随后组合施用一周或多周如下治疗，该治疗包括给患者施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，优选作为单一活性剂施用，以每周两次的施用方案进行，其包括每次施用约500mg或约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。 优选的是，治疗方法(D)组合一周或多周另外的治疗，所述另外的治疗包括给患者施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，优选作为单一活性剂施用，以每周两次的施用方案进行， 其包括每次施用约500mg或约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)；该另外的治疗至少在治疗方法(D)的第一周紧接之前的该周施用，和/或所述另外的治疗施用至少一周(有或无暂停)，例如直到出现(疾病)进展、疾病稳定或治愈。
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之前描述的治疗方法(D)在治疗如本文描述的肿瘤或癌症中特别有利，优选的肿瘤或癌症选自原发性脑肿瘤、星形细胞瘤(优选星形细胞瘤II、III和/或IV级)、成胶质细胞瘤(优选多形性成胶质细胞瘤)和其它类型癌症的脑转移，所述其它类型癌症优选选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌(优选非小细胞肺癌)、乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌，转移性雄激素依赖性前列腺癌。本发明优选的主题是治疗方法(E)，包括给患者施用特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，优选作为单一活性剂施用，以每周两次的施用方案进行， 其包括每次施用约500mg或约2000mg(固定)的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，优选该方案进行一周或至少连续两周。如果治疗方法(E)应用连续两周或更多周，优选应用于患者至少连续4周、更优选至少连续六周，例如直到发生肿瘤进展、疾病稳定或治愈。优选的是，治疗方法(E)与上/下文描述的治疗方法(A)、(B)、(C)和/或(D)中的一种或多种方法组合。如果治疗方法(E) 与上/下文描述的治疗方法(A)、(B)、(C)和/或(D)中的一种或多种方法组合，优选在所述治疗方法(A)、(B)、(C)和/或(D)之前或结束时应用，或者在所述方法之前以及结束时均应用。以下给出包含治疗方法㈧、⑶、(C)和/或⑶中的一种或多种方法以及另外的治疗方法(E)的优选组合。本发明优选的主题是治疗方法，其中将本文描述的两种或多种治疗方案，施用时间表和/或治疗方法组合。本发明更优选的主题是治疗方法，包括上/下文描述的治疗方法(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)中的两种或多种，优选包括就相应的方法(A)、(B)、 (C)、(D)、(E)和/或(F)而描述的优选选项中的一种或多种。本发明特别优选的主题是治疗方法，由上/下文描述的治疗方法(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)中的三种或更多种组成，优选包括就相应的方法(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)而描述的优选选项中的一种或多种。优选的是治疗方法(A)，优选的治疗方法(A)选自(A2)和(A3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停。在此方面优选的是治疗方法(A3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停。优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者1至4周，优选没有暂停，之后直接跟随，治疗方法(A)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者至少数周，或者优选直到发生疾病进展、 疾病稳定、部分/全部响应或治愈。优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成i)任选治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者1至4周，优选没有暂停，之后直接跟随，ii)治疗方法(A2)或(A3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周， 优选没有暂停，
iii)任选之后直接跟随治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者至少一周、优选2 至6周并且特别是约4周，iv)之后直接跟随治疗方法(C)或(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约6次，优选没有暂停，ν)任选之后直接跟随治疗方法(Ε)，其中所述方法应用于患者至少4周，或者优选直到发生疾病进展、疾病稳定、部分/全部响应或治愈。更优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者1至4周，优选没有暂停，之后直接跟随，治疗方法(Α2)或(A3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者至少数周，或者优选直到发生疾病进展、 疾病稳定、部分/全部响应或治愈。优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者1至4周且没有暂停，更优选约一周，之后直接跟随，治疗方法(B)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者至少数周，或者优选直到发生疾病进展、 疾病稳定、部分/全部响应或治愈。更优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者1至4周且没有暂停，更优选约一周，之后直接跟随，治疗方法(Β2)或(Β3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者至少四周，或者优选直到发生疾病进展、 疾病稳定、部分/全部响应或治愈。