专利名称：有机化合物的氟化的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用含银化合物和氟化剂氟化有机化合物的方法。
背景技术：
功能化的芳基氟化物用作药物制剂和农业化学品，部分原因是由于其良好的药理特性，如代谢稳定性的提高(例如参见，MUller等，Science 2007，317，1881-1886 ；Kirk等， Org. Process Res. Dev. 2001，41，443—470 ；禾口 Jeschke，P.ChemBioChem 2004，5，570—589)。 芳基氟化物还可以在使用[18F]同位素的正电子发射断层摄影术中用作示踪剂仏狀！^等化 Contrast Agents 11,2002 ；Vol. 222,pp 201-258)。氟在所有元素中具有最高的电子缺少， 最高的氧化电位，且阴离子半径最小，相对于其他碳杂原子键的形成，上述每一个因素都使得碳-氟键的形成是复杂的(例如参见，Chambers，R.D，Fluorine in organic chemistry. Oxford ；New York, 2004 ；和 Furuya 等 Curr· Opin. Drug Discov. Devel. 2008，11,803-819)。发明概述此处描述氟化有机化合物的新方法。—方面，本发明的特征在于一种氟化有机化合物的方法，该方法包括在足以氟化有机化合物的条件下提供包含有机锡烷、硼取代基或硅烷取代基的有机化合物、含银化合物、和氟化剂，从而提供了氟化的有机化合物。在一些实施方式中，所述有机化合物被区域专一性氟化。在一些实施方式中，所述有机化合物包含芳基。在一些实施方式中，所述芳基可以是电子缺少芳基，电子富集芳基， 电中性芳基、或邻，邻-二取代芳基。在一些实施方式中，芳基为杂芳基(例如稠合的二环基团)。在一些实施方式中，所述杂芳基是吲哚或喹啉。在一些实施方式中，所述有机化合物包含乙烯基(例如，取代或未取代的乙烯基)，其中有机锡烷、硼取代或硅烷取代基连接至乙烯基。在一些实施方式中，该有机化合物包含有机锡烷。在一些实施方式中，所述有机锡烷包含三烷基锡部分(例如三丁基锡或三甲基锡部分)。在一些实施方式中，所述有机化合物包括一个硼取代基，例如下列通式基团
权利要求
1.一种氟化有机化合物的方法，该方法包括在足以氟化所述有机化合物的条件下提供包含有机锡烷、硼取代基或硅烷取代基的有机化合物、含银化合物和氟化剂，从而提供氟化的有机化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物是被区域专一性氟化的。
3.权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物包含芳基。
4.权利要求3所述的方法，其中所述芳基可以是电子缺少芳基、电子富集芳基、电中性芳基或邻，邻_ 二取代芳基。
5.权利要求3所述的方法，其中所述芳基是杂芳基(例如稠合的二环基团)。
6.权利要求5所述的方法，其中所述杂芳基是吲哚或喹啉。
7.权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物包含乙烯基(例如，取代或未取代的乙烯基)，其中所述有机锡烷、硼取代或硅烷取代基连接至所述乙烯基。
8.权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物包含有机锡烷。
9.权利要求8所述的方法，其中所述有机锡烷包含三烷基锡部分(例如三丁基锡烷基或三甲基锡部分)。
10.权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物包含硼取代基，例如下列通式基团； .
11.权利要求10所述的方法，其中G1和G2都是-0H。
12.权利要求10所述的方法，其中G1，G2和G3都是-OH0
13.权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物包含硅烷取代基。
14.权利要求13所述的方法，所述硅烷是三烷氧基硅烷(例如三甲氧基硅烷或三乙氧基娃焼)ο
15.权利要求13所述的方法，其中硅烷是三羟基硅烷。
16.权利要求1所述的方法，其中有机化合物包含一种或多种官能团(例如，醇，醛，酯， 酮，烷氧基，氰基，胺，酰胺，或N-氧化物)。
17.权利要求16所述的方法，其中所述官能团是不受保护的。
18.权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物包含一个或多个手性中心。
