专利名称：新型控释组合物的制作方法
技术领域：
本披露主要涉及一种新型控释组合物，该组合物包括一种基质和操作性地连接于该基质的多个微粒，以及该组合物的制备方法和使用方法。
背景技术：
为达到最佳的预防或治疗效果，对许多疾病或状态需要给予药物或生物活性物质并在体内达到稳定或持续的药物水平。这可以通过多剂量给药或者利用可持续释药或者可控制释药的体系来实现。控释药物组合物有两大主要优势，一是可在较长的时间里维持较高的治疗水平，二是可在达到与速释制剂相同效果的同时减少服药次数，从而提高病人的依从性。维持药物浓度的方式包括，例如，使用含有药物的生物可降解材料，如聚合物的控释组合物。聚合物控制的药物传递系统使许多药物治疗的成功率得到了显著的提高。在这种药物传递系统中，活性物质的代谢动力学以及生物分布依赖于聚合物载体的理化性质和 /或降解性质。通过使用这些聚合物的组合物，如以微粒或微球的形式，可实现药物的持续释放。然而，很多问题阻碍了微粒控释组合物的应用。例如，微粒易于聚集成团，从而显著影响控释组合物的性质。微粒控释组合物在使用前须加入大量的溶剂，溶剂与组合物的比例一般在80-90% 10-20%，这使很多情况微粒控释组合物的使用变得非常困难，比如在实体瘤中注入微粒控释组合物时。另外，植入组织的微粒在组织中比较容易移动，使得检测药物在植入点附近组织释放速度变得不现实，即便不是不可能。因此，迫切需要对微粒控释组合物进行改进。
发明内容
在此提供了控释组合物及其制备方法。还提供了使用这些控释组合物用于治疗/ 预防/诊断人或动物体内状态的方法。一方面，本披露提供了一种控释组合物，其含有操作性地连接于基质的多个微粒， 其中多个微粒中含有第一材料和第一活性物质；基质中含有第二材料；第一材料具有初熔温度Th ；第二材料具有全熔温度IY ；AT = Th-Tl;以及ΔΤ>0。在一些实施方式中，第一材料或第二材料是聚合物或非聚合的有机化合物。在一些实施方式中，第一材料和第二材料是聚合物或非聚合的有机化合物。在一些实施方式中， 第一材料是聚合物，而第二材料是非聚合的有机化合物。在一些实施方式中，第一材料是非聚合的有机化合物，而第二材料是聚合物。在一些实施方式中，第一材料包括聚合物和非聚合的有机化合物的组合。在一些实施方式中，第二材料包括聚合物和非聚合的有机化合物的组合。在一些实施方式中，第一材料和/或第二材料包括由至少一种单体形成的聚合物，该单体独立地选自下组L-乳酸、糖类、草酸乙二醇酯、对二氧杂环己酮、ε -己内酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丁酯、β -羟基丁酸酯、3-羟基丁酸酯、4羟基戊酸酯、1，3- 二羧基苯氧基丙烷、癸二酸、右旋醣、葡萄糖醋酸酯、羟基取代的葡萄糖、乙醇酸、ε -己酸内酯、 1，4 二氧杂环己-2-酮、癸二酸酐、十二酸酐、乙二醇、氧乙烯、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷、3-羟基丁酸酯、3-羟基戊酸酯、己内酯、甲基丙烯酸甲酯、明胶、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、色氨酸、缬氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和二甲基硅氧烷。在一些实施方式中，第一材料和/或第二材料可独立地选自下组聚(L-乳酸)、 右旋糖酐、聚草酸乙二醇酯、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羟基丁酸酯、3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、玉米朊、聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚ε -己酸内酯、聚1，4 二氧杂环己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物、棕榈蜡、乙基纤维素、 十八烷醇、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚明胶和硅橡胶。在一些实施方式中，ΔΤ可以是彡2°C。在一些实施方式中，ΔΤ可以是彡5°C，在其他实施方式中，ΔΤ可以是彡IO0C,^ 20°C，彡30°C，彡40°C，或者彡50°C。在一些实施方式中，第一材料和第二材料中至少一个是生物可降解的。在一些实施方式中，第一材料是生物可降解的。在一些实施方式中，第二材料是生物可降解的。在一些实施方式中，第二材料的降解速度比第一材料快。在一些实施方式中，多个微粒的至少一个进一步包括第一添加剂。在一些实施方式中，多个微粒的至少一个还包括包衣。在一些实施方式中，多个微粒的至少一个包括大约2%至大约98%重量的第一材料，大约2%至大约98%重量的第一活性成分，大约0%至大约30%重量的第一添加剂。在一些实施方式中，基质还包括第二活性成分。在一些实施方式中，基质还包括第二添加剂。在一些实施方式中，控释组合物含有约到约95%重量的微粒，约2%到约98% 重量的第二材料，约0%到约70%重量的第二活性物质，以及约0%到约30%重量的第二添加剂。在一些实施方式中，多个微粒可以均勻地分布于或包埋于基质。在一些实施方式中，多个微粒可以根据预定的模式分布于或包埋于基质。在一些实施方式中，多个微粒可以随机地分布于或包埋于基质。在一些实施方式中，多个微粒可以包衣在基质表面。在一些实施方式中，多个微粒的一部分可以包埋于基质，而其余部分可以包衣在基质表面。在一些实施方式中，控释组合物还包括包衣。
在一些实施方式中，多个微粒的至少一个的直径可以是约1 μ m至约5000 μ m。在这些实施方式的一些中，多个微粒的至少一个的尺寸可以是约20 μ m至约1000 μ m,在其他实施方式中，约50 μ m至约100 μ m，或约120 μ m至约1000 μ m。在一些实施方式中，控释组合物的尺寸可以是约0. 2mm至约200mm。在另一方面，本披露还提供了一种控释组合物的制备方法，其含有操作性地连接于基质的多个微粒，其中，该方法包括制备含有第一材料和第一活性物质的多个微粒；以及将多个微粒加入含有第二材料的基质形成组合物中，由此形成控释组合物，其中第一材料具有初熔温度Th ；第二材料具有全熔温度IY ；AT = Th-Tl;以及ΔΤ>0。在一些实施方式中，该制备方法可进一步包括加热基质形成组合物至温度Tm，其中Th > Tm > IV。在另一些实施方式中，T11-Tm和/或Tm-IY可以大于等于约5°C，大于等于约10°C，或者大于等于约20°C。在一些实施方式中，该方法可进一步包括为多个微粒和/ 或控释组合物包衣。在一些实施方式中，该方法还包括把基质形成组合物溶于一溶剂，其中，第二材料溶于该溶剂，而第一材料或含有第一材料的微粒基本不溶于该溶剂。在另一方面，本披露还提供了一种处理一对象体内状态的方法，包括向该对象给药此处提供的控释组合物。在一些实施方式中，状态可以是病理状态、生理学状态或美容整形状态。本发明的其他特征和优势将在下面的详细说明中得以体现。但是应理解，详细说明和具体实施例虽然指出了本发明的优选实施方式，但仅作为说明使用，因为本领域的熟练技术人员从本详细说明中可以很容易地得出在本发明思想和范围内的多种变动和修改。