甚至更优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成i)任选治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者1至4周，优选没有暂停，之后直接跟随，ii)治疗方法(B2)或(B3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周， 优选没有暂停，iii)任选之后直接跟随治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者至少一周、优选2 至6周并且特别是约4周，iv)之后直接跟随治疗方法(C)或(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约6次，优选没有暂停，ν)任选之后直接跟随治疗方法(Ε)，其中所述方法应用于患者至少4周，或者优选直到发生疾病进展、疾病稳定、部分/全部响应或治愈。优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(B)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，之后直接跟随，治疗方法(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约 6次，优选没有暂停。更优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(B2)或(B3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，之后直接跟随，治疗方法(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约 6次，优选没有暂停。优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(B)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者一周或更多周、优选一周，之后直接跟随，治疗方法(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约 6次，优选没有暂停。更优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(B2)或(B3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者一周或更多周，优选一周，之后直接跟随，治疗方法(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约 6次，优选没有暂停。优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(B)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者一周或更多周，优选一周，之后直接跟随，治疗方法(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约 6次，优选没有暂停。更优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(B2)或(B3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者一周或更多周，优选一周，
之后直接跟随，治疗方法(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约 6次，优选没有暂停。优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者1至4周且没有暂停，更优选约一周，之后直接跟随，治疗方法(B)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者一周或更多周、优选一周，之后直接跟随，治疗方法(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约 6次，优选没有暂停。任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者至少4周，或者优选直到发生疾病进展、 疾病稳定、部分/全部响应或治愈。更优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者1至4周且没有暂停，更优选约一周，之后直接跟随，治疗方法(B2)或(B3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者一周或更多周、优选一周，之后直接跟随，治疗方法(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约 6次，优选没有暂停。任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者至少4周，或者优选直到发生疾病进展、 疾病稳定、部分/全部响应或治愈。优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者1至4周且没有暂停，更优选约一周，之后直接跟随，治疗方法(B)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者一周或更多周、优选一周，之后直接跟随，治疗方法(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约 6次，优选没有暂停。任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者至少4周，或者优选直到发生疾病进展、疾病稳定、部分/全部响应或治愈。优选的是治疗方法，其包括如下内容或者由如下内容组成治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者1至4周且没有暂停，更优选约一周，之后直接跟随，治疗方法(B2)或(B3)，其中所述方法应用于患者2至8周并且特别是6周，优选没有暂停，之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者一周或更多周、优选一周，之后直接跟随，治疗方法(D)，其中所述方法应用于患者2至12次、更优选4至8次并且特别是约 6次，优选没有暂停。任选之后直接跟随，治疗方法(E)，其中所述方法应用于患者至少4周，或者优选直到发生疾病进展、 疾病稳定、部分/全部响应或治愈。特别优选将包括选自治疗方法(A2)、(A3)、(B2)和(B3)的上述方法用于治疗本发明定义的“未甲基化的患者”。包括选自治疗方法(A2)、(A3)、(B2)和(B3)的上述方法在治疗未知的MGMT甲基化状态的患者中也是有利的。本发明优选的主题涉及根据本发明的方法或用途，其中所述特别的整联蛋白配体优选在分次病灶放射治疗施用或递送给患者的那些天施用，并且优选其中施用是如本文描述的时控施用。