抗微生物组合物的制作方法

专利名称：抗微生物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗微生物组合物。特别是，本发明涉及包含丙酮醛和环糊精的抗微生物组合物，包括含有一种或多种含丙酮醛的材料和一种或多种含环糊精的材料的抗微生物组合物。特别涵盖包含麦卢卡(Manuka)蜂蜜作为一种或多种含丙酮醛的材料、以及环糊精的抗微生物组合物。
背景技术：
麦卢卡蜂蜜是由蜜蜂从遍布新西兰生长的麦卢卡灌木(扫帚叶澳洲茶 (Leptospermum scoparium))采集花蜜而产生的天然蜂蜜。在澳大利亚也有该物种，其中该蜂蜜以不同的名称例如Jellybush蜂蜜而闻名。它含有在热、光、胃液、酶等存在下表现出稳定性的活性组分。已经报道，麦卢卡蜂蜜抑制金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)和大肠杆菌(Escherichia coli)等的生长。J. Roy. Soc. Med. 1994 ；87 :9_12。鉴定存在于麦卢卡蜂蜜中的抗微生物组分是困难的，并且它已被称为“独一无二的麦卢卡因子(Unique Manuka Factor) ”或非过氧化物活性物(NPA)。这就是麦卢卡蜂蜜中存在的除所报道的所有蜂蜜具有的不稳定抗细菌活性(据信由过氧化氢引起的)外的抗菌活性。最近，已经报道丙酮醛是主要的麦卢卡特异性抗菌组分，Mol. Nutr. Food Res. 2008 年 4 月；52 (4)483-489。未审查的公布JP2008-7408和未审查的公布JPH8-239693已经建议丙酮醛用作包含食品添加剂或内部活性剂成分的洗涤用或工业用消毒剂的水溶性分离溶液的有效抗微生物成分。已经报道，以下物质中含有天然产生的丙酮醛乳制品和发酵产品如啤酒和葡萄酒，浓度为3-llmg/kg ；烤制咖啡，浓度为23-47mg/kg以及麦卢卡蜂蜜，浓度为38_761mg/
kg ο因此，由于这种高抗微生物活性，已经预期麦卢卡蜂蜜可以通过局部涂敷用于治疗由金黄色葡萄球菌引起的皮肤和创伤感染，或通过摄入用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的十二指肠溃疡、胃溃疡、胃癌等。然而，对于麦卢卡蜂蜜的有效性，需要频繁的涂敷或摄入。 对于这些和其它应用，希望拥有其中保持抗微生物活性、优选保持较长的持续时间的产品和组合物。因此，需要能够帮助维持抗微生物活性或增强抗微生物活性的抗微生物组合物， 包括适用于治疗多种与微生物活性相关或牵涉微生物活性的疾病和病症的那些，以及适用于控制微生物种群的那些。本发明的目的在于提供抗微生物组合物、包括稳定的抗微生物组合物或至少向公众提供有用的选择。发明概述因此，在一方面，本发明提供包含丙酮醛和环糊精的抗微生物组合物。在一个实施方案中，该抗微生物组合物包含一种或多种含丙酮醛材料。
在一个实施方案中，该含丙酮醛材料是麦卢卡蜂蜜。在一个实施方案中，该麦卢卡蜂蜜的丙酮醛浓度大于约30mg/kg、大于约38mg/ kg、大于约 40mg/kg、约 50mg/kg、约 60mg/kg、约 70mg/kg、约 80mg/kg、约 90mg/kg、约 IOOmg/ kg、约 150mg/kg、约 200mg/kg、约 250mg/kg、约 300mg/kg、约 350mg/kg、约 400mg/kg、约 450mg/kg、约 500mg/kg、约 550mg/kg、约 600mg/kg、约 650mg/kg、约 700mg/kg、约 750mg/kg、 约 800mg/kg、约 850mg/kg、约 900mg/kg、约 950mg/kg、大于约 1000mg/kg、大于约 IlOOmg/ kg、大于约1200mg/kg、大于约1300mg/kg、大于约1400mg/kg、大于约1500mg/kg、大于约 1600mg/kg、大于约 1700mg/kg、大于约 1800mg/kg、大于约 1900mg/kg 或约 2000mg/kg。在一个实施方案中，该麦卢卡蜂蜜的NPA等级大于10、大于15、大于20、大于25、 26、27、28、29、30、大于 31、32、33、34 或大于 35。在各种实施方案中，环糊精是α-环糊精，或环糊精是Y-环糊精，或环糊精以 α-环糊精和Y-环糊精的组合存在。在一个实施方案中，环糊精是化学改性的环糊精。在一个实施方案中，组合物包含约10. 0% wt至约99. 0% wt的麦卢卡蜂蜜。在各种实施方案中，组合物包含约0. 003% wt至约0. 2% wt的丙酮醛、约0. 003% wt至约0. 15% wt丙酮酸、约0. 006% wt至约0. 15% wt丙酮酸、约0. 01% wt至约0. 15% wt、约 0. 02% wt 至约 0. 15%胃扒约0. 03% wt 至约 0. 15%wtJ々0. 04%wt 至约 0. 15% wt, 约 0. 05% wt 至约 0. 15% wt、约 0. 06% wt 至约 0. 15% wt、约 0. 07% wt 至约 0. 15% wt、约 0. 08% wt 至约 0. 15% wt 或约 0. 09% wt 至约 0. 15% wt 丙酮酸。在一个实施方案中，该丙酮醛含量在0. 006% wt至0. 079% wt/抗微生物组合物的范围内。在一个实施方案中，组合物是消费品。在一个实施方案中，组合物是食品、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、饮食补充剂、
营养产品、医用食品、保健品、药品或药物。在各种实施方案中，组合物可被配制成口服、局部或胃肠外施用。在一个实施方案中，组合物包含一种或多种其它抗微生物剂。在一个实施方案中，组合物是药物组合物。在一个实施方案中，组合物是医疗装置或医疗补给品或存在于医疗装置或医疗补给品，包括消毒剂、清洗剂和手术擦剂(surgical wipe)、绷带、敷料等。在一个实施方案中，组合物是工业产品，包括工业溶液例如清洗溶液或除垢溶液。在第二方面，本发明提供包含麦卢卡蜂蜜和环糊精的抗微生物组合物。在另一方面，本发明提供制备包含丙酮醛和环糊精的组合物的方法，所述方法包括将丙酮醛或含丙酮醛材料或两者与环糊精或含环糊精材料或两者混合。在一个实施方案中，所述混合是粉末化的含丙酮醛材料与环糊精或含环糊精材料或两者的混合。在一个实施方案中，所述混合是粉末化麦卢卡蜂蜜与环糊精的混合。在一个实施方案中，该方法包括在粉末化之前或期间干燥麦卢卡蜂蜜的预备性步骤，例如通过冷冻干燥(lyophilisation)、喷雾干燥、脱水、冻干(freeze-drying)等。在另一个实施方案中，该方法包括例如通过冷冻干燥、喷雾干燥、脱水、冻干等干燥该混合物的额外步骤。在一个实施方案中，该方法包括将经干燥的混合物粉末化的另外步骤。在一个实施方案中，该方法包括将经干燥的混合物制粒或将粉末化混合物制粒的另外步骤。在一个实施方案中，该方法包括将经干燥的混合物压片或包囊或将粉末化混合物压片或包囊或将经制粒的混合物压片或包囊的另外步骤。在另一方面，本发明提供治疗或预防微生物疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的个体施用包含丙酮醛和环糊精的组合物。在另一方面，本发明提供促进创伤愈合的方法，该方法包括向需要其的个体施用包含丙酮醛和环糊精的组合物。在各种实施方案中，组合物可被直接涂敷至创伤，例如通过局部涂敷至创伤或周围组织，或被间接涂敷至创伤，例如通过涂敷至绷带、敷料、手术器械等。在另一方面，本发明提供用于控制一种或多种微生物的方法，该方法包括将一种或多种微生物与包含丙酮醛和环糊精的组合物相接触。在另一方面，本发明提供用于控制存在于底物(不论是有生命的还是无生命的) 之上或之中的一种或多种微生物的方法，该方法包括将一种或多种微生物或底物与包含丙酮醛和环糊精的组合物相接触。在另一方面，本发明提供丙酮醛和环糊精在制备适合用于治疗微生物疾病或病症的药剂中的用途。在另一方面，本发明提供丙酮醛和环糊精在制备适合用于在需要其的个体中促进创伤愈合的药剂中的用途。在一个实施方案中，该用途是丙酮醛或含丙酮醛材料和环糊精的混合物的用途。本发明还提供用于治疗微生物疾病或病症的丙酮醛和环糊精。本发明还提供在需要其的个体中促进创伤愈合的丙酮醛和环糊精。对本文所公开的数字范围的提及(例如1至10)意图也包括提及在该范围内的任何有理数(例如1、1· 1、2、3、3.9、4、5、6、6. 5、7、8、9和10)以及在该范围内的任何有理数范围(例如2至8、1. 5至5. 5和3. 1至4. 7)，因此，本文所明确公开的所有范围的所有亚范围在此被明确地公开。这些仅仅是所专门规定的一些实例，所列举的最低值和最高值之间的数值的所有可能组合都被认为以类似方式明确地在本说明书中声明。在本说明书中，当参考专利说明书、其它外部文件或其它信息来源时，其通常目的为提供讨论本发明特征的背景。除非特别另有指明，在任何权限内，对这样的外部文档的参考不应认为是承认这样的文档或这样的信息来源是已有技术，或形成本领域部分公知常识。本发明还可以被广泛描述成在于本申请说明书中单独或共同提到或指示的部分、 要素或特征，以及任何或所有任意两个或更多个所述部分、要素或特征的组合，并且当本文提及的具体数字在本发明所属领域中具有公知的等价物时，这些公知的等价物被认为如同单独示出一般并入本文。附图简述

图1示出了抗微生物组合物A的抗金黄色葡萄球菌的抗微生物活性(试验结果)。 对照；· a-CD(4.0W/v% ) ；▲麦卢卡蜂蜜(3.27W/v%)；><抗微生物混合物A(麦卢卡蜂蜜0.82w/v%，a CD 1.)广抗微生物混合物A(麦卢卡蜂蜜1. 6#/v%，a CD
2. 0w/v% ) ； 抗微生物混合物A (麦卢卡蜂蜜3. 27w/v%, a -CD 4. 0w/v% ) ；+抗微生物混合物A (麦卢卡蜂蜜7. 14w/v%, a -CD 8. 7w/v% )。图2示出了抗微生物组合物A的抗金黄色葡萄球菌的抗微生物活性(试验结果)。