图1列出了一份天然和半合成生物可降解材料的示例表格，这些材料可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图2列出了一份合成生物可降解材料的示例表格，这些材料可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图3列出了一份合成生物可降解材料的示例表格，这些材料可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图4列出了一份合成生物可降解材料的示例表格，这些材料可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图5列出了一份合成生物可降解材料的示例表格，这些材料可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图6列出了一份有机化合物的示例表格，这些化合物可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。
图7列出了一份非生物可降解材料的示例表格，这些材料可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图8列出了一份环糊精材料的示例表格，这些材料可通过本发明中的一种实施方式之一制备控释组合物。图9列出了一份材料的示例表格，这些聚合物可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图10列出了一份聚(对二氧环己酮乙交酯)聚合物的示例表格，这些聚合物可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图11列出了一份聚(CPP-SA)聚合物的示例表格，这些聚合物可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图12列出了一份聚乙二醇聚合物的示例表格，这些聚合物可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图13列出了一份聚泊洛沙姆聚合物的示例表格，这些聚合物可通过本发明中的实施方式之一制备控释组合物。图14展示了说明控释组合物组成的两幅示意图。
具体实施例方式I.控释组合物在此提供的控释组合物包括操作性地连接至基质的多个微粒，其中，多个微粒包括第一材料；基质包括第二材料；第一材料的熔点高于第二材料。在一方面，本披露提供了一种控释组合物，其含有操作性地连接于基质的多个微粒，其中，多个微粒中含有第一材料和第一活性物质；基质中含有第二材料；第一材料具有初熔温度Th ；第二材料具有全熔温度IY ； Δ T = Th-Tl ；以及Δ T > 0。Α.材料控释组合物包括第一材料、第二材料以及第一活性物质。第一材料和/或第二材料可以是业界已知的任意合适的材料。此处所用术语“材料”包括聚合物、非聚合有机化合物以及其组合。在一些实施方式中，第一材料或第二材料是聚合物或非聚合的有机化合物。在一些实施方式中，第一材料包括聚合物。在一些实施方式中，第二材料包括聚合物。聚合物包括1)聚合的分子，其包括两个或多个以共价连接键合在一起的重复单元；以及2)通过聚合反应由小分子形成的聚合分子。聚合物的重复单元可以是任何适于形成化学联合的化合物。重复单元也被称为单体。单体的示意性例子包括烷类、烯类、炔类、酸类、 醇类、酯类、胺类、酰胺类、酮类、醚类、酸酐类、氮化物、核苷酸、核酸、氨基酸和多糖。例如， 明胶，其含有氨基酸的重复单位，本身是聚合物(蛋白)，但明胶还可以进一步的被交联，形成聚(明胶)，其含有共价连接的聚集的明胶。本披露的第一材料和/或第二材料可包括由业界已知的合适的单体形成的聚合物。在一些实施方式中，单体独立地选自下组L_乳酸、糖类、草酸乙二醇酯、对二氧杂环己酮、ε_己内酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丁酯、羟基丁酸酯、3-羟基丁酸酯、4羟基戊酸酯、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷、癸二酸、右旋醣、葡萄糖醋酸酯、羟基取代的葡萄糖、乙醇酸、ε-己酸内酯、1，4 二氧杂环己-2-酮、癸二酸酐、十二酸酐、乙二醇、氧乙烯、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷、3-羟基戊酸酯、己内酯、甲基丙烯酸甲酯、明胶、氨基酸例如异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、色氨酸、缬氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、核苷酸例如腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和二甲基硅氧烷。本披露的第一材料和/或第二材料可包括任何业界已知的合适的聚合物。在一些实施方式中，第一材料和/或第二材料可以是天然的聚合物、半合成聚合物、合成聚合物， 或其组合。天然聚合物包括多糖(例如淀粉、纤维素和树胶等)、多肽、蛋白质和多核苷酸。 天然聚合物的示意性例子包括淀粉、糊精、微晶纤维素、阿拉伯胶、壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、右旋糖酐、黄蓍胶、黄原胶、玉米朊、胶原、明胶、和虫胶等。天然聚合物的更多例子请见图1。合成聚合物可以是任何通过人工对单体聚合形成的聚合物。合成聚合物的示意性例子有，聚氧乙烯、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(乳酸)、和对二氧杂环己烷酮-乙交酯共聚物。更多半合成聚合物的例子在图2-5中有提供。在一些实施方式中，第一材料和/或第二材料包括由相同的重复单元或单体形成的聚合物(同聚物)。例如，聚(乙二醇)包括重复的乙二醇单体。由于聚合度的不同， 包括同样单体的同聚物可以有不同的平均分子量，并因此具有不同的熔点。例如，聚(乙二醇)(PEGs)具有很广的平均分子量范围，如PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG6000以及 PEG20000。