更优选的是，放射治疗施用或递送一天或多天，在这些天也发生特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal)的施用。甚至更优选的是，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)是每天施用于患者的，同时放射治疗施用或递送给所述的患者，优选每天约2000mg (固定)的量，优选以环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal) 计算。甚至更优选的是，在一周内4至6天、优选5或6天并且特别是连续5天施用环 _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可药用盐、优选环 _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 和放射治疗，优选连续两周或更多周、更优选连续4至8周并且特别是连续约6周。 环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可药用盐优选以每天约2000mg(固定)的量施用于患者，优选以环- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)计算。该方案特别优选用于治疗本发明定义的“未甲基化的患者”，但是在治疗未知的 MGMT甲基化状态的患者和/或“甲基化的患者”中也是有利的。因此，本发明优选的主题是治疗癌症的方法，癌症优选选自如本文描述的脑肿瘤， 其中a)在第1周，任选以如本文描述的每周施用方案给患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，b)在第2-7周，给患者应用至少一种如本文描述的癌症共治疗剂(优选选自如本文描述的化学治疗剂和放射治疗)以及以如本文描述的每周施用方案施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，C)在第8-11周，以如本文描述的每周施用方案给患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，d)在第12-35周，以如本文描述的每周施用方案给患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DWre-NMeVal)，每第四周补充施用非放射治疗的癌症共治疗剂，优选步骤b)的化学治疗剂，其中该非放射治疗的癌症共治疗剂优选在第12、16、20、24、观和32周施用。如本文描述的时控施用优选在第2-7周期间用于环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。还优选以每周5次的施用方案施用环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，优选在2_7周期间以每周5次的施用方案施用约 IOOOOmg/患者/周的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。在步骤b)和c)中应用的非放射治疗的癌症共治疗剂优选选自化学治疗剂，更优选选自烷化剂，甚至更优选选自卡钼、顺钼、 环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、异环磷酰胺、洛莫司汀、替莫唑胺和六甲蜜胺，并且特别优选选自替莫唑胺和达卡巴嗪。因此，本发明优选的主题是治疗癌症的方法，癌症优选选自如本文描述的脑肿瘤， 其中a)在第1周，任选以如本文描述的每周施用方案给患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，b)在第2-7周，给患者应用如本文描述的放射治疗(优选如本文描述的分次或病灶放射治疗)，优选以及以如本文描述的每周施用方案施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以及施用至少一种化学治疗剂，c)在第8-11周，以如本文描述的每周施用方案给患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，d)在第12-35周，以如本文描述的每周施用方案给患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，每第四周补充施用步骤b)的该至少一种化学治疗剂，其中所述化学治疗剂优选在第12、16、20、24、观和32周施用。在该治疗方法中，该至少一种化学治疗剂优选选自烷化剂，例如卡钼、顺钼、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、异环磷酰胺、洛莫司汀、替莫唑胺和六甲蜜胺，并且更优选选自替莫唑胺和达卡巴嗪，或者选自曲妥单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474。如本文描述的时控施用优选在第2-7周期间用于环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。还优选以每周5次的施用方案施用环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，优选在2_7周期间以每周5次的施用方案施用约 IOOOOmg/患者/周的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。在步骤b)和c)中应用的非放射治疗的癌症共治疗剂优选选自化学治疗剂，更优选选自烷化剂，甚至更优选选自卡钼、顺钼、 环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、异环磷酰胺、洛莫司汀、替莫唑胺和六甲蜜胺，并且特别优选选自替莫唑胺和达卡巴嗪。因此，本发明优选的主题是治疗方法(F)，该方法选自以下描述的治疗方法(Fl)、 治疗方法(F2)和治疗方法(F3)