对照；· a-CD(4.0W/v% ) ；▲麦卢卡蜂蜜(3.27W/v%)；><抗微生物混合物A(麦卢卡蜂蜜3. 27w/v%, a -CD 4. 0w/v% )广抗微生物混合物A (麦卢卡蜂蜜7. 14w/v%, a CD 8. 7w/v% )。图3示出了抗微生物组合物B的抗金黄色葡萄球菌的抗微生物活性(试验结果)。
对照；· Y-CD(4.0W/v% ) ；▲麦卢卡蜂蜜(3.27W/v%)；><抗微生物混合物B(麦卢卡蜂蜜0.82w/v%，y-CD 1.0w/v% )广抗微生物混合物B (麦卢卡蜂蜜1.，y-CD 2. 0w/v% ) ； 抗微生物混合物B(麦卢卡蜂蜜3. 27w/v%，y-CD 4. 0/v% ) 0图4示出了抗微生物组合物A和抗微生物组合物溶液E&F的抗金黄色葡萄球菌的抗微生物活性(试验结果)。 对照；■麦卢卡蜂蜜(7. 14w/v% ) ；▲ MGO蜂蜜粉(7. 14w/ v% );><抗微生物混合物A (麦卢卡蜂蜜7. HW/v%，α⑶8.7W/v%)广抗微生物混合物A(麦卢卡蜂蜜3.27W/v%，α-⑶4.) ； ·抗微生物混合物溶液E (麦卢卡蜂蜜
7. 14w/v%, a -CD8. 7w/v% ) ； + 抗微生物混合物溶液 F (MGO Honey 7. 14w/v%, a -CD8. 7w/ )。图5示出了抗微生物组合物A和抗微生物组合物溶液C&D的抗金黄色葡萄球菌的抗微生物活性(试验结果)。 对照；■麦卢卡蜂蜜(7. 14w/v% ) ；▲抗微生物混合物 A (麦卢卡蜂蜜7. Hw/v%，a-ro8.7w/v%)； > <抗微生物混合物A (麦卢卡蜂蜜3. 27w/ v%, a-CD 4.0w/v% )广抗微生物混合物溶液C(麦卢卡蜂蜜3. 27w/v%，a-CD 4. Ow/
) + aCD4. aw/v% ；眷抗微生物混合物溶液D(麦卢卡蜂蜜3. 27w/v%，a-CD 4. Ow/ v% ) +麦卢卡蜂蜜3. 27w/v%。详述本发明基于这样的发现，即通过混合、例如通过掺合并粉末化含丙酮醛的材料和含环糊精的材料，初始材料的抗微生物活性被至少保持或优选被增强。因此，本发明的抗微生物组合物保持或增强初始丙酮醛或含丙酮醛材料的抗微生物活性。因此，提供了抗微生物组合物被配制成适用于向哺乳动物个体施用，例如它们由对人体安全的材料组成，它们可用于生产抗微生物消费品如饮料、食品等和药物组合物、药 由于本发明组合物中丙酮醛或含丙酮醛材料的抗微生物活性被保持一段持续的时间，所以可以降低施用组合物的剂量或频率，或提供更高的效力，或两者兼有。此外，本发明的其它实施方案提供配制成工业应用的抗微生物组合物，例如其中组合物包含工业上可用的或可接受的材料。此类组合物可用于工业产品，例如在工业或多种本领域技术人员已知的工业方法中冷却水或洗涤水的消毒剂。本发明的短语“抗微生物组合物”或“具有抗微生物活性的组合物”(本文可交换使用)涵盖任何类型的组合物，只要抗微生物组合物是包含丙酮醛和环糊精的抗微生物组合物或包含含丙酮醛材料和环糊精的抗微生物组合物。特别涵盖保持或增强丙酮醛或含丙酮醛材料的初始抗微生物活性的组合物。术语“和/或”可以意指“和”或“或”。本说明书中所用的术语“包含”意指“至少部分由...组成”。当解释本说明书中包括该术语的陈述时，每个陈述中以该术语开始的这些特征所有均需要存在，但是也可存在其它特征。相关术语例如“含有”应以相同的方式解释。本文所用的术语“控制”一般包括预防、减少或消除微生物感染或抑制此类感染的速率和程度或减少微生物种群，例如存在于身体或结构、表面、液体、个体等之中或之上的微生物种群，其中感染或种群的此类预防或减少与未治疗的感染或种群相比具有统计学上的显著性。也涵盖治愈性治疗。优选地，此类控制通过增加微生物种群之间的死亡率来实现。“有效量”是指赋予疗效所需的量。Freireich等人(1966)描述了用于动物和人的剂量的相互关系(基于毫克/平方米体表)。体表面积可由个体的身高和体重近似确定。 参见例如 Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York，1970，537。如本领域技术人员公认，有效剂量也随施用途径、赋形剂使用等变化。本文所用的“医疗装置”包括例如但不限于植入人或动物宿主之中或之上的任何暂时性或永久性植入型装置，例如支架、囊、人工心瓣膜、瓣膜成形术环、移植物、分流器 (shunt)、具有硅酮或聚氨基甲酸酯插入物的缝合环、聚酯织物外壳(fabric encasement)、 支架、医用前导物(medical lead)、矫形板(orthopedic plate)、导管、起搏器、缝线，和/ 或上述医疗装置的任何一种或多种可包括任何类型的织物覆盖层(fabric overlayer)，包括例如护套、外壳、层或被覆，以使织物覆盖层与身体组织或流体如血液相接触。可选地，与包括织物覆盖层的医疗装置不同的是，医疗装置可包括网状物(mesh)、线圈(coil)、金属丝(wire)、可膨胀的囊、小球(bead)、薄片(sheet)或任何其它能够安置或植入在靶位、包括血管内靶位、管腔内靶位、固体组织内的靶位等的结构。特别涵盖在创伤、例如外科创伤的植入。本文所用的“医疗补给品”和语法等同形式包括例如但不限于常用于医学实践的任何消耗品，包括例如消毒剂、杀菌剂、灌洗液、溶液、敷料、绷带等。如本文所用的“微生物疾病或病症”是指由一种或多种微生物引起或加重的疾病或病症，包括一种或多种症状由一种或多种微生物引起或加重的那些疾病或病症。如本文所用的“麦卢卡蜂蜜”是指蜜蜂从澳洲茶属的种(L印tospermum spp.)、特别是扫帚叶澳洲茶(I^ptospermum scoparium)的植物的花蜜产生的蜂蜜。涵盖具有高于约15mg/kg、优选高于约30mg/kg、更优选高于约60mg/kg的丙酮醛浓度的其它蜂蜜，作为适用于本发明的实施方案。这可以是由蜜蜂从澳洲茶属物种和其它物种采集的花蜜制成的蜂蜜，或可以是来自提供如所需的丙酮醛含量的物种的蜂蜜。可选地，涵盖所含丙酮醛增加的蜂蜜(无论麦卢卡蜂蜜还是其它蜂蜜)。当用于具有抗微生物活性的活性剂如本发明组合物或本发明组合物的组分时，短语“保留抗微生物活性”和语法等同形式及其衍生形式意指该活性剂仍具有有用的抗微生物活性。优选地，所保留的活性为至少约35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99 或100%的初始活性，并且有用的范围可在任意这些值之间选择(例如约35至约100%、约50至约100%、约60至约100%、约70至约100%、约80至约100%以及约90至约100% )。 例如为了在本发明中有用，组合物应该保留抗微生物活性，即保留至少约35、40、45、50、55、 60、65、70、75、80、85、90、95、99或100 %的初始抗微生物剂、例如包含丙酮醛的材料的抗微生物活性。类似地，优选的本发明组合物能够帮助维持它们所含的抗微生物剂的有用抗微生物活性，并且据信可以理想地保留抗微生物活性直至在使用本文所涵盖的方法时应用。当用于本发明组合物或本发明组合物的组分时，短语“增强抗微生物活性”和语法等同形式及其衍生形式意指当存在于组合物中时，与不存在组合物情况下的活性剂(例如分离的活性剂)相比，等同量或等同浓度的抗微生物剂的抗微生物活性增加。优选地，增加的活性为至少约 105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、 180、185、190、195、200%或更多的初始活性，并且有用的范围可在任意这些值之间选择 (例如约35至约100%、约50至约100%、约60至约100%、约70至约100%、约80至约 100%和约90至约100% )。在某些实施方案中，本发明组合物可表现出增加的抗微生物活性，即表现出至少约 105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、 180、185、190、195、200%或更多的初始抗微生物剂、例如包含丙酮醛的材料的抗微生物活性。类似地，优选的本发明组合物能够帮助维持它们所含的抗微生物剂的增加的抗微生物活性，并且据信可以理想地保留增加的抗微生物活性，直至在使用本文所涵盖的方法时应用。增加的活性(包括增加的活性维持)可由本发明组合物的各种组分之间的协同作用引起。如本文所用的，用于本发明的组合物时的术语“稳定的”是指能够支持抗微生物活性优选超过2小时、超过3小时、6小时、9小时、12小时、15小时、18小时、20小时、超过一天、优选约2天、约3天、约4天、优选约5天、更优选约6天、优选1周、2周、3周、1个月或更长的组合物。应当理解，在某些实施方案中，稳定的组合物包括抗微生物活性的时间比单独的抗微生物剂更长的那些组合物。术语“ 口服施用”包括口服、颊、肠内和胃内施用。术语“胃肠外施用”包括但不限于局部施用(包括施用于任何真皮、表皮或粘膜表面)、皮下、静脉内、腹膜内、肌内和瘤内施用(包括对肿瘤的任何直接施用)。术语“可药用的载体”意指载体，包括但不限于可作为本发明组合物的组分向个体施用的赋形剂、稀释剂或辅助剂。优选的载体不减少组合物的活性，并且当以足以递送有效量的丙酮醛的剂量施用时或者当施用另一种抗微生物剂时是无毒的。用于本发明的方法和组合物时的术语“促进创伤愈合”及其语法等同形式涵盖与不存在本发明组合物时观察到的相比，在存在本发明组合物时的创伤愈合改善。例如顽固性创伤-即对治疗或愈合有抗性的创伤-在应用本发明组合物之后表现出改善的愈合。优选地，创伤愈合改善达到统计学上显著的量。紧跟名词之后的术语“(S) ”涵盖单数或复数形式或两者。术语“个体”意指动物，优选哺乳动物，更优选哺乳动物伴侣动物或人。优选的伴侣动物包括猫、狗和马。其它哺乳动物个体包括农业动物、包括马、猪、绵羊、山羊、奶牛、鹿或家禽，或实验动物、包括猴、大鼠或小鼠。术语“治疗”及其衍生形式应以其最广泛的可能含义加以解释。