在一些实施方式中，第一材料和/或第二材料包括由至少两种不同的重复单元或单体形成的聚合物(异聚物)。例如，聚(乳酸-乙醇酸)包括乳酸和乙醇酸的重复单元。 包括相同单体的异聚物可以具有不同的单体摩尔配比，因此，可以具有不同的熔点。例如， 聚(乳酸-乙醇酸)具有不同的乳酸对乙醇酸摩尔配比，如90 10,80 20,75 25、 60 40 或 50 50。在一些实施方式中，第一材料和/或第二材料可选自图1-5和图7-13中所列的任意聚合物。在一些实施方式中，第一材料包括非聚合有机化合物。在一些实施方式中，第二材料包括非聚合有机化合物。非聚合有机化合物包括任何不包括重复单元的有机化合物。 非聚合有机化合物的示例性例子包括脂肪酸(如硬脂酸、柠檬酸)、脂肪醇(如胆固醇、硬脂醇)、脂肪酯(如硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯以及甘油二十二烷酸酯)、蜡(如巴西棕榈蜡、微晶蜡以及白蜡)以及任何合适的组合。在一些实施方式中，非聚合化合物可以是包括一种以上有机化合物的混合物。例如，巴西棕榈蜡包括80-85%脂肪酸酯、10-16%脂肪醇、3-6%酸以及1-3%烃的组合。在一些实施方式中，第一材料和/或第二材料可选自图6所列的任何非聚合有机化合物。在一些实施方式中，第一材料包括聚合物而第二材料包括非聚合有机化合物，或者相反。在一些实施方式中，第一材料包括聚合物和非聚合有机化合物的组合。在一些实施方式中，第二材料包括聚合物和非聚合有机化合物的组合。第一材料和/或第二材料可以是生物可降解的材料、非生物可降解的材料或其组合。术语“生物可降解的材料”是指当暴露于具有与活有机体内体内环境的基本相似的物理、化学或生物特征的体内或体外环境时，可以被完全或基本降解、腐蚀或吸收的材料。当一种材料可被有机体内的例如水解、酶解、氧化、代谢过程、整体或表面侵蚀等等所逐渐分解、再吸收、吸收和/或消除，那么该材料可被降解或腐蚀。此处所用的术语“有机体”是指人和动物。生物可降解的材料在有机体内降解为无毒性成分，并且其在目标组织位置的降解不会导致组织刺激或坏死。生物可降解材料的示例性例子包括，淀粉、玉米朊、聚(乳酸)、聚1，3 二氧杂环己-2-酮、聚癸二酸酐、烷氧基聚膦腈、聚原酸酯、聚谷氨酸、泊洛沙姆、 胆固醇、硬脂酸、和硬脂醇。更多的生物可降解的聚合物的例子在图1-5中有提供。非生物可降解的材料是那些在有机体内不能降解的材料。非生物可降解的材料的示意性例子包括，聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氨基甲酸酯、和卡波姆。更多非生物可降解的材料在图7中有提供。在一些实施方式中，第一材料和/或第二材料可独立选自下组聚(L-乳酸)、右旋糖酐、聚草酸乙二醇酯、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羟基丁酸酯、3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、玉米朊、聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚ε-己酸内酯、聚1，4 二氧杂环己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、十八烷醇、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚明胶和硅橡胶。在一些实施方式中，第一材料包括一种以上材料的组合。在一些实施方式中，第一材料包括以下的至少一种(i)聚(L-乳酸)与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组右旋糖酐、聚草酸乙二醇酯、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羟基丁酸酯、3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、和玉米朊；(ii)聚草酸乙二醇酯与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组右旋糖酐、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羟基丁酸酯、3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、和玉米朊；(iii)聚羟基丁酸酯与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组右旋糖酐、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、 胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、和玉米朊；(iv) 1,3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组右旋糖酐、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、和玉米朊；和(ν)聚氰基丙烯酸丁酯与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组右旋糖酐、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、 3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、和玉米朊。在一些实施方式中，第二材料包括一种以上材料的组合。在一些实施方式中，第二材料包括以下的至少一种(i)聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组聚ε -己酸内酯、聚1，4 二氧杂环己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物；(ii)聚ε -己酸内酯与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组聚1，4 二氧杂环己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物；(iii)聚1，4 二氧杂环己-2-酮与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组聚癸二酸酐、聚十二酸酐、 聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物；和(iv)聚癸二酸酐与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物。