本发明优选的主题是治疗方法(Fl)，其包括以下步骤或治疗或者优选由其组成·以约500mg或约2000mg的固定剂量每周两次静脉内施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)(优选在第1天和第4天，例如星期一和星期四或者星期二和星期五)，进行35周，优选没有暂停。用环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的治疗优选在每周的第一天开始； 另外的治疗(1)(第2-7周(最多7周))在第2周的第1天开始，除了环- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之外，还按如下所述施用TMZ和RT的治疗口服施用替莫唑胺(TMZ) 6周，每日剂量为约75mg/m2 (—周7天)。病灶放射治疗(RT)递送6周，优选每日一次，约2Gy/次，连续5天/周，总剂量为约 60Gy。(优选根据国际放射单位委员会(International Commission on Radiological Units)的指南开处方)。可以任选应用适合的固定罩以确保重复性。治疗体积可以任选基于脑的手术前Gd-MRI而确定。治疗体积优选包括通过Gd-MRI确定的对比增强的损伤 (contrast enhancing lesion)，优选在损伤周围力口 2-至 3_cm 边缘。·另外的治疗(2)(第8-35周))在RT结束后4周开始(即在第12周)，在西仑吉肽治疗的同时，个体每四周(即第12、16、20、24、观和32周)接受TMZ化学治疗，剂量为每天150-200mg/m2，进行5天(优选给定治疗周的第1至5天)，进行至多6个周期。在该治疗方法(Fl)中，环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)优选以如本文描述的时控施用方式施用，优选相对于RT和/或TMZ的施用而言；例如在递送RT之前约3小时 (=约1小时输注的开始)施用环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)；并且TMZ 优选在施用环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)之后施用，但是优选在递送RT之前，更优选在递送RT之前两个小时内，甚至更优选在递送RT之前约1小时内，并且特别是在递送RT之前约1小时。 但是，任选在递送RT之后约1小时之内施用TMZ也是适宜的。但是，如果患者出现不可接受的副作用、早的疾病进展、疾病稳定或治愈，治疗方法(F)的35周时间表可以终止或缩短。优选的治疗方法描述在下图中
权利要求
1.至少一种特别的整联蛋白配体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中药物以一种或多种剂量施用于患者，从而其中含有的至少一种特别的整联蛋白配体的周剂量总计为 10至30毫摩尔/患者。
2.权利要求1的用途，其中总计10至30毫摩尔的量是基于活性成分本身的摩尔重量。
3.权利要求1或2的用途，其中连续2周或更多周给患者施用药物。
4.权利要求1、2和3的一项或多项的用途，其中至少一种整联蛋白配体选自Civ整联蛋白抑制剂，优选ανβ3抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DWre-NMeVal)及其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐。
5.上述权利要求的一项或多项的用途，其中药物与至少一种不同于至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂组合应用，所述的癌症共治疗剂选自化学治疗剂、细胞毒剂、免疫毒剂和/或放射治疗。
6.权利要求1至4的一项或多项的用途，其中药物与至少一种不同于至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂组合应用，并且其选自化学治疗剂、细胞毒剂、免疫调节剂和免疫毒剂，任选以组合物的形式存在。
7.上述权利要求的一项或多项的用途，其中至少一种进一步的不同于至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂包括或者是放射治疗。
8.上述权利要求的一项或多项的用途，其中至少一种进一步的不同于至少一种特别的整联蛋白配体的癌症共治疗剂包括或者是烷化剂。
9.上述权利要求的一项或多项的用途，其中药物用于治疗显示出至少一个MGMT基因的至少一个启动子的未部分或未完全甲基化的患者。
10.上述权利要求的一项或多项的用途，其中至少一种特别的整联蛋白配体选自环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)、其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐，并且其中药物以一种或多种剂量施用于患者，从而其中含有的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)的周剂量总计为6000-14000mg/患者并且特别是8000_14000mg/患者。
11.上述权利要求的一项或多项的用途，其中烷化剂是选自以下的一种或多种化合物 白消安、美法仑、卡钼、顺钼、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)、异环磷酰胺、替莫唑胺和六甲蜜胺。
12.上述权利要求的一项或多项的用途，其中癌症选自脑内癌，头-颈癌，直肠癌，星形细胞瘤、优选星形细胞瘤的II、III或IV级，成胶质细胞瘤、优选多形性成胶质细胞瘤 (GBM)，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)、优选非小细胞肺癌(NSCLC)，转移性黑素瘤，转移性雄激素非依赖性前列腺癌(AIPCa)，转移性雄激素依赖性前列腺癌(ADPCa)和乳腺癌。
13.环-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)在制备用于治疗癌症、优选多形性成胶质细胞瘤 (GBM)的药物中的用途，其任选与烷化剂、优选替莫唑胺和/或放射治疗组合，其中药物以周剂量8000-12000mg、优选约IOOOOmg施用于患者，连续进行两周或更多周。
14.上述权利要求的一项或多项的用途，其中至少一种特别的整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，并且其中给患者施用的周剂量分成日剂量，每日约 2000mg。
15.治疗癌症的方法，该方法包括连续两周或更多周给患者施用至少一种特别的整联蛋白配体，总量10至30毫摩尔/患者/周，任选与烷化剂和/或放射治疗组合。
16.治疗癌症的方法，该方法包括连续两周或更多周以每种约2000mg的一种或多种剂量给患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)、其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐，从而其中含有的环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)的周剂量总计为6000_14000mg/患者/周并且特别是8000-14000mg/患者/周，所述的方法任选另外包括施用一种或多种烷化剂和/ 或放射治疗。
17.上述权利要求的一项或多项的方法，其中不同于a)的至少一种特别的整联蛋白配体的至少一种癌症共治疗剂选自化学治疗剂、细胞毒剂、免疫毒剂和/或放射治疗。
18.至少一种整联蛋白配体a)和不同于所述的整联蛋白配体的至少一种癌症共治疗剂b)在需要的个体中治疗癌症的用途，其中a)在应用b)之前1至8小时(h)、优选2至 6h并且最优选3至证施用。