所述术语并非意味着对个体进行治疗直至完全康复。因此，“治疗”广泛地包括以显著静态的水平维持个体的疾病进展或症状，增加个体的康复速率、缓解和/或预防特定病状的症状发作或严重性、 或延长患者的生活质量。术语“治疗”还广泛地包括对过敏个体保持良好健康以及建立预防疾病的耐力。如本文所用的，“NPA值”是指在琼脂平板扩散测定中相对于苯酚当量所确定的，对于整个或经过筛的蜂蜜或其部分所测定的抗菌活性的量度。本发明的示例性用途本发明的方法和组合物可用于治疗微生物疾病或病症、促进创伤愈合和控制微生物感染。在一个实施方案中，该微生物疾病或病症是细菌疾病或病症。在一个实施方案中， 该微生物感染是细菌感染。在一个实施方案中，该微生物疾病或病症是真菌疾病或病症。在另一个实施方案中，该微生物疾病是酵母疾病或病症。在一个实施方案中，该微生物感染是真菌感染。在一个实施方案中，该微生物感染是酵母感染。在一个实施方案中，该微生物疾病是皮肤、肺、口腔、胃肠道、眼、耳、窦、肾、粘膜表面或泌尿道的微生物感染。在一个实施方案中，该微生物疾病或病症是皮肤疾病或病症或组织疾病或病症， 例如银屑病、痤疮、溃疡、创伤感染或顽固性创伤、烧伤、皮炎、足癣(athlete foot)和湿疹。 例如，该微生物疾病或病症是细菌感染，例如创伤的细菌感染，包括下列细菌的任何一种或多种的感染金黄色葡萄球菌、包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA))、大肠杆菌或绿脓 Iix-^-Ifilii (Pseudomonas aeruginosa)。在一个实施方案中，该微生物疾病或病症是肺疾病或病症，例如慢性阻塞性肺疾病(C0PD，也称为慢性阻塞性呼吸道疾病(CORD))、结核病或肺气肿。例如，该微生物疾病或病症是结核分支杆菌(Mycobacteria tuberculosis)或副结核分枝杆菌(Mycobacteria paratuberculosis)的细菌感染。在一个实施方案中，该微生物疾病或病症是口腔疾病或病症，例如龋齿、齿龈炎、溃疡。例如，该微生物疾病或病症是以下细菌的任何一种或多种的细菌感染唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、缓症链球菌(S. mitis)、变形链球菌(S. mutans)、 大鼠链球菌(S.rattus)、仓鼠链球菌(S. cricetus)、远缘链球菌(S. sobrinus)、野鼠链球菌(S. ferus)、猕猴链球菌(S. macacae)或汗毛链球菌(S. downei)；乳杆菌属的种 (Lactobacillus spp.)，包括干酪乳杆菌(Lactobacillus caseii)。在一个实施方案中，该微生物疾病或病症是胃肠道疾病或病症，例如胃肠炎、溃疡、包括消化性溃疡、慢性胃炎和十二指肠炎。例如，该微生物疾病或病症是以下细菌的任何一种或多种的细菌感染螺杆菌属的种(Helicobacter spp.)，包括H. acinonychis、鹅螺杆菌(H. anseris)、金仓鼠螺杆菌(H. aurati)、胆型螺杆菌(H. bilis)、H. bizzozeronii、 H. brantae、加拿大螺杆菌(H. canadensis)、犬螺杆菌(H. canis)、胆囊螺杆菌 (H. cholecystus)、同性恋螺杆菌(H. cinaedi)、H. cynogastricus、猫螺杆菌(H. felis)、芬纳尔螺杆菌(H. fennelliae)、H. ganmani、月干螺杆菌(H. hepaticus)、H. mesocricetorum、 旱獭螺杆菌(H. marmotae)、鼠螺杆菌(H. muridarum)、雪貂螺杆菌(H. mustelae)、帕美特螺杆菌(H.pametensis)、鸡螺杆菌(H. pullorum)、幽门螺杆菌(H. pylori)、羊螺杆菌(H. rappini)、卩齿齿动物螺杆菌(H. rodentium)、H. salomonis、H. trogontum、H. typhlonius、 H. winghamensis ；胃 ffiff—M 白勺禾中(Campylobacter spp.)、@ 胃 ftff (C. coli)、 简明弯曲杆菌(C. concisus)、曲形弯曲杆菌(C. curvus)、胚胎弯曲杆菌(C. fetus)、纤细弯曲杆菌(C. gracilis)、瑞士弯曲杆菌(C. helveticus)、人型弯曲杆菌(C. hominis)、 豚肠弯曲杆菌(C. hyointestinalis)、C. insulaenigrae、空肠弯曲杆菌(C. jejuni)、 C. lanienae、红嘴鸥弯曲杆菌(C. Iari)、粘膜弯曲杆菌(C. mucosalis)、直肠弯曲杆菌 (C. rectus)、昭和弯曲杆菌(C. showae)、痰液弯曲杆菌(C. sputorum)、乌普萨拉弯曲杆菌 (C. upsaliensis)。在一个实施方案中，该微生物疾病或病症是眼疾病或病症，例如睑炎、结膜炎、角膜炎、包括真菌角膜炎。例如，该微生物疾病或病症是以下微生物的任何一种或多种的微生物感染葡萄球菌属的种Staphylococcus spp.)、烟曲霉菌(Aspergillus fumigates)、镰刀菌属的种(Fusarium spp.)和假丝酵母属的种(Candida spp)。在一个实施方案中，该微生物疾病或病症是耳或窦疾病或病症，例如外耳炎、中耳炎，窦炎、包括急性窦炎、慢性窦炎和抗生素-顽固性慢性窦炎。例如，该微生物疾病或病症是耳或窦的微生物感染，包括以下微生物的任何一种或多种的感染葡萄球菌属的种，包括金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌O3SeudomonaS aeruginosa)、曲霉属的种(Aspergillus spp.)，包括烟曲霉菌；链球菌属的种，包括肺炎链球菌；流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)；卡他莫拉菌(Moraxella catarrhal is)；结核分枝杆菌和假丝酵母属的种，包括白色假丝酵母(Candida albicans)。在各种实施方案中，该微生物疾病或病症或者该微生物感染是以下微生物的任何一种或多种的微生物疾病或病症或者微生物感染曲霉属的种，包括黄曲霉菌(Aspergi 1 Ius flavus)、烟曲霉菌、黑曲霉菌(Aspergillus niger)；芽孢杆菌属的种(Bacillus spp·)，包括枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、包特氏菌属的种(Boretella spp.)，包括百日咳包特氏菌(Boretella pertussis)；假丝酵母属的种，包括白色假丝酵母、产朊假丝酵母(Candida utilis)；衣原体属的种(Chlamydophila spp.)， 包括肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)；埃希氏菌属的种(Escherichia spp.)、包括大肠杆菌；嗜血杆菌属的种，包括流感嗜血杆菌；螺杆菌属的种，包括幽门螺杆菌；克雷伯菌属的种(Klebsiella spp.)，包括肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)；利斯特菌属的种(Listeria spp.)，包括单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)；微球菌属的种(Micrococcus spp.)，包括黄微球菌(Micrococcus fiavus)；莫拉菌属的种， 包括卡他莫拉菌；分枝杆菌属的种(MyccAacteria spp.)，包括结核分枝杆菌、副结核分枝杆菌；支原体属的种(Mycoplasma spp.)，包括肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)；巴斯德菌属的种(Pasteurella spp.)，包括多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)；青霉属的种(Penicillium spp.)，包括产黄青霉(Penicillium chrysogenum)、变形杆菌属的种(Proteus spp.)，包括奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和普通变形杆菌(Proteus vulgaris)；假单胞菌属的种(I^eudomonas spp.)，包括铜绿假单胞菌/绿脓假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa/pyocyanea)；沙门菌属的禾中(Salmonella spp.)，包括伤寒沙门菌(Salmonella typhi)；藤黄八叠球菌属的种(Sarcinalutea spp.)；沙雷菌属的种 (Serratia spp.)，包括粘质沙雷菌(Serratia marcescens)；志贺菌属的种(Shigellaspp.)，包括鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、弗氏志贺菌(Shigella fiexneri)和索氏志贺菌(Shigella sonnei)；葡萄球菌属的种，包括白色葡萄球菌(Staphylococcus albus) 和金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；链球菌属的种，包括B型链球菌 (Group B Str印tococci)、粪链球菌(Str印tococcus faecalis)、肺炎链球菌和化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)；以及弧菌属的种(Vibrio spp.)