在一些实施方式中，微粒或基质包括均质材料或异质材料。均质材料是包括相同聚合物、相同重复单元或相同非聚合有机化合物的材料。异质材料是包括不同聚合物、不同单体、不同非聚合有机化合物或其组合的材料。B.熔点可以根据熔点来选择第一材料和第二材料。在本披露中，术语“熔点”可被广义地解释为包括以下温度1)材料的固相和液相保持平衡的熔点；2)固态材料软化的温度；以及3)材料的化学结构改变的分解温度。如业界所熟知，当暴露于热时，固态材料会熔化或转换为液态形式，或者软化和分解而不产生该材料的任何液态形式，或者分解而不软化或熔化。熔化通常发生在固相和液相保持平衡的一个温度范围，随着温度的上升，固体最终变成液态。某些材料并不会熔化，但会随着温度的升高而软化。软化温度通常是通过慢慢加热有特定负载的测试材料直至其发生变形来确定。当温度高于材料的化学结构发生变化(如分解或氧化)的特定温度时，材料会发生分解。聚合物的熔点与其分子量以及其单体组成相关。在一些实施方式中，具有不同分子量的同聚物具有不同的熔点。例如，分子量为103、1.5X103、2X103以及3X IO3的聚(乙二醇)的熔点分别为37-40°C、44-48°C、45-50°C以及48-54°C。图8、9、12以及13中提供了更多的例子。在一些实施方式中，具有不同摩尔配比的单体的异聚物具有不同的熔点。例如，1，3-二羧基苯氧基丙烷对癸二酸摩尔比为4 96,22 78,41 59以及60 40的聚 (1，3-二羧基苯氧基丙烷-癸二酸)的熔点分别为76°〇、661、1781以及2001。图9-11 中提供了更多的例子。还可以根据初熔温度(Ti)和全熔温度(Tc)来选择第一材料和第二材料。术语 “初熔温度(Ti)”是指发生以下现象的温度1)如果材料可熔化，材料样本开始液化时的温度；或幻如果材料可软化但不可熔化，材料样本开始软化时的温度；或；3)如果材料不可熔化也不可软化，材料样本开始分解时的温度。术语“全熔温度(Tc)”是指发生以下现象的温度1)如果材料可熔化，整个材料样本变成液态时的温度；或2)如果材料不可熔化，材料开始分解时的温度。在一些实施方式中，材料是均质的，材料的Ti和Tc是均质材料的Ti和Tc。在一些实施方式中，材料是异质的，材料的Ti是具有最低的Ti的材料组分的Ti，材料的Tc是具有最高的"Tc的材料组分的 ^。在一些实施方式中，材料是异质的并且是低共熔混合物，材料的Ti是低共熔温度(eutectic melting temperature)的Ti，材料的1Tc是低共熔温度的 Tc。“低共熔混合物”是指包括一种以上材料组分的异质材料，其具有的各组分的比例使得所有材料组分在低于任意单个组分的熔点的温度下共同液化。Ti和Tc可以用业界已知的方法来确定，例如，不限于差示扫描量热法(请参 D.Braun et al，Polymer synthesis theory and practice !fundamentals, methods， experiments,Published by Springer，2005，Edition 4，pl24_126 ；R.Koningsveld et al, Polymer phase diagrams :a textbook, Published by Oxford University Press,2001, p24)，基于毛细管的方法(请参例如 R. P. Brown et al，Handbook of polymer testing physical methods，Published by CRC Press，1999，p348_349)或基于显微镜的方法 (请参例如 Α. K. Kolb et al, Automatic microscopic method for determination of melting point，Anal. Chem.，1967，39 (10) :1206-1208)，基于 Kofler 热块的方法，维卡测试，Martens方法，以及热畸变温度测量法(请参例如D. Braun et al,Polymer synthesis theory and practice :fundamentals，methods，experiments, Published by Springer， 2001，Edition 3，p86-88)，基于分解容器的方法，气相色谱，热重分析(TGA)，或TGA与质谱结合或 TGA 与 FTIRi普结合(请参例如 D. Braun et al, Polymer synthesis :theory and practice :fundamentals，methods，experiments, Published by Springer，2001，Edition 3，p93~94 ；D.Braun et al, Polymer synthesis theory and practice :fundamentals， methods，experiments，Published by Springer，2005，Edition 4，ρ 123-124)。可以根据熔点差异来选择第一材料和第二材料。在一些实施方式中，根据以下方程式计算ΔΤ:Δ T = Th-Tl其中，Th是第一材料的Ti，Tl是第二材料的Tc。在一些实施方式中，第一材料和第二材料可以被选择以使得ΔΤ > 0°C。在一些实施方式中，第一材料和第二材料的ΔΤ>2 。在一些实施方式中，第一材料和第二材料的 Δ T > 5°C。在一些实施方式中，第一材料和第二材料的Δ T > 10°C。在一些实施方式中，第一材料和第二材料的ΔΤ > 20°C。在一些实施方式中，第一材料和第二材料的ΔΤ > 30 0C 0 在一些实施方式中，第一材料和第二材料的Δ T > 40°C。在一些实施方式中，第一材料和第二材料的ΔΤ > 50°C。表1展示了第一材料和第二材料以及它们的Δ T的示例性例子。表1.第一材料和第二材料及其Δ T的示例性例子
权利要求
1.一种控释组合物，含有操作性地连接于基质的多个微粒，其中多个微粒含有第一材料和第一活性物质；基质含有第二材料；第一材料具有初熔温度Th ；第二材料具有全熔温度IY ；Δ T = Th-Tl ；以及ΔΤ > 0。
2.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述第一材料或第二材料是聚合物或非聚合有机化合物。
3.如权利要求2所述的控释组合物，其中，所述第一材料和第二材料是聚合物或非聚合有机化合物。
4.如权利要求2所述的控释组合物，其中，所述第一材料是聚合物，所述第二材料是非聚合有机化合物。
5.如权利要求2所述的控释组合物，其中，所述第一材料是非聚合有机化合物，所述第二材料是聚合物。
6.如权利要求2所述的控释组合物，其中，所述第一材料是聚合物和非聚合有机化合物的组合。