19.权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物是3-脱氧-3-(三丁基锡烷基)雌酮， 6-脱氧-6-(三丁基锡烷基)-δ -生育酚，10-(三丁基锡烷基)喜树碱，6-脱甲氧基-6-(三丁基锡烷基)奎宁，4’ _(三丁基锡烷基)黄酮，4-(三丁基锡烷基)-环(脯氨酸-酪氨酸)，3-(三丁基锡烷基)-β-雌二醇-β-七-苯甲酰基-乳糖，N-Boc-4-(三丁基锡烷基)-L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯，(三丁基锡烷基)依替米贝，(三丁基锡烷基)多巴和三丁基锡烷基利福霉素S衍生物。
20.在一些实施方式中，所述氟化的有机化合物是3-脱氧-3-氟雌酮，6-脱氧-6-氟-δ -生育酚，10-氟喜树碱，6-脱甲氧基-6-氟奎宁，4’-(氟)黄酮，4-(氟)-环 (脯氨酸-酪氨酸)，3-(氟)-β-雌二醇-β-七-苯甲酰基-乳糖，N-Boc-4-(氟)-L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯，(14-氟)依替米贝，(5-氟)多巴，和氟化的利福霉素S衍生物。
21.权利要求8所述的方法，其中所述方法进一步包括将所述有机锡烷的前体与含锡试剂反应以提供所述有机锡烷。
22.权利要求21所述的方法，其中所述有机锡烷的前体包含卤素取代基(例如溴或碘)，格氏取代基，三氟甲磺酸酯取代基，全氟丁基磺酸酯取代基或重氮基取代基。
23.权利要求10所述的方法，其中该方法进一步包括将所述有机化合物的前体与含硼试剂反应以提供所述包含硼取代基的所述有机化合物。
24.权利要求23所述的方法，其中所述前体包含卤素取代基。
25.权利要求23所述的方法，其中所述前体是在未活化的C-H键例如芳香族、烯基或炔基C-H键硼烷化。
26.权利要求13所述的方法，其中所述方法进一步包括将所述有机化合物的前体与含硅试剂反应以提供含有硅烷取代基的化合物。
27.权利要求26所述的方法，其中所述前体包含格氏取代基(-Mg-X，其中X是卤素)。
28.权利要求26所述的方法，其中所述前体包含卤素取代基。
29.权利要求26所述的方法，所述前体包含三氟甲磺酰基取代基。
30.权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物是药学上可接受的化合物的前体。
31.权利要求1所述的方法，其中所述含银化合物是银复合物。
32.权利要求1所述的方法，其中所述含银化合物是银盐，例如银(I)盐。
33.权利要求32所述的方法，其中所述银(I)盐选自银(I)氟化物，银(I)乙酸盐，银 (I)四氟硼酸盐，银⑴高氯酸盐，银⑴硝酸盐，银⑴碳酸盐，银⑴氰化物，银⑴苯甲酸盐，银⑴三氟甲磺酸盐，银⑴六氟磷酸盐，银⑴六氟锑酸盐，银⑴氧化物，银(I) 亚硝酸盐和银(I)磷酸盐。
34.权利要求33所述的方法，其中所述银(I)盐是银(I)三氟甲磺酸盐。
35.权利要求33所述的方法，其中所述银(I)盐是银(I)氧化物。
36.权利要求1所述的方法，其中所述反应包含相对于所述有机化合物的从约5至约 0. 01摩尔当量的含银化合物(例如约3当量的含银化合物，约2当量的含银化合物或约1 当量的含银化合物)。
37.权利要求1所述的方法，其中所述反应包含相对于所述有机化合物催化剂量的含银化合物。
38.权利要求1所述的方法，其中所述反应包含小于约1当量的含银化合物，例如约 90 %，约 80 %，约 70 %，约 60 %，约 50mol %，约 40mol %，约 30mol %，约 20mol % 或约 IOmol %的含银化合物。
39.权利要求1所述的方法，其中所述反应包含小于约IOmol%的含银化合物(例如约 9%，约8%，约7%，约6%，约5%，约4%，约3%，约2%，约1%，或更少)。
40.权利要求1所述的方法，其中所述氟化剂包括18F或19F。
41.权利要求1所述的方法，其中所述氟化剂是亲电性氟化剂。
42.权利要求1所述的方法，其中所述氟化剂选自N-氟吡啶三氟甲磺酸盐，N-氟-2， 4，6-三甲基吡啶三氟甲磺酸盐，N-氟-2，4，6-三甲基吡啶四氟硼酸盐，N-氟-2，6-二氯吡啶四氟硼酸盐，N-氟-2，6- 二氯吡啶三氟甲磺酸盐，N-氟吡啶吡啶七氟二硼酸盐，N-氟吡啶四氟硼酸盐，N-氟吡啶三氟甲磺酸盐，N-氟芳基磺酰亚胺，N-氯甲基-N'-氟三乙二铵双(四氟硼酸盐)(Selectf luor )，N-氯甲基-N'-氟三乙二铵双(六氟磷酸盐)和 XeF20
43.权利要求42所述的方法，其中所述氟化剂是N-氯甲基-N'-氟三乙二铵双(四氟硼酸盐)(Selectfluor φ )。
44.权利要求42所述的方法，其中所述氟化剂是N-氯甲基-N'-氟三乙二铵双(六氟磷酸盐)。
45.权利要求1所述的方法，其中所述反应进一步包括溶剂。
46.权利要求45所述的方法，其中所述溶剂是极性非质子溶剂。
47.权利要求46所述的方法，其中所述溶剂是丙酮。
48.权利要求45所述的方法，其中所述溶剂是极性质子溶剂。
49.权利要求48所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。