，包括霍乱弧菌(Vibrio cholerae)。在各种实施方案中，该微生物疾病或病症或者该真菌感染是以下真菌的任何一种或多种的微生物疾病或病症或者真菌感染假丝酵母属的种，包括白色假丝酵母、产朊假丝酵母；曲霉属的种；青霉菌属的种。在各种实施方案中，该微生物疾病或病症选自烧伤、静脉性下肢溃疡、混合病因学的下肢溃疡、糖尿病性足部溃疡、压迫性溃疡、未愈合的移植供体位点、脓肿、疖(boil)、 藏毛窦(pilonidal sinuses)、感染性创伤、包括由下肢手术引起的那些、坏死性筋膜炎 (necrotising faciitis)、新生儿手术后创伤感染和坏疽(gangrene)、包括弗尼尔氏坏疽 (Fournier' s gangrene)。在一个实施方案中，本发明组合物的施用减少微生物感染如细菌或真菌感染5、 10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99 或 100%。在涉及促进创伤愈合的实施方案中，创伤可选自烧伤、静脉性溃疡、包括静脉性下肢溃疡、混合病因学的下肢溃疡、糖尿病性溃疡、包括糖尿病性足部溃疡、压迫性溃疡、未愈合的移植供体位点、脓肿、疖、藏毛窦、癌症创伤、手术创伤、感染性创伤、包括由手术例如下肢手术引起的那些、坏死性筋膜炎、新生儿手术后创伤感染和坏疽、包括弗尼尔氏坏疽。在一个实施方案中，本发明组合物的施用促进创伤愈合(相对于未治疗的创伤)5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99 或 100%。丙酮醛和含丙酮醛材料丙酮醛(CAS号78-98-8)，也称为甲基乙二醛或2_氧代-丙醛，是丙酮酸的醛形式。据报道，在生物体中由以下数种来源形成丙酮醛由3-氨基丙酮，通过脂质过氧化；以及在糖酵解过程中，由磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮，通过非酶脱磷酸化。本发明的抗微生物组合物中所包含的丙酮醛和含丙酮醛材料可商购获得，例如 Nacalai Tesque Co. , Ltd的Methyglyoxal (水溶液)作为丙酮醛，发酵产品如乳制品、啤酒、葡萄酒、烤制咖啡和麦卢卡蜂蜜作为示例性的含丙酮醛材料。可选地，可独立地制备丙酮醛或含丙酮醛材料。用于本发明的优选的丙酮醛来源包括丙酮醛550 (Manuka Health New Zealand Ltd)、包含600 μ g/g至800 μ g/g丙酮醛的麦卢卡蜂蜜和与糊精50% Wt混合的丙酮醛蜂蜜粉末。本领域技术人员将认识到，考虑到本文的教义，其它来源可以是适合的。麦卢卡蜂蜜可得自新西兰和其它地方的多种来源，通常以液体或霜剂形式。优选的来源是获自所得蜂蜜保存于储库中的蜂箱的那些，例如以评价丙酮醛含量。本领域技术人员将认识到，为了用于本发明，可将麦卢卡蜂蜜加工成适用于例如与环糊精混合的形式， 同时保持生物活性成分。通常，将麦卢卡蜂蜜或其提取物加工成细颗粒物形式。将活性麦卢卡蜂蜜或其提取物制备成颗粒形式的各种方法是已知的。例如PCT国际公布W005/120250公开了冷冻干燥方法。可通过使用色谱法(例如HPLC)、利用例如尺寸排阻基质或反相基质制备级分。用于此类方法的典型溶剂是水。在一个实施方案中，麦卢卡蜂蜜是粉末状的，未添加任何其它化合物。在替代实施方案中，粉末状麦卢卡蜂蜜与增强麦卢卡蜂蜜性质的其它化合物混合，例如增强制剂或施用的易用性或增强抗微生物活性或增强一种或多种存在于麦卢卡蜂蜜中的抗微生物活性的稳定性的化合物。其它化合物的实例是提高麦卢卡蜂蜜的治疗益处的那些化合物。例如，可添加甘露醇以增强所得组合物的利尿性质。可选地或此外，可添加其它化合物例如赋形剂和/或推进剂以改善组合物的给药、可制造性或递送性质。在特别考虑的实施方案中，可进一步加工麦卢卡蜂蜜或麦卢卡蜂蜜与其它化合物以优化所得组合物的药物递送性质。例如，可截除麦卢卡蜂蜜粉末以获得能易于与组合物的其它组分混合的粒度分布、或获得施用于个体等的易用性。在一个实施方案中，在粉末化之前添加其它化合物，以便改进粉末化方法。粉末化麦卢卡蜂蜜的示例性方法如下进行通过首先加热蜂蜜杀死细菌、原生动物、酵母、真菌和其它天然存在于麦卢卡蜂蜜中的生物体，然后通过本领域熟知的方法将蜂蜜粉末化。一旦粉末化，则可储存所得麦卢卡粉末以用于混合或直接掺合。应理解，在本发明的某些实施方案中，含丙酮醛材料例如麦卢卡蜂蜜在干燥或粉末化之前与一种或多种环糊精混合。本文提供此类混合方法和所得混合物的实例。环糊精和含环糊精材料环糊精是由形成环形结构的吡喃葡萄糖环单元组成的环状分子。环糊精分子的内部是疏水性的且外部是亲水的，使环糊精分子具有水溶性。可通过取代环糊精外部上的羟基来改变溶解度。类似地，可通过取代来改变内部的疏水性，尽管内部的疏水性通常允许在内腔中容纳相对疏水的客体。在另一个分子中容纳一个分子被称为络合，且所生成的产物被称为包含络合物。通常根据构成该分子的单体单元的数目鉴定环糊精，其中α-环糊精 (α-环糊精)包含6个单体单元、β-环糊精(β-环糊精)包含7个单体单元和Y-环糊精(Y-环糊精)包含8个单体单元。已经描述了更大的环糊精分子，包括已被明确表征的含有32个1，4_脱水吡喃葡萄糖苷单元的环糊精。可通过例如化学修饰将环糊精分子适宜地衍生化，例如以改变一种或多种其物化性质。环糊精衍生物的实例包括甲基环糊精、磺丁基环糊精、麦芽糖基环糊精、羟丙基环糊精及其盐。本领域技术人员将认识到各种环糊精衍生物可适用于特定目的，例如某些环糊精衍生物可能不适用于向人个体施用，但适合用于面向工业用途和应用的本发明组合物。 在某些实施方案中，特定考虑用于这些工业用途和应用的化学改性的环糊精。本发明的抗微生物组合物中所包含的环糊精可商购获得或可独立地通过本领域技术人员众所周知的方法制备。本领域技术人员将明白，用于向个体施用的抗微生物组合物中使用的环糊精，例如用于制造本发明的饮料、食品或药品的环糊精，应该对人体是安全的，且优选是可药用的环糊精。优选使用α-或Y-环糊精或其组合。在使用α-环糊精的实施方案中，可以尤其增加抗微生物活性，如本文实施例中所示。在使用Y-环糊精的实施方案中，抗微生物活性的增强可没有α-环糊精显著。然而，包含Y-环糊精的组合物可提供增强的口感或适口性，例如包含Y-环糊精和麦卢卡蜂蜜的组合物表现出更强的保持麦卢卡蜂蜜甜味的趋势。这意味着可优选Y-环糊精用于组合物如饮料和食品，其中适口性、特别是甜味是重要的。在工业产品的抗微生物组合物如用于工业中冷却水或洗涤水的消毒剂的情况下， 可以使用化学改性的环糊精。适用于本发明的环糊精可获自商业来源或可通过本领域熟知的方法独立地制备， 例如通过酶转化由淀粉制备。优选使用作为α-环糊精的CAVAMAX W6 Food (CycloChem Co.，Ltd.)和作为 Y -环糊精的 CAVAMAX W8 FOOD (CycIoChem Co.，Ltd.)。本发明组合物本发明的示例性抗微生物组合物包括在将丙酮醛或含丙酮醛材料与环糊精混合、 然后添加水并勻化组合物之后进行喷雾干燥的粉末。本发明的其它示例性抗微生物组合物包括溶液，包括例如其中将丙酮醛或含丙酮醛材料和环糊精混合、然后溶解于水、介质等中的那些溶液、其中将丙酮醛或含丙酮醛材料和环糊精独立地溶解于水、介质等中、然后混合、例如揉捏的那些溶液、以及其中将如本文所述制备的粉末与环糊精和/或丙酮醛混合、 然后添加至水、介质等、进一步混合如揉捏的那些溶液。在某些实施方案中，可以优选抗微生物组合物被制备成如上所述的粉末，例如因为与如上所述制备的抗微生物组合物的溶液相比，它们可保持更强的抗微生物活性或可保持抗微生物活性达更长的时间。本发明的丙酮醛或含丙酮醛材料和环糊精的含量可以是任何水平，只要实现所期望的抗微生物活性，例如约0. 003% Wt至约0. 015% Wt丙酮醛或约0. 006% wt至0. 079% wt丙酮醛、10. 0至99. 0% wt含丙酮醛材料如麦卢卡蜂蜜和1. 0至90. 0% wt环糊精。可以通过溶解或稀释于水、介质等中来调节含量。例如，如下面实施例制备的抗微生物组合物 A利用麦卢卡蜂蜜作为含丙酮醛材料，并且在实施例中用水调节其浓度。制备介质以使麦卢卡蜂蜜的浓度可为7.14% w/v以及α-环糊精的浓度可为 8. 37% w/v，这防止了接种的金黄色葡萄球菌的生长超过96小时的孵育时间，且发现这是非常适用于防止微生物生长的浓度。在抗微生物组合物B的情况下，麦卢卡蜂蜜用作含丙酮醛材料，将其溶解于水中以达到预期浓度。制备介质以使麦卢卡蜂蜜的浓度可为3. 27%W/v以及Y-环糊精的浓度可为4.0%W/v，这比3. 27%W/v浓度的单独的麦卢卡蜂蜜更强地防止了接种的金黄色葡萄球菌的生长。这意味着浓度被调节至有利水平。可将通常已知的其它抗微生物物质与本发明的抗微生物组合物组合，取决于放入组合物的应用。不希望受任何理论束缚，本申请人认为，本发明的示例性组合物中观察到的增强的抗微生物活性可至少部分归因于丙酮醛、特别当以麦卢卡蜂蜜形式存在时和环糊精、特别为α-环糊精、其次为Y-环糊精之间的协同作用。而且，不希望受任何理论束缚，本申请人承认，示例性组合物的其它组分在实现所观察到的增强的抗微生物活性中可能有作用， 例如存在于麦卢卡蜂蜜中的多酚类。适用于向个体施用的组合物可被配制成食品、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、饮食补充剂、营养产品、医用食品、保健品、医疗补给品、医疗装置、药品或药物。适当的制剂可根据本说明书的技术和教义由本领域技术人员来制备。