7.如权利要求2所述的控释组合物，其中，所述第二材料是聚合物和非聚合有机化合物的组合。
8.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述第一材料或所述第二材料包括由至少一种单体形成的聚合物，该单体独立地选自下组L-乳酸、糖类、草酸乙二醇酯、对二氧杂环己酮、ε_己内酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丁酯、羟基丁酸酯、3-羟基丁酸酯、4 羟基戊酸酯、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷、癸二酸、右旋醣、葡萄糖醋酸酯、羟基取代的葡萄糖、 乙醇酸、ε-己酸内酯、1，4 二氧杂环己-2-酮、癸二酸酐、十二酸酐、乙二醇、氧乙烯、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷、3-羟基戊酸酯、己内酯、甲基丙烯酸甲酯、明胶、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、色氨酸、缬氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和二甲基硅氧烷。
9.根据权利要求1所述的控释组合物，其中，所述第一材料或所述第二材料可独立地选自下组聚(L-乳酸)、右旋糖酐、聚草酸乙二醇酯、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羟基丁酸酯、3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、玉米朊、聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚ε-己酸内酯、聚1，4 二氧杂环己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物、 棕榈蜡、乙基纤维素、十八烷醇、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚明胶和硅橡胶。
10.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述第一材料选自下组(i)聚(L-乳酸)与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组右旋糖酐、聚草酸乙二醇酯、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羟基丁酸酯、3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、和玉米朊；( )聚草酸乙二醇酯与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组右旋糖酐、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羟基丁酸酯、 3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、和玉米朊；(iii)聚羟基丁酸酯与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组右旋糖酐、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、3-羟基丁酸酯和4 羟基戊酸酯共聚物、1，3-二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、和玉米朊；(iv)1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组右旋糖酐、聚对二氧杂环己烷酮-ε -己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、3-羟基丁酸酯和4 羟基戊酸酯共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、和玉米朊；(ν)聚氰基丙烯酸丁酯与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组右旋糖酐、聚对二氧杂环己烷酮-ε-己内酯、聚氰基丙烯酸乙酯、3-羟基丁酸酯和4羟基戊酸酯共聚物、1， 3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、胆固醇、醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯、和玉米朊；以及(vi)上述⑴、(ii)、(iii)、(iv)或(ν)的组合。
11.根据权利要求1所述的控释组合物，其中第二材料选自下组(i)聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组聚 ε -己酸内酯、聚1，4 二氧杂环己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物；( )聚ε-己酸内酯与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组聚1，4 二氧杂环己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物；(iii)聚1，4二氧杂环己-2-酮与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物；(iv)聚癸二酸酐与至少一种化合物的组合，该化合物选自下组聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、十六醇酯蜡、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羟基丁酸酯与3-羟基戊酸酯共聚物；以及(vi)上述⑴、(ii)、(iii)或(iv)的组合。