50.权利要求1所述的方法，其中所述反应进一步包括试剂。
51.权利要求50所述的方法，其中所述试剂是酸。
52.权利要求50所述的方法，其中所述试剂是碱。
53.权利要求52所述的方法，其中所述碱是无机碱(例如Na0H，K0H，Ba0，Mg0，NaHCO3, KHCO3, Na2CO3 或 Ba(OH)2)。
54.权利要求53所述的方法，其中所述无机碱是NaHC03。
55.权利要求52所述的方法，其中所述试剂是有机碱(例如2，6-二甲基吡啶)。
56.权利要求52所述的方法，其中所述反应包含相对于所述有机化合物的从约5至约 0.01摩尔当量的碱(例如约2. O当量，约1.5当量，约1.2当量，约1.0当量，或约0.5当量)O
57.权利要求1所述的方法，其中所述反应包含第二试剂。
58.权利要求57所述的方法，其中所述第二试剂是盐。
59.权利要求58所述的方法，其中所述盐是三氟甲磺酸钠。
60.权利要求59所述的方法，其中所述第二试剂的存在量与银-Ar化合物约为1 1 摩尔比。
61.权利要求59所述的方法，其中所述第二试剂的存在量与银-Ar化合物约为1 2 摩尔比。
62.权利要求1所述的方法，其中所述反应通过一步进行。
63.权利要求1所述的方法，其中所述反应通过两步进行。
64.权利要求1所述的方法，其中所述反应通过中间体进行。
65.权利要求64所述的方法，其中所述中间体被分离。
66.权利要求1所述的方法，其中所述反应进一步包括惰性气氛。
67.权利要求1所述的方法，其中所述反应在无水条件下完成。
68.权利要求1所述的方法，其中所述反应在室温下完成。
69.权利要求1所述的方法，其中所述反应加热。
70.权利要求1所述的方法，其中所述反应冷却。
71.权利要求1所述的方法，其中所述有机化合物固定于固体载体。
72.权利要求1所述的方法，其中所述氟化发生于所述氟化的有机化合物合成的较后阶段。
73.权利要求1所述的方法，其中所述氟化是所述氟化的有机化合物合成的最后阶段。
74.权利要求73所述的方法，其中所述有机化合物通过多步骤合成制得。
75.权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括从所述反应混合物纯化所述氟化的有机化合物。
76.权利要求75所述的方法，其中所述纯化通过在硅胶上的柱层析或制备薄层层析法。
77.权利要求1所述的方法，其中将所述含银化合物和所述氟化剂加入包含有机锡烷、 硼取代基或硅烷取代基的有机化合物。
78.权利要求1所述的方法，其中将所述含银化合物和附加剂(例如碱)加入包含有机锡烷、硼取代基或硅烷取代基的有机化合物，从而制得中间体产物。
79.权利要求78所述的方法，其中所述中间体被分离，且将所述氟化剂和所述含银化合物加入其中，从而导致形成氟化的有机化合物。
80.权利要求1所述的方法，其中所述反应是催化性的(例如反应包含相对于所述有机化合物的催化剂量的含银化合物)。
81.权利要求1所述的方法，其中从所述有机化合物的所述氟化的有机化合物的收率是至少约 60% (例如至少约 65%，70%，75%，80%，85%，90%或 95% )。
82.权利要求1所述的方法，其中所述氟化的有机化合物包含19F。
83.权利要求1所述的方法，其中所述氟化的有机化合物包含18F。
84.权利要求1所述的方法，其中所述氟化的有机化合物是显像剂。
85.权利要求84所述的方法，其中所述氟化的有机化合物是PET显像剂。
86.权利要求1所述的方法，其中所述氟化的有机化合物是药学上可接受的化合物。
87.权利要求1所述的方法，其中所述氟化的有机化合物是3-脱氧-3-氟雌酮，6-脱氧-6-氟-δ-生育酚，10-氟喜树碱，6-脱甲氧基-6-氟奎宁，4’ _(氟)黄酮，4-(氟)环 (脯氨酸-酪氨酸)，3-(氟)-β-雌二醇-β-七-苯甲酰基-乳糖，(14-氟)依替米贝， (5-氟)多巴，或氟化的利福霉素S衍生物。
88.一种氟化有机化合物的方法，该方法包括在足以氟化芳基锡烷的条件下合并银 (I)三氟甲磺酸盐、芳基锡烷、碱、附加试剂和N-氯甲基-N'-氟三乙二铵双(六氟磷酸盐)，从而提供氟化的有机化合物。
89.一种氟化有机化合物的方法，该方法包括在足以氟化有机化合物的条件下合并银 (I)三氟甲磺酸盐、包含硼取代基的有机化合物、碱、附加试剂和N-氯甲基-N'-氟三乙二铵双(四氟硼酸盐)，从而提供氟化的有机化合物。
90.一种氟化有机化合物的方法，该方法包括在足以氟化有机化合物的条件下合并银 (I)氧化物、包含硅烷取代基的有机化合物、碱、附加试剂和N-氯甲基-N'-氟三乙二铵双 (四氟硼酸盐)，从而提供氟化的有机化合物。
91.一种反应混合物，包含含银化合物、含义有机锡烷、硼取代基或硅烷取代基的有机化合物、和氟化剂。
92.化合物，选自3-脱氧-3-(三丁基锡烷基)雌酮，6-脱氧-6-(三丁基锡烷基)-δ--生育酚，10-(三丁基锡烷基)喜树碱，6-脱甲氧基-6-(三丁基锡烷基)奎宁， 4’ _(三丁