在一个实施方案中，本发明涉及丙酮醛、任选与至少一种抗微生物剂在食品、饮料、食品添加齐 、饮料添加齐 、饮食补充齐 、营养产品、医用食品、保健品、医疗装置、医疗补给品、药品或药物的制备中的用途。在一个实施方案中，配制组合物以用于口服施用。在其它实施方案中，配制组合物以用于胃肠外施用，包括局部施用。优选组合物用于抑制微生物生长、治疗或预防微生物疾病或病症、或一种或多种如上所述的其它用途。在一个实施方案中，组合物是以粉末、片剂、囊片、丸剂、硬或软胶囊或锭剂的形式。在一个实施方案中，组合物是以扁囊剂(cachet)、可分配粉末、颗粒、混悬液、酏剂、液体、饮料或任何可加至食品或饮料的其它形式，包括例如水或果汁的形式。在一个实施方案中，组合物是肠内产品、固体肠内产品或液体肠内产品。在一个实施方案中，组合物是霜剂、软膏剂、糊剂、滴剂溶液、包括眼用或耳用滴剂、吸入剂或可吸入组合物、敷料、填料(pad)或喷雾剂。在一个实施方案中，组合物还包含一种或多种在储存期间或在施用之后预防或减少组合物降解的组分(例如抗氧化剂)。在一个实施方案中，本文所用的组合物包括任何能够携带一种或多种环糊精的可食用消费品。当组合物包含蛋白质性物质作为至少一种其它抗微生物剂时，可食用消费品是能够携带蛋白质的消费品。适合的可食用消费品的实例包括烘焙的商品、粉末、液体、糖果产品、重构的水果产品、零食棒(snack bar)、食物棒(food bards)、muesli棒、糊状食品 (spreads)、酱汁、调味汁(dip)、乳制品、包括冰淇淋、酸奶酪和乳酪、饮料、包括基于奶制品和基于非奶制品的饮料(如奶饮料、包括奶昔和酸奶酪饮料)、奶粉、运动或营养补充剂、 包括基于奶制品和基于非奶制品的运动或营养补充剂、食品添加剂如蛋白质撒剂(protein sprinkle)和饮食补充剂产品、包括日常补充片剂。在该实施方案内，本文可用的组合物也可以是粉末或液体形式的婴儿配方。本文所用的适合的保健组合物可以以类似形式提供。 特别考虑另外包含以下的组合物奶或一种或多种奶产品或奶组分、例如奶蛋白质、乳清蛋白、初乳、乳脂或奶或一种或多种奶产品或奶组分的任何部分，例如乳脂部分、乳蛋白质部分、乳清蛋白部分、初乳部分等。本文可用的组合物还可包括其它物质，例如钙、锌、镁、硒、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K2、复合碳水化合物、可食用或烹调油(包括棕榈油、橄榄油、大豆油、低芥酸菜子油、玉米油、向日葵油、红花油、花生油、葡萄籽油、芝麻油、果仁(nut)油、杏仁油、腰果 (cashew)油、榛子油、澳洲坚果(macadamia)油、胡桃油、乳香黄连木油和核桃油)、以及其它可食用油，包括阿萨伊果(acai)油、苋菜(amaranth)油、杏子(apricot)油、摩洛哥坚果 (argan)油、朝鲜蓟(artichoke)油、鳄梨(avocado)油、巴巴苏油、山嵛(ben)油、黑茶簏子籽(blackcurrant seed)油、琉璃苣籽(borage seed)油、婆罗洲脂籽(borneo tallow nut)油、^IP (bottle gourd)油、水(buffalo gourd)油、角豆英(algaroba)油、习习叶棕榈(cohune)油、芫荽子(coriander seed)油、月见草(evening primrose)油、亚麻莽 (false flax)油、大麻(hemp)油、爪哇木棉籽(kapok seed)油、拉曼(Iallemantia)油、白芒花籽(meadowfoam seed)油、芥茉(mustard)油、秋葵籽(okra seed)(芙蓉籽(hibiscus seed))油、紫苏籽油、佩基(pequi)油、松子油、罂粟籽油、普鲁仁(prime kernel)油、南瓜籽(pumpkin seed)油、奎藜籽(quinoa)油、黑芝麻(ramtil)油、米糠(rice bran)油、茶(山茶)油、蓟(thistle)油、西瓜子油或麦芽油或其组合。本文可用的组合物可被配制成允许通过任何可选途径向个体施用，包括但不限于口服或胃肠外(包括局部、皮下、肌内和静脉内)施用。本领域技术人员应理解，对个体的施用途径通常要考虑施用组合物的目的-例如当为了治疗微生物疾病或病症施用本发明的药物组合物时，通常将考虑微生物疾病或病症的性质来选择施用途径。因此，用于治疗由金黄色葡萄球菌引起或加重的皮肤感染的示例性组合物可被配制成用于局部施用。一般而言，对于口服施用，本文可用的膳食(例如食品、食品添加剂或食品补充剂)、保健品或药物组合物可通过技术人员根据已知的制剂技术来配制。因此，根据本发明有用的药物组合物可与根据预期施用途径和标准药物实践选择的适合的可药用载体(包括赋形剂、稀释剂、辅助剂和其组合)一起配制。参见例如雷 ^ΜΨΜ^ΜΨ (Remington' s Pharmaceutical Sciences) ,H 16 片反，Osol, Α. 'ΦΜ, Mack Publishing Co. ，1980。尽管优选的施用途径是口服，但是应理解，任何施用方式可适用于任何本发明组合物，包括通过多个途径施用，包括不同活性剂的不同途径。因此，也考虑吸入(鼻或颊吸入)施用以及阴道和直肠施用任何本发明组合物。也考虑髓内、硬膜外、关节内和胸膜内施用任何本发明组合物。还考虑通过第一施用途径施用本发明组合物、任选和至少一种其它抗微生物物质，伴随通过第二施用途径分别、同时或相继施用一种或多种其它活性剂、包括一种或多种其它抗微生物剂；例如口服施用本发明组合物，伴随通过局部施用至少一种其它抗微生物剂。本发明的组合物也可被配制成剂型。本文可用的剂型可作为粉末、液体、片剂或胶囊口服施用。适合的剂型可包含其它所需的物质，包括乳化剂、抗氧化剂、调味剂或着色剂， 或具有肠包衣。适合的肠包衣是已知的。包裹活性成分的肠包衣防止活性成分在胃中释放但允许在剂型离开胃后释放。本文可用的剂型可适用于即时释放、延迟释放、调节释放、持续释放、脉冲释放或控制释放活性组分。适合的制剂可包含其它所需的物质，包括乳化剂、 抗氧化剂、调味剂或着色剂。胶囊可含有任何标准可药用材料，例如明胶或纤维素。可根据常规程序、通过压制活性成分与固体载体和润滑剂的混合物来配制片剂。固体载体的实例包括淀粉和糖、膨润土。活性成分也可以以硬壳片或胶囊的形式施用，包含粘合剂，例如乳糖或甘露醇、常规填充剂和压片剂。药物组合物也可经由胃肠外途径施用。胃肠外剂型的实例包括活性剂的水溶液、等渗压盐溶液或5%葡萄糖、或其它众所周知的可药用赋形剂。对本领域技术人员来说众所周知的增溶剂可用作用于递送抗微生物剂的药用赋形剂。注射剂型可被配制成液体溶液或悬浮液。也可制备在注射之前适用于溶解或悬浮于液体中的固体形式。剂型也可被乳化。丙酮醛或含丙酮醛材料、和环糊精或含环糊精材料，以及当存在时的至少一种其它抗微生物物质，可与载体例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等及其组合混合。可并入丙酮醛和环糊精制备缓释制剂。缓释制剂的适合例子包括含有丙酮醛和环糊精以及存在时的至少一种其它抗微生物剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。基质可以是成形制品的形式，例如薄膜或微囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚 (2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(参见US 3，773，919)、L-谷氨酸与L-谷氨酸乙酯的共聚物、非降解性乙烯-醋酸乙烯酯和可降解乳酸-乙醇酸共聚物例如 LUPR0NDEP0T (注射微球，由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成)。包含丙酮醛和环糊精以及存在时的至少一种其它抗微生物剂的局部制剂，可使用用于这些应用的已知载体制备成洗剂、霜剂、软膏剂、糊剂或油膏(salves)。这些制剂可直接施用，例如直接涂敷到创伤上、喷雾到手术部位上等，或可间接涂敷，例如通过浸渗到绷带或敷料中或喷雾到手术器械、敷料等上。本发明还涉及包含丙酮醛和环糊精、任选与至少一种其它抗微生物剂的胃肠外单位剂型。在各种实施方案中，至少一种其它抗微生物剂是抗生素，例如氨基糖苷类， 例如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星(netilmicin)、链霉素、妥布霉素(tobramicin)或巴龙霉素(paromomycin)；安沙霉素(ansamycin),例如格尔德霉素，或除莠霉素(herbimycin)；碳头孢烯(carbac印hem)，如氯拉卡比(Loracarbef)； 碳青霉烯(carbapenem),如厄他培南(ertapenem)、多利培南(doripenem)、亚胺培南 (imipenem)/西司他丁(cilastatin)或美罗培南(meropenem)；头孢菌素类(第一代)， 例如头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)或头孢噻吩(cefalothin)、或头孢氨苄(cefalexin)；头孢菌素类(第二代)，例如头孢克洛 (cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefaxitin)、头孢罗齐(cefprozil)或头孢呋辛(cefuroxime)；头孢菌素类(第三代)，例如头孢克肟(cefixime)、头孢地尼 (cefdinir)、头孢托仓(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻月亏(cefotaxime) > 头孢泊月亏(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑月亏(ceftizoxime)或头孢三嗪(ceftriaxone)；头孢菌素类(第四代)，例如头孢吡肟 (cefepime)；头孢菌素类(第五代)，例如头孢吡普(ceftobiprole)；糖肽类，例如替考拉宁(teicoplanin)或万古霉素(vancomycin)；大环内酯类，例如阿奇霉素、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素 (roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰禾丨J霉素(telithromycin)或大观霉素(spectinomycin)；单酉先胺菌素(monobactams),例如氨曲南(aztreonam)；青霉素类， 例如阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林(azlocillin)、羧苄西林、氯唑西林(cloxacillin)、 双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(meticillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、盘尼西林、哌拉西林(piperacillin)或替卡西林(ticarcillin)；多肽类，例如杆菌肽(bacitracin)、 粘菌素(colistin)或多粘菌素b ；喹诺酮类，例如环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星 (enoxacin)、加替沙星(gatif loxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星(lomef loxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)或氧氟沙星(ofloxacin)；磺胺类药物，例如磺胺米隆(mafenide)、磺酰胺基柯衣汀(sulfonamidochrysoidine)(已弃用)、磺乙酰胺 (sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺亚氨基 (sulfanilimide)(已弃用)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、 甲氧节P定(trimethoprim)或甲氧节P定-磺胺甲P,惡唑(trimethoprim-sulfamethoxazole) (复方磺胺甲噁唑)(tmp-smx)；四环素类，例如地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)> 米诺环素(minocycline)> 土霉素(oxytetracycline)>四环素(tetracycline)；其它抗微生物剂，例如胂凡钠明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、克林霉素(clindamycin)> 林可霉素(Iincomycin)、乙胺丁 醇(ethambutol)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、呋喃唑酮 (furazolidone)、异烟胼(isoniazid)、利奈唑胺(Iinezolid)、甲硝唑(metronidazole)、 莫匹罗星(mupirocin)、呋口南妥因(nitrofurantoin)、平板霉素(platensimycin)、 吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普丁 / 达福普汀(quinupristin/dalfopristin)、 利福平(rifampin，US)、甲砜霉素(thiamphenicol)、替硝唑(tinidazole)、氨苯砜 (dapsone)、氯法齐明(clofazimine)；或环状脂肽类，例如达托霉素(daptomycin)、甘氨酰环素(glycylcycline)，例如替加环素(tigecycline)，或噁唑烷酮类，例如利奈唑胺 (Iinezolid)。在其它实施方案中，至少一种其它抗微生物剂是抗真菌剂，例如多烯抗真菌剂，例如那他霉素(natamycin)、龟裂霉素(rimocidin)、非律平(filipin)、制霉菌素 (nystatin)、两性霉素B(amphotericin B)、坎底辛(candicin)；咪唑类，例如咪康唑 (miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、 联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、异康唑(isoconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑 (sulconazole)或噻康唑(tioconazole)；三唑类，例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑 (posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)、或特康唑(terconazole)；噻唑类,例如阿巴芬净(abafungin)；烯丙基胺类，例如特比萘芬(terbinafine)、阿莫罗芬(amorolfine)、萘替芬(naftifine)或布替萘芬(butenafine)；棘白菌素类(echinocandins)，例如阿尼芬净 (anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)或米卡芬净(micafungin)；其它抗微生物剂， 例如苯甲酸、环吡酮(ciclopirox)、托萘酯(tolnaftate) W^一烯酸(undecylenic acid)、 氟胞啼唆(flucytosine)或 5_ 氟胞啼唆(5-fluorocytosine)、灰黄霉素(griseofulvin) > 卤普罗近(haloprogin)和碳酸氢钠；或替换物，例如蒜素(allicin)、茶树油、香茅油 (citronella oil)、碘、柠檬草(lemon grass)、橄榄叶、橙油、玫瑰草油(palmarosa oil)、 广藿香(patchouli)、柠檬香桃木(lemon myrtle)、苦楝油(neem seed oil)、椰子油、锌或硒。可选地，该活性剂选自本文所述的那些的任何一种。可体外或体内评价根据本发明有用的组合物的效力。参见例如下面的实施例。简言之，在一个实施方案中，可测试组合物例如抑制微生物体外生长的能力。对于体内研究， 可将组合物施用或注射到动物(例如小鼠)，然后评价其对微生物集群、感染或微生物疾病或病症的一种或多种症状的作用。同样地，可以使用创伤愈合的体外模型或体内评价组合物促进创伤愈合的能力。基于结果，可以确定适当的剂量范围、频率和施用途径。可以单独使用或组合一种或多种其它抗微生物剂或一种或多种其它治疗剂使用本文所用的组合物。抗微生物剂或其它治疗剂可以是或包含食品、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、食品组分、饮料组分、饮食补充剂、营养产品、医用食品、保健品、医疗装置、医疗补给品、药品或药物。优选抗微生物剂或其它治疗剂有效减弱一种或多种微生物疾病或病症或一种或多种微生物疾病或病症的一种或多种症状，或以别的方式赋予向其施用所述剂的个体以益处。优选的治疗剂包括治疗性食品物质、免疫原性剂或免疫刺激剂、创伤愈合剂寸。应当理解，上文列出的其它抗微生物或治疗剂(基于食品和药物两者)还可用于根据本发明的方法，其中它们单独、同时或相继与本文有用的组合物一起施用。应当理解，个体之间的所施用的组合物的剂量、施用周期和一般施用方案可不同， 取决于这样的变量如个体症状的严重性、所治疗病症的类型、所选择的施用方式以及个体的年龄、性别和/或一般健康。然而，通过常规示例的方式，每次施用或每天，施用约Img 至约5000mg/kg体重的本文有用的组合物，施用Img至约4000mg/kg体重的本文有用的组合物，施用Img至约3000mg/kg体重的本文有用的组合物，施用Img至约2000mg/kg体重的本文有用的组合物，施用Img至约1000mg/kg体重的本文有用的组合物，优选约50至约 1000mg/kg，优选每天。在一个实施方案中，施用约0. 05mg至约250mg每kg体重的本文有用的组合物。在各种实施方案中，每次施用或每天，施用足够的组合物以递送约0. OOlmg至约 5mg丙酮醛/kg体重、约0. OOlmg至约^ig丙酮醛/kg体重、约0. OOlmg至约!Bmg丙酮醛/ kg体重、约0. OOlmg至约ang丙酮醛/kg体重、约0. OOlmg至约Img丙酮醛/kg体重、约 0. OOlmg至约0. 5mg丙酮醛/kg体重、约0. OOlmg至约0. Img丙酮醛/kg体重、约0. OOlmg 至约0. 05mg丙酮醛/kg体重、约0. OOlmg至约0. Olmg丙酮醛/kg体重或约0. OOlmg至约 0. 005mg丙酮醛/kg体重。应理解，施用可包括单个剂量，例如单个日剂量，或施用多个分离的分剂量，视情况而定。应理解，本领域普通技术人员根据该技能和本公开，不需任何过多实验，将能确定给定病状的有效剂量方案(包括施用的剂量和时间)。本发明还涉及包含丙酮醛或含丙酮醛材料与环糊精的组合、主要由丙酮醛或含丙酮醛材料与环糊精的组合组成或由丙酮醛或含丙酮醛材料与环糊精的组合组成的膳食、保健或口服药物组合物。优选组合物主要由约0. 1至99wt%丙酮醛或含丙酮醛材料和约0. 1 至99wt%环糊精组成。更优选，组合物主要由约0. 5至IOwt%丙酮醛或含丙酮醛材料和约 10至99wt%环糊精组成。最优选，组合物主要由约丙酮醛和约20wt%环糊精组成。在一个实施方案中，本发明组合物包含麦卢卡蜂蜜或麦卢卡蜂蜜部分。