12.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述第一材料和第二材料是一对选自下组的聚合物聚(L-乳酸)与聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚(L-乳酸)与聚ε -己酸内酯、 聚(L-乳酸)与聚1，4 二氧杂环己-2-酮、聚(L-乳酸)与聚癸二酸酐、聚(L-乳酸)与聚十二酸酐、聚(L-乳酸)与1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物与聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物与聚ε -己酸内酯、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物与聚1，4 二氧杂环己-2-酮、 聚氰基丙烯酸丁酯与聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚氰基丙烯酸丁酯与1，3-二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、聚氰基丙烯酸乙酯与聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚氰基丙烯酸乙酯与1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、聚草酸乙二醇酯与聚(L-乳酸-乙醇酸) 共聚物、聚草酸乙二醇酯与聚ε -己酸内酯、聚草酸乙二醇酯与聚1，4 二氧杂环己-2-酮、 聚草酸乙二醇酯与聚癸二酸酐、聚草酸乙二醇酯与聚十二酸酐、聚草酸乙二醇酯与1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、右旋糖酐与聚氰基丙烯酸丁酯、右旋糖酐与聚氰基丙烯酸乙酯、右旋糖酐与聚L-乳酸、右旋糖酐与聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、右旋糖酐与1， 3-二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、右旋糖酐与聚癸二酸酐、醋酸纤维素与聚L-乳酸、醋酸纤维素与聚氰基丙烯酸丁酯、醋酸纤维素与聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、醋酸纤维素与聚癸二酸酐、醋酸纤维素与聚十二酸酐、巴西棕榈蜡和聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、乙基纤维素和十八醇、巴西棕榈蜡和聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚L-乳酸、聚(L-乳酸-乙醇酸)和聚明胶、硅橡胶和聚L-乳酸、乙基纤维素以及聚(L-乳酸-乙醇酸)和聚乙二醇的组合、聚L-乳酸和右旋糖酐的组合以及聚(L-乳酸-乙醇酸)和聚乙二醇的组合、右旋糖酐以及聚L-乳酸和聚(L-乳酸-乙醇酸)的组合。
13.如权利要求1所述的控释组合物，其中，ΔT彡约2°C。
14.如权利要求1所述的控释组合物，其中，ΔT彡约5°C。
15.如权利要求1所述的控释组合物，其中，ΔT彡约10°C。
16.如权利要求1所述的控释组合物，其中，ΔT彡约20°C。
17.如权利要求1所述的控释组合物，其中，ΔT彡约30°C。
18.如权利要求1所述的控释组合物，其中，ΔT彡约40°C。
19.如权利要求1所述的控释组合物，其中，ΔT彡约50°C。
20.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述第一材料是生物可降解材料。
21.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述第二材料是生物可降解材料。
22.如权利要求21所述的控释组合物，其中，所述第二材料的降解速度快于所述第一材料。
23.如权利要求22所述的控释组合物，其中，所述第一材料和第二材料是一对选自以下组的材料聚L-乳酸和聚(乳酸-乙醇酸)。
24.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述第一活性物质或第二活性物质独立选自下组局部麻醉药、抗癫痫药及抗惊厥药、抗老年痴呆药、镇痛药、抗痛风药、抗高血压药， 抗心律失常药，利尿药，肝脏疾病用药，胰腺疾病用药，抗组胺药，抗过敏药，糖皮质激素类药物，性激素类药物及避孕药，降糖药，抗骨质疏松药，抗生素，磺胺类、喹诺酮类及其他合成抗菌药，抗结核病药，抗病毒药，抗恶性肿瘤药，免疫调节剂以及美容整形用活性物质。
25.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述微粒包括约2%至约98%重量百分比的所述第一材料，以及约2%至约98%重量百分比的所述第一活性物质。
26.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述微粒还包括第一添加剂。
27.如权利要求沈所述的控释组合物，其中，所述第一添加剂在所述微粒中的重量百分比为约0%至约30%。
28.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述多个微粒的至少一个包括包衣。
29.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述基质包括第二活性物质。
30.如权利要求四所述的控释组合物，其中，所述第二活性物质占所述基质的重量百分比为约0%至约70%。
31.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述基质包括第二添加剂。
32.如权利要求31所述的控释组合物，其中，所述第二添加剂占所述基质的重量百分比为约0%至约30%。
33.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述控释组合物包括约至约95%重量百分比的所述微粒。
34.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述多个微粒均勻分布于或包埋于所述基质。
35.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述多个微粒以预定模式分布于或包埋于所述基质。
36.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述控释组合物包括包衣。
37.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述多个微粒中至少一微粒的大小为约 1 μ m 至Ij约 5000 μ m。
38.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述多个微粒中至少一微粒的大小为约 20 μ m 至Ij约 1000 μ m。
39.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述控释组合物的大小为约0.2mm到约 200mm。
40.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述控释组合物的大小为约0.5mm到约 20mmo