19.至少一种特别的整联蛋白配体、包括环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐，在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中该药物与放射治疗、 优选体外放射组合应用，其中至少特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)、 其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐在应用放射治疗之前1至10小时(h)、优选1至他、更优选2至8h、甚至更优选3至8h、甚至更优选3至他并且特别是4至他施用。
20.至少一种特别的整联蛋白配体、包括环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、 其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐，在制备用于治疗原发性脑肿瘤的药物中的用途，其中该药物与放射治疗、优选体外放射组合应用，其中至少特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐以约8000mg/周、约 IOOOOmg/周、约12000mg/周或约14000mg/周的量施用于患者。
21.至少一种特别的整联蛋白配体、包括环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐，在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中该药物与替莫唑胺和/或放射治疗、优选体外放射组合应用，其中至少特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐以8000mg/周至 12000mg/周的量施用于患者。
22.上述权利要求的一项或多项的用途，其中约6000mg/周的量以每周三次的施用方案施用，约SOOOmg/周的量以每周四次的施用方案施用，约IOOOOmg/周的量以每周五次的施用方案施用，约12000mg/周的量以每周六次的施用方案施用，并且约14000mg/周的量以每周七次的施用方案施用。
23.上述权利要求的一项或多项的用途，其中每周施用方案包括在施用进行的那些天每天施用约 2000mg 环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
24.上述权利要求的一项或多项的用途，其中至少特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)、其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐在应用放射治疗之前1. 5至20小时(h)、优选2至16h、更优选2至12h、甚至更优选2至10h、甚至更优选3 至IOh并且特别是2至他施用。
25.上述权利要求的一项或多项的用途，其中至少特别的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)、其可药用衍生物、溶剂化物和/或盐在应用放射治疗之前1至10小时(h)、优选1至6h、更优选2至8h、甚至更优选3至8h、甚至更优选3至Mi并且特别是4至他施用。
26.上述权利要求的一项或多项的方法或用途，其中癌症选自脑内癌、头-颈癌、直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、 转移性黑素瘤、转移性雄激素非依赖性前列腺癌、转移性雄激素依赖性前列腺癌及其脑转移。
27.上述权利要求的一项或多项的方法或用途，其中应用至少一种非放射治疗的癌症共治疗剂，优选选自化学治疗剂、细胞毒剂和/或免疫毒剂，更优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、卡钼、5-FU、达卡巴嗪、丙卡巴胼、长春碱、长春新碱、伊立替康、泰素、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、塔西法和Nexavar、曲妥单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474(ZACTIMA )，并且甚至更优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、长春碱、泰素、吉西他滨、格列卫和易瑞沙。
28.上述权利要求的一项或多项的方法或用途，其中另外应用进一步的癌症共治疗剂， 优选选自化学治疗剂、细胞毒剂和/或免疫毒剂，更优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、卡钼、5-FU、达卡巴嗪、丙卡巴胼、长春碱、长春新碱、伊立替康、泰素、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、格列卫、易瑞沙、塔西法和Nexavar、曲妥单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474 (ZACTIMA )，并且甚至更优选选自替莫唑胺、顺钼、奥沙利钼、长春碱、泰素、吉西他滨、格列卫和易瑞沙。
29.上述权利要求的一项或多项的方法或用途，其中药物用于治疗具有正常或降低的 DNA甲基化状态的患者。
30.上述权利要求的一项或多项的方法或用途，其中药物用于治疗显示出至少一个 MGMT基因的至少一个启动子未甲基化或不完全甲基化的患者。
31.上述权利要求的一项或多项的方法或用途，其中药物用于治疗具有由正常淋巴细胞表达的MGMT的71-300%或更高的MGMT蛋白质水平的患者。
32.上述权利要求的一项或多项的方法或用途，其中药物用于治疗新诊断的癌症，优选在一线治疗情况中。
33.上述权利要求的一项或多项的方法或用途，其中放射治疗包括全脑放射、优选分次全脑放射，或者由其组成。
全文摘要
本发明涉及治疗肿瘤和肿瘤转移的组合治疗，该治疗包括施用整联蛋白配体(优选整联蛋白拮抗剂)和共治疗剂或者治疗形式，该共治疗剂或者治疗形式当与所述配体连续施用时具有协同效应，其为例如化学治疗剂和/或放射治疗。该治疗导致每种单独治疗对肿瘤细胞增殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独、同时或者在非本发明给药方案的其它给药方案中施用各个组分时更有效的治疗。
文档编号A61K31/00GK102223915SQ200980146314
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月20日
发明者B·内恩斯, C·马内戈尔德, H·惠勒, M·A·皮卡德, M·哈斯劳 申请人:默克专利有限公司