在一个实施方案中，组合物包含至少约 1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、 90、95或99%重量的麦卢卡蜂蜜或麦卢卡蜂蜜部分，且有用的范围可选自这些值的任何一个(例如约1至约99%重量、约5至约99%重量、约10至约99%重量、约15至约99%重量、约20至约99%重量、约25至约99%重量、约30至约99%重量、约35至约99%重量、 约40至约99%重量、约45至约99%重量、约50至约99%重量、约55至约99%重量、约60 至约99%重量、约65至约99%重量、约70至约99%重量、约75至约99%重量、约80至约 99%重量、约85至约99%重量、约90至约99%重量或约95至约99%重量)。在一个实施方案中，本发明组合物包含环糊精，优选α-环糊精、Y-环糊精或 α-环糊精和γ-环糊精两者。在一个实施方案中，组合物包含至少约1、5、10、15、20、25、 30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99%重量的环糊精，且有用的范围可选自这些值的任何一个(例如约1至约99%重量、约5至约99%重量、约10至约99%重量、 约15至约99%重量、约20至约99%重量、约25至约99%重量、约30至约99%重量、约35至约99%重量、约40至约99%重量、约45至约99%重量、约50至约99%重量、约55至约 99%重量、约60至约99%重量、约65至约99%重量、约70至约99%重量、约75至约99% 重量、约80至约99%重量、约85至约99%重量、约90至约99%重量或约95至约99%重量)。当与其它抗微生物剂或治疗剂组合使用时，本文有用的组合物和其它抗微生物剂或治疗剂的施用可以是同时或相继的。同时施用包括施用包含所有组分的单一剂型或大致同时施用分开剂型。相继施用包括根据不同时间表施用，优选以至于提供本文有用的组合物和其它治疗剂的周期交错。此外，考虑根据本发明的组合物可与在特定情况下可对个体有益的其它活性成分一起配制。例如可以使用靶向疾病过程的相同或不同方面的治疗剂。因此，本发明的“包含抗微生物组合物的食品和饮料物”可用于普通食品和健康食品。由于本发明的抗微生物组合物保持麦卢卡蜂蜜的甜味，所以它们可以就此或以粉末样蜂蜜的形式食用，或可以以与蜂蜜相同的方式被使用或消费，包括以铺展物的形式食用，例如通过将它们敷在面包或饼干上或与酸奶酪混合，或可以用作防腐剂或腌泡汁 (marinade)，例如作为肉的防腐剂或腌泡汁。它们可用作蛋糕、饼干、小甜饼、巧克力、甜食和其它糖果的成分或原料，包括滴剂或口香糖。本发明的组合物可以加至水中作为饮料，可用作饮料的增甜剂例如奶、茶、咖啡、热巧克力等，并且用作果汁饮料、运动饮料等的成分或原料。本发明的“包括抗微生物组合物的药物”提供用于治疗微生物疾病或病状、包括皮肤感染如由金黄色葡萄球菌引起的皮肤感染的药物以及用于预防或治疗其它病状例如十二指肠溃疡、胃溃疡、胃癌以及由幽门螺旋杆菌引起的病状的药物的实例。本发明的示例性药物可经皮或口服施用，只要抗微生物组合物对人体安全。本发明的组合物可以是医疗装置和医疗供给品或可并入到医疗装置和医疗供给品之中或之上。本发明特别考虑、但是并不限于用于治疗外部创伤、外科创伤等的医疗装置或供给品，而是本领域技术人员将认识到许多应用。预期作为组织植入物的示例性医疗装置包括例如但不限于短距离放射治疗(brachytherapy sources)、栓塞材料、肿瘤床植入物 (tumor bed implant)、关节内植入物、使胶粘最小化的材料等。示例性支架包括例如但不限于血管内支架，包括例如囊膨胀式扩张支架和自膨胀式支架。囊膨胀式扩张支架可得自很多商业供应商，包括Cordi s。自膨胀式支架通常由形状记忆合金组成并且可得自供应商， 例如hstent。在支架的情况下，囊膨胀式支架通常由不锈钢框架组成，或在自膨胀式支架的情况下，可由镍/钛合金制成。示例性囊包括例如但不限于囊导管，包括充气式和自充气式囊导管。充气式囊可以是不可分配的(non-dispensable)囊，通常由聚对苯二甲酸乙二酯组成，或它可以是弹性囊，通常由胶乳或硅酮橡胶组成。本发明的“包括抗微生物组合物的医疗供给品”提供用于医疗装置或设施的杀菌剂和消毒剂的实例。示例性医疗供给品包括敷料、消毒剂、绷带、灌洗液等。医疗装置或供应品可通过普遍认可的方法涂敷或浸渍有本发明的组合物。用本发明组合物涂敷医疗装置表面的一个示例性方法包括将表面与本发明组合物相接触，以便使表面涂敷有特定本发明组合物。人工表面的涂敷可使用本领域技术人员众所周知的标准方法来实现。例如用本发明组合物涂敷表面可通过单独地或在装置内浸浴人工表面在包含本发明组合物的溶液中来实现。现在将根据下述实施例来描述本发明的示例性抗微生物组合物以及用于制备此类组合物的方法。
实施例1.材料1)麦卢卡蜂蜜=Manuaka honey MG0 550 (Manuka Health New Zealand Ltd.)2)丙酮酸蜂蜜粉末(Manuka Health New Zealand Ltd.)3) α -环糊精CAVAMAX W6Food (CycloChem Co.，Ltd.)4) y-环糊精CAVAMAX W8Food (CycloChem Co.，Ltd.)2.抗微生物组合物的制备方法含有麦卢卡蜂蜜抗微生物组合物实施例1-抗微生物组合物A (包含α -环糊精的粉末组合物)以45. 0^^/55.0% wt的比率将麦卢卡蜂蜜与α -环糊精混合，然后制备成粉末。将60. Og麦卢卡蜂蜜和61. 3ga -环糊精加至IL烧杯中，向其中加入128. 7ml水， 将组合物以6000rpm勻化5分钟。之后，加入水以使固体含量为20. 0% Wt0将所得悬液喷雾干燥(干燥气体温度160°C )以获得抗微生物组合物A的粉末。实施例2-抗微生物组合物B (包含Y -环糊精的粉末组合物)以45. 0^^/55.0% wt的比率将麦卢卡蜂蜜与Y -环糊精混合，然后用与如上实施例1所述的抗微生物组合物A的制备方法相同的方法制备成粉末(即制备成抗微生物组合物B)。实施例3-抗微生物组合物溶液C (包含a -环糊精的溶液)将14. 5454g抗微生物组合物A和8. Og a -环糊精溶解于水中以达到IOOmL,从而生成抗微生物组合物溶液C。抗微生物组合物溶液C (来自抗微生物组合物A)中的麦卢卡蜂蜜含量为6. 55 %
w/vo来自抗微生物组合物A的α环糊精为8.0% w/v，而单独加入的α-环糊精为 8. 0% w/v0因此总α环糊精为16. 0% w/v。 实施例4-抗微生物组合物溶液D ( α环糊精-较高蜂蜜含量)将14. 5454g抗微生物组合物A和6. 54g麦卢卡蜂蜜溶解于水中以达到IOOmL,从而生成抗微生物组合物溶液D。抗微生物组合物溶液D (来自抗微生物组合物A)中的α环糊精含量为8. 0%w/vo 将来自抗微生物组合物A的麦卢卡蜂蜜为6. 55% w/v，而单独加入的麦卢卡蜂蜜为6. 55% w/v0总麦卢卡蜂蜜含量为13. 10% w/v0实施例5-抗微生物组合物溶液E将14. 29g麦卢卡蜂蜜和17. 4g a -环糊精溶解于水中以达到100ml，从而生成抗微生物组合物溶液E，其中麦卢卡蜂蜜与a -环糊精的比率为45%至55%重量。实施例6-抗微生物组合物溶液F
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将14. 29g丙酮醛蜂蜜粉末与17. 4g α -环糊精溶解于水中以达到IOOmL,从而生成抗微生物组合物溶液F。麦卢卡蜂蜜含量为14. 29% w/v，α -环糊精含量为17. 4% w/v。实施例7-组合物A至F的抗微生物活性如上文实施例1至6所述制备组合物A至F。所用的试剂如下(1)心浸液肉汤(Eiken Chemical Co. ,Ltd.)。根据制造商指示制备Bacto 心浸液肉汤(牛心浸液(来自50(^)-10.(^，胰蛋白脉-10.(^，氯化钠-5.(^/每升)。(2)甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌将MSSA菌株IF012732(由Kobe Gakuin University提供)在心浸液肉汤(50g牛心浸液、Ig蛋白胨(ρ印tone)和0. 5g氯化钠每 100ml)中于37°C孵育约15小时，直至OD 600达到约0. 7。将该培养物稀释25倍，用于测量。(3)使用实施例1至6的组合物A至F制备样品将如实施例1和2中所示制备的抗微生物组合物A和B各自溶解于IOOmL水中以使浓度为四.09% w/v (麦卢卡蜂蜜和α -环糊精的浓度分别为13. w/v和15. 9% w/v), 然后用0. 45 μ m滤器过滤灭菌。用水稀释滤液O倍，4倍和8倍稀释)。稀释后，将各滤液以(1 1)的比率加至心浸液肉汤中。因此心浸液肉汤中麦卢卡蜂蜜和α-环糊精或Y-环糊精的终浓度如下2倍(1体积稀释成2体积)稀释麦卢卡蜂蜜(3. 27% w/v)、α-环糊精或γ-环糊精(4. 0% w/v)4倍(1体积稀释成4体积)稀释麦卢卡蜂蜜(1.64% w/v)、α-环糊精或γ-环糊精(2. 0% w/v)8倍(1体积稀释成8体积)稀释麦卢卡蜂蜜(0. 82 % w/v)、α -环糊精或γ -环糊精(1.0% w/v) O将抗微生物组合物A (实施例1)也溶解于水中以使浓度为31. 75% w/v (麦卢卡蜂蜜和α -环糊精的浓度分别为7. 14% w/v和8. 7% w/v)，然后用0. 45 μ m滤器过滤灭菌。将滤液以(1 1)的比率加至心浸液肉汤中。将抗微生物组合物C、D和E(分别为实施例3至5)各自用0. 45 μ m滤器过滤灭菌。将各滤液以(1 1)的比率加至心浸液肉汤中。4)参比样品(a.)麦卢卡蜂蜜水溶液通过用水溶解麦卢卡蜂蜜MG0550 (Cosana Co.，Ltd.)制备14. 29% w/v麦卢卡蜂蜜水溶液。(b.)环糊精水溶液通过用水溶解CAVAMAXC W6 Food或CAVAMAX W8 Food制备8% w/v环糊精水溶液。(c.)丙酮醛麦卢卡蜂蜜粉末水溶液