41.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述控释组合物是药物组合物。
42.如权利要求1所述的控释组合物，其中，所述控释组合物是可植入的药物组合物。
43.一种制备控释组合物的方法，该控释组合物含有操作性地连接于基质的多个微粒， 其中，所述控释组合物的制备方法包括制备含有第一材料和第一活性物质的多个微粒；以及将所述多个微粒加入基质形成组合物中，由此形成含有第二材料的控释组合物，其中第一材料具有初熔温度Th ； 第二材料具有全熔温度IY ； Δ T = Th-Tl ；以及 ΔΤ > 0。
44.如权利要求43所述的方法，其中，所述第一材料或第二材料是聚合物或非聚合有机化合物。
45.如权利要求44所述的方法，其中，所述第一材料和第二材料是聚合物或非聚合有机化合物。
46.如权利要求44所述的方法，其中，所述第一材料是聚合物，所述第二材料是非聚合有机化合物。
47.如权利要求44所述的方法，其中，所述第一材料是非聚合有机化合物，所述第二材料是聚合物。
48.如权利要求44所述的方法，其中，所述第一材料是聚合物和非聚合有机化合物的组合。
49.如权利要求44所述的方法，其中，所述第二材料是聚合物和非聚合有机化合物的组合。
50.如权利要求44所述的方法，其中，所述第一材料是非聚合有机化合物，所述第二材料是聚合物。
51.如权利要求43所述的方法，进一步包括加热所述基质形成组合物至Tm，其中，Th> Tm > Tl。
52.如权利要求43所述的方法，其进一步包括为控释组合物包衣。
53.如权利要求43所述的方法，其中，所述控释组合物由选自下组的方法形成挤出、 挤模、注塑、模压、注模、包衣、和压延。
54.如权利要求43所述的方法，其还包括把所述基质形成组合物溶于溶剂，其中，所述基质形成组合物溶于该溶剂，而所述第一材料或含有所述第一材料的微粒基 本不溶于该溶剂。
55.一种处理一对象的一种状态的方法，包括向该对象给药一种控释组合物，其中该控释组合物含有操作性地连接于基质的多个微粒；所述多个微粒中含有第一材料和第一活性物质；所述基质含有第二材料；所述第一材料具有初熔温度Th ；所述第二材料具有全熔温度IY ；Δ T = Th-Tl ；以及ΔΤ > 0。
56.如权利要求55的方法，其中，所述状态是病理状态。
57.如权利要求55的方法，其中，所述状态是选自下组衰老、咽峡炎、抗凝血酶缺乏症、心律不齐、动脉粥样硬化、房颤、心房扑动、血栓、心脏缺血、心脏手术、心肌病、心血管异常、颈动脉疾病、胸痛、循环障碍、跛行、胶原血管疾病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病、糖尿病和高血压、高血脂、节律障碍、甘油三酯升高、心脏缺陷、心脏病、心脏衰竭、心脏瓣膜病、血管瘤、高胆固醇、高甘油三酯血症、间歇性跛行、高血压、川崎病、心脏病发作、心肌缺血、体位性低血压、周围动脉疾病、周围动脉闭塞性疾病、周围血管疾病、雷诺氏病、戒烟、心动过速、血栓症、静脉曲张、血管病、下肢静脉溃疡、牙龈炎、牙龈病、口臭、 口腔癌、牙周病、颞下颂关节紊乱病、颞下颂关节综合症、晒伤、座疮、皮肤老化、脱发、贫血、 脚癣、特应性皮炎、褥疮(褥疮溃疡)、拇囊炎、烧伤、烧伤感染、唇疱疹(唇疱疹感染)、先天性皮肤病、接触性皮炎、皮肤红斑性狼疮、糖尿病足溃疡、湿疹、过度出汗、法布里病、真菌感染、生殖器疱疹、生殖器疣、脱发、脱毛、手部皮炎、头虱、血管瘤、遗传性血管水肿、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、带状疱疹神经痛、荨麻疹、鱼鳞癣、缺血性足溃疡、性角化病、狼疮、男性型脱发、恶性黑色素瘤、良性黑色素瘤、传染性软疣、蕈样真菌病、甲真菌病、寻常性天疱疹、带状疱疹后遗神经痛、压疮、牛皮癣和银屑病、银屑病性关节炎、剃刀颠簸(razor bumps)、红斑座疮、头皮疾病、瘢痕组织、硬皮病、皮脂溢出、脂溢性皮炎、带状疱疹、皮肤癌、皮肤感染、皮肤脂肪瘤、皮肤伤口、雀斑、孢子丝菌病、葡萄球菌皮肤感染、血瘀性皮炎、妊娠纹、系统性真菌感染、癣、头癣、花斑癣、荨麻疹、白癫风、疣、伤口、肢端肥大症、肾上腺癌、先天性肾上腺皮质增生症、糖尿病(I型和II型)、糖尿病(I型)、糖尿病(II型)、糖尿病肾轻瘫、糖尿病肾脏疾病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性玻璃体出血、血脂异常、女性荷尔蒙不足/异常、弗雷德里克森III型高脂血症、生长激素不足/异常、男子女性形乳房、脱毛、高脂血症、激素不足、潮热、甲状旁腺功能亢进症、特发性矮身材，II型糖尿病、男性荷尔蒙不足/异常、McCime-Albright综合症(多发性骨纤维营养不良)，更年期障碍、代谢症候群、肥胖、卵巢癌、胰腺癌、胰腺疾病、胰腺炎、甲状旁腺癌、甲状旁腺疾病、甲状旁腺紊乱症(parathyroid disorders)，围绝经期、垂体疾病、多囊卵巢综合症、绝经后疾病、绝经后骨质疏松、性早熟症、小高分泌胰岛素、严重身材矮小症、 性功能障碍、甲状腺疾病、甲状腺紊乱、特纳氏综合症、肾母细胞瘤、威尔森氏症、腹部癌症、 贲门失弛缓症、al抗胰蛋白酶缺乏症、肛裂、阑尾炎、巴雷特食管、胆道癌、肠道功能障碍、腹腔疾病、慢性腹泻、艰难梭菌相关性腹泻、结肠癌、结肠息肉、大肠癌、便秘、克罗恩病、糖尿病胃轻瘫、消化系统肿瘤、十二指肠溃疡、法布里病、大便失禁、功能性消化不良、胆囊疾病、 胃癌、胃溃疡、胃肠炎、胃食管反流病、胃肠道疾病和紊乱、胃轻瘫、胃灼热、幽门螺杆菌、痔疮、肝性脑病、肝炎、肠梗阻、传染性肠炎、炎症性肠病、腹内感染、肠易激综合症、肝脏疾病、 肝脏紊乱、非糜烂性反流病、非溃疡性消化不良、器官排斥反应的器官移植、手术后恶心和呕吐、呕吐、直肠癌、直肠紊乱、经常性腹泻、胃癌、胃部不适、溃疡性结肠炎、异常血管、急性髓系白血病、贫血、贫血(非霍奇金淋巴瘤)、非小细胞肺癌、癌症贫血、动脉瘤、抗磷脂抗体综合症、抗凝血酶缺乏症、再生障碍性贫血、血栓、念珠菌病、慢性肾性贫血、戈谢病、血液癌症、血液病、突发性血红蛋白尿、出血、高钙血症、低丙球蛋白血症、低钠血症、原发性血小板减少性紫癜、胰岛细胞癌、白血病、B细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、心肌缺血、闭塞、血小板不足、血小板紊乱、红细胞异常、肾性贫血、赛扎里综合症、镰状细胞疾病、细胞淋巴瘤、地中海贫血、血小板减少症、血友病、白细胞异常、获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)、艾滋病有关的疾病、急性鼻炎、过敏、哮喘、肛门发育不良、细菌感染、 