通过用水溶解丙酮醛麦卢卡蜂蜜粉末(Manuka Health Co.，Ltd.)制备14. 29% w/v麦卢卡蜂蜜粉末水溶液。将上述溶液a.至c.用0.45 μ m滤器过滤灭菌，将各滤液以(1 1)的比率加至心浸液肉汤中。抗微生物活性的测量将5g心浸液肉汤和IOOmL水加至200mL Erlenmeyer烧瓶中并在120°C的蒸压器中灭菌20分钟。向2ml经灭菌的培养基中加入2ml如上所制备的样品或参比样品。加入 2ml蒸馏水代替麦卢卡蜂蜜水溶液作为对照。将50 μ L经25倍稀释的如上制备的菌株溶液加至各个试验管中，然后在振摇下于 37°C孵育。在eiOnm测量光吸收，确定孵育时间和细菌计数的变化。结果如图1所示，包含7. 14% w/v麦卢卡蜂蜜和8. 7% w/v α-环糊精的抗微生物组合物A以及包含3. 27% w/v麦卢卡蜂蜜和4. 0% w/v α -环糊精的组合物各自显示出的抗微生物活性高于单独麦卢卡蜂蜜或单独α-环糊精的抗微生物活性。包含1. 64% w/v麦卢卡蜂蜜和2. 0% w/v α -环糊精的抗微生物组合物A以及包含0. 82% w/v麦卢卡蜂蜜和2. 0% w/v α -环糊精的组合物的最终麦卢卡蜂蜜浓度都比单独麦卢卡蜂蜜的参比样品低。尽管如此，其各自显示出等效的抗微生物活性，与单独麦卢卡蜂蜜的参比样品相当。图2显示，包含7. 14% w/v麦卢卡蜂蜜和8. 7% w/v α -环糊精的抗菌组合物A的高抗微生物活性保持差不多100小时。图2还显示，包含3. 27% w/v麦卢卡蜂蜜和4. 0% w/v α -环糊精的抗微生物组合物A的抗微生物活性较麦卢卡蜂蜜保持更长的时间。 因此，图1和2显示，在相同的麦卢卡蜂蜜浓度时，抗微生物组合物A (含有麦卢卡蜂蜜和α-环糊精)显示出的抗微生物活性比单独麦卢卡蜂蜜高。在较低的麦卢卡蜂蜜浓度时，包含α-环糊精的那些组合物获得与麦卢卡蜂蜜相当的抗微生物活性。图3显示，被稀释成包含3. 27% w/v麦卢卡蜂蜜和4. 0% w/v γ-环糊精的抗微生物组合物B显示出的抗微生物活性比单独麦卢卡蜂蜜高。图3还显示，在较低的麦卢卡蜂蜜浓度时，被稀释成包含1.64% w/v麦卢卡蜂蜜和 2.0% w/v γ-环糊精或包含0. 82% w/v麦卢卡蜂蜜和2. 0% w/v γ -环糊精的抗微生物组合物B显示出的抗微生物活性与麦卢卡蜂蜜参比样品相当。由图3的结果可知，包含麦卢卡蜂蜜和Y环糊精的抗微生物组合物B的抗微生物活性的增强取决于浓度。如图4所示，其中麦卢卡蜂蜜和α环糊精以与抗微生物组合物A (麦卢卡蜂蜜 7. 14% w/v和α -环糊精8. 7% w/v)相同的浓度加入培养基中的抗微生物组合物溶液E 显示出高抗微生物活性。然而，抗微生物组合物溶液E的抗微生物活性在超过观小时后消失。这表明，预先被粉末化的抗微生物组合物A具有更持久的增强的抗微生物活性。而且，包含7. 14% w/v丙酮醛蜂蜜粉末和8. 7% w/v α -环糊精的抗微生物组合物溶液F显示出具有高抗微生物活性，但是活性低于包含相同浓度的麦卢卡蜂蜜和α -环糊精的抗微生物组合物Α。
如图5所示，包含7. 14% w/v麦卢卡蜂蜜和8.7% w/v α-环糊精的抗微生物组合物A的高抗微生物活性持续差不多60小时。此外，用与抗微生物组合物A类似的方法以及额外α环糊精制备的抗微生物组合物溶液C显示出高抗微生物活性。而且，用与抗微生物组合物A类似的方法以及额外麦卢卡蜂蜜制备的抗微生物组合物溶液D也显示出高抗微生物活性。工业应用含有丙酮醛或含丙酮醛材料的本发明抗微生物组合物能够保持或增强存在的初始抗微生物活性，并且可用于多种期望抗微生物活性的应用，例如用于消费品、包括食品和饮料、医疗装置、医疗供给品、药物、功能性食品、药物的材料或工业产品。制备此类组合物的方法、以及例如在治疗微生物疾病或在促进创伤愈合中使用此类组合物的方法具有在医疗和工业领域中的用途。
权利要求
1.抗微生物组合物，其包含丙酮醛和环糊精。
2.根据权利要求1的抗微生物组合物，其中所述丙酮醛包含一种或多种含丙酮醛材料。
3.根据权利要求1或2的抗微生物组合物，其中所述含丙酮醛材料为麦卢卡蜂蜜。
4.根据权利要求3的抗微生物组合物，其中所述麦卢卡蜂蜜的丙酮醛浓度为大于约 30mg/kg、大于约 38mg/kg、大于约 40mg/kg、约 50mg/kg、约 60mg/kg、约 70mg/kg、约 80mg/ kg、约 90mg/kg、约 100mg/kg、约 150mg/kg、约 200mg/kg、约 250mg/kg、约 300mg/kg、约 350mg/kg、约 400mg/kg、约 450mg/kg、约 500mg/kg、约 550mg/kg、约 600mg/kg、约 650mg/kg、 约 700mg/kg、约 750mg/kg、约 800mg/kg、约 850mg/kg、约 900mg/kg、约 950mg/kg、大于约 1000mg/kg、大于约 1100mg/kg、大于约 1200mg/kg、大于约 1300mg/kg、大于约 1400mg/kg、大于约 1500mg/kg、大于约 1600mg/kg、大于约 1700mg/kg、大于约 1800mg/kg、大于约 1900mg/ kg 或约 2000mg/kg。
5.根据权利要求3或4的抗微生物组合物，其中所述麦卢卡蜂蜜的NPA等级大于10、 大于 15、大于 20、大于 25、26、27、28、29、30、大于 31、32、33、34 或大于 35。
6.根据权利要求1至5任一项的抗微生物组合物，其中所述环糊精为α-环糊精。
7.根据权利要求1至5任一项的抗微生物组合物，其中所述环糊精为Y-环糊精。
8.根据权利要求1至5任一项的抗微生物组合物，其中所述环糊精为α-环糊精和 Y-环糊精的组合。
9.根据权利要求1至8任一项的抗微生物组合物，其中所述麦卢卡蜂蜜含量在约10.0 至约99. 0% wt的范围内。
10.根据权利要求1至9任一项的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物的丙酮醛含量在约0. 003% Wt至约0. 15% Wt的范围内。
11.根据权利要求1至10任一项的抗微生物组合物，其中所述组合物为消费品。
12.根据权利要求1至11任一项的抗微生物组合物，其中所述组合物为食品、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、饮食补充剂、营养产品、医用食品、医疗装置、医疗补给品、保健品、 药品或药物。
13.根据权利要求12的抗微生物组合物，其中所述组合物为药物组合物。
14.根据权利要求13的抗微生物组合物，其中所述组合物被配制用于口服、局部或胃肠外施用。
15.根据权利要求1至11任一项的抗微生物组合物，其中所述组合物为工业产品。
16.根据权利要求1至15任一项的抗微生物组合物，其中所述组合物包含一种或多种其它抗微生物剂。
17.制备包含丙酮醛和环糊精的组合物的方法，所述方法包括将丙酮醛或含丙酮醛材料或丙酮醛和含丙酮醛材料两者与环糊精或含环糊精材料或环糊精和含环糊精材料两者混合ο
18.根据权利要求17的方法，其中所述混合是粉末化的含丙酮醛材料与环糊精或含环糊精材料的混合。
19.根据权利要求18的方法，其中所述混合是粉末化的麦卢卡蜂蜜与环糊精的混合。
20.根据权利要求19的方法，其中所述方法包括在粉末化之前或期间干燥麦卢卡蜂蜜的预备性步骤。
21.根据权利要求17至20任一项的方法，其中所述方法包括干燥所述混合物的额外步马聚ο
22.根据权利要求21的方法，其中所述方法包括将经干燥的混合物粉末化的额外步马聚ο
23.治疗或预防微生物疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的个体施用包含丙酮醛和环糊精的组合物。
24.根据权利要求23的方法，其中所述组合物是如权利要求1至16任一项所述的组合物。
25.促进创伤愈合的方法，所述方法包括向需要其的个体施用包含丙酮醛和环糊精的组合物。
26.根据权利要求25的方法，其中所述组合物是如权利要求1至16任一项所述的组合物。
27.根据权利要求25或沈的方法，其中所述组合物被直接涂敷至创伤。
28.根据权利要求25或26的方法，其中所述组合物被间接涂敷至创伤，包括通过涂敷至绷带、敷料、溶液或手术器械。
29.用于控制一种或多种微生物的方法，所述方法包括将一种或多种微生物与包含丙酮醛和环糊精的组合物相接触。
30.根据权利要求四的方法，其中所述组合物是如权利要求1至16任一项所述的组合物。
31.丙酮醛和环糊精在制备适合用于治疗微生物疾病或病症的药剂中的用途。
32.丙酮醛和环糊精在制备适合用于在需要其的个体中促进创伤愈合的药剂中的用途。
33.丙酮醛或含丙酮醛材料和环糊精的混合物的根据权利要求32的用途。
34.用于治疗微生物疾病或病症、包含丙酮醛和环糊精的组合物。
35.用于在需要其的个体中促进创伤愈合、包含丙酮醛和环糊精的组合物。
36.用于控制微生物感染、包含丙酮醛和环糊精的组合物。
37.用于治疗微生物疾病或病症、包含麦卢卡蜂蜜和环糊精的组合物。
38.用于在需要其的个体中促进创伤愈合、包含麦卢卡蜂蜜和环糊精的组合物。
39.用于控制微生物感染、包含麦卢卡蜂蜜和环糊精的组合物。
40.抗微生物组合物，其包含麦卢卡蜂蜜和环糊精。
全文摘要
本发明提供了抗微生物组合物，包含丙酮醛和含丙酮醛材料(如麦卢卡蜂蜜)。通过将丙酮醛或含丙酮醛材料与环糊精混合，保持和/或增强丙酮醛或含丙酮醛材料的抗微生物活性。还提供了制备此类组合物、包括粉末组合物的方法以及使用此类组合物的方法。
文档编号A61K35/64GK102245190SQ200980149737
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月12日 优先权日2008年10月14日
发明者中田大介, 城文子, 寺尾启二 申请人:蜜钮康新西兰有限公司