鹅口疮、腹腔疾病、颈椎增生、水痘、慢性疲劳综合症、普通感冒、常见变异性免疫缺陷病、细菌性结膜炎、慢性阻塞性肺疾病、皮肤念珠菌病、皮肤T细胞淋巴瘤、巨细胞病毒感染、皮肌炎、发热、移植物抗宿主病、肝炎、B型肝炎、C型肝炎、艾滋病毒感染，艾滋病毒/艾滋病、 人乳头状瘤病毒感染、低丙球蛋白血症、特发性炎性肌病、流感、腹内感染、卡波西氏肉瘤、 狼疮、莱姆病蜱、鸟分枝杆菌复合感染、脑膜炎、甲癣、口腔念珠菌病、肺炎、多发性肌炎(炎症肌肉病)、带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia)，原发性免疫缺陷症、呼吸道合胞体病毒感染、风湿热、过敏性鼻炎、轮状病毒感染、肉状瘤病、脓毒症及败血症、性传播疾病、带状疱疹、干燥综合症、天花、软组织感染、葡萄球菌感染、葡萄球菌皮肤感染、链球菌性喉炎、系统性念珠菌、系统性红斑狼疮、咽喉和扁桃体感染、荨麻疹、万古霉素抗药性的肠球菌、西尼罗河病毒感染、肢端肥大症、强直性脊柱炎、骨质流失、运动创伤、骨骼疾病、骨转移、乳房疼痛、拇囊炎、滑液囊炎、腕管综合症、软骨损伤、胸痛、慢性背痛、慢性腰腿痛、慢性疼痛、慢性肩痛、跛行、先天性乳酸中毒、结缔组织病、皮肌炎、特伦挛缩症、纤维肌痛、冻结肩、粘连性囊炎、痛风(高尿酸血症)、特发性炎性肌病、间歇性跛行、关节损伤、膝盖受伤、 多发性硬化症、肌肉疼痛、肌营养不良症、肌肉骨骼疾病、重症肌无力、广义重症肌无力、整形外科、骨关节炎、骨髓炎、骨质疏松症、骨肉瘤，佩奇氏病、部分内侧半月板切除术、甲状旁腺疾病、绝经后骨质减少、绝经后骨质疏松症、反射性交感神经营养不良综合征、类风湿性关节炎、坐骨神经痛、脊髓疾病、脊髓肿瘤、脊柱椎间关节成形术、扭伤、肌腱损伤、网球肘、 抽动障碍、肛门发育不全、良性前列腺增生症、膀胱癌、膀胱障碍、血液癌症、导管并发症、慢性盆腔疼痛、糖尿病肾脏疾病、遗尿症、勃起功能障碍、法布里病、夜尿症、泌尿生殖道脱垂、 肾小球肾炎、肾小球硬化、特发性膜性肾病、阳痿、间质性膀胱炎、肾癌、肾脏病、肾功能衰竭、肾结石、肝癌、睾丸激素水平低、乳房切除术、假肢(medical prosthetics)，肾病、阴茎硬结症、早泄、前列腺癌、前列腺疾病、前列腺上皮肉瘤、蛋白尿、赖特综合症、肾动脉疾病、 肾细胞癌、肾衰竭、睾丸癌、酪氨酸血症、尿道狭窄、尿失禁、尿路感染、尿道上皮癌、男性勃起功能障碍和女性性功能障碍，全身的血压，人工流产，低血压控制、抑制血小板凝固，肺病，肠胃疾病，炎症，休克，生殖疾病，不育症、骨丢失、骨折、骨质疏松、转移性骨病、帕哲氏病、牙周病、软骨退变、子宫内膜异位、子宫肌瘤、热潮红、LDL胆固醇水平升高、心血管疾病、 认知功能损伤、大脑退行性疾病、术后再狭窄、男子女性型乳房、管道平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁、焦虑、雌激素受体导致的抑郁、更年期抑郁、产后抑郁、经前综合征、躁狂忧郁、焦虑、痴呆、强迫症、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、激惹、冲动、免疫缺失、自身免疫性疾病、愤怒管理、多发性硬化症和帕金森(氏)病、炎症、炎症状态、炎性肠病、呼吸系统疾病、性功能障碍、高血压、视网膜变性、哮喘和癌状态、关节炎、慢性炎症反应、糖尿病、慢性疼痛、中枢神经系统疾病、心血管疾病、肾脏疾病、生殖疾病、感染、精神失常、微循环、药物戒断症状、骨髓疾病、和水肿。
58.如权利要求55的方法，其中，所述状态是癌状态。
59.如权利要求58的方法，其中，所述癌状态是选自下组恶性肿瘤、胚细胞瘤、肉瘤、 生殖细胞瘤、或者血液或淋巴的恶性肿瘤，例如白血病、淋巴瘤、或多骨髓瘤。更具体地， 可以用本披露的控释组合物治疗的癌性的状态和肿瘤类型包括但不限于，鳞状细胞癌、肺癌(如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺部腺癌、或肺部鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝癌 (如肝细胞瘤)、胃癌(如胃肠癌)、胰腺癌、脑癌(如，胶质母细胞脑瘤/多形性胶质母细胞瘤(GBM)、非胶质母细胞脑瘤、或脑膜瘤)，神经胶质瘤(如，室鼓膜瘤、星细胞瘤、间变型星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、或混合型胶质瘤如星形细胞混合瘤)、宫颈癌、子宫癌、肝癌 (如，肝母细胞瘤、肝细胞瘤或肝癌)、膀胱癌(如，尿路上皮癌)、乳癌、结肠癌、肠癌、直肠癌、子宫内膜或宫颈癌、涎腺癌、肾癌(如肾横纹肌样瘤)、前列腺癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌(如，肛管鳞状细胞癌)、甲状腺癌、头颈部癌(如，鼻咽癌)、皮肤癌(如，黑素癌或鳞状细胞癌)、类癌、眼癌(如视网膜母细胞瘤)、间皮瘤、淋巴细胞白血病(如，T细胞和B细胞前体谱系的急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓细胞性白血病(AML)、包括肥大细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、淋巴瘤(BL)、蕈样肉芽肿、Sezary综合征，皮肤 T细胞淋巴瘤、肥大细胞瘤、髓母细胞瘤、肾母细胞瘤、孤立性浆细胞瘤、骨髓异常增生综合征、慢性和非慢性骨髓增生异常、中枢神经系统瘤、脑垂体瘤、前庭神经鞘瘤、神经外胚层肿瘤、室管膜瘤、脉络丛乳头状瘤、真性红细胞增多症、血小板增多症、原发性骨髓纤维化症， 以及儿童癌，如，小儿肉瘤(如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤以及骨肉瘤)。
60.如权利要求55的方法，其中，所述状态是生理学状态。
61.如权利要求60的方法，其中，所述生理学状态选自以下组衰老、避孕、伤口愈合以及术后粘连。
62.如权利要求55的方法，其中，所述状态是美容整形状态。
63.如权利要求62的方法，其中，所述美容整形状态选自下组肌肤老化(如皱纹，失去弹性，下垂，色素不勻，皮下组织流失)，美容性瑕疵(如妊娠纹，萎缩纹，萎缩性疤痕，伤口或手术疤痕，或脱发)，不希望的色素沉着，或后美容手术造成的损害，例如，化学脱毛，磨皮，激光换肤，剥脱式换肤，非剥脱式换肤，光动力疗法，非相干光疗，乳房提升，面部提拉， 眼睑提拉，前额提拉，颈部提拉，大腿提拉，臀部提拉，腹部除皱，和疤痕修复。
全文摘要
本发明提供了一种含有多个微粒和一种基质的控释组合物及其制备方法。多个微粒含有第一材料，基质含有第二材料。第一材料的熔化温度高于第二材料的熔化温度。
文档编号A61K47/30GK102281870SQ200980149805
公开日2011年12月14日 申请日期2009年12月10日 优先权日2008年12月10日
发明者丁满志, 王世亮, 许健健 申请人:安徽中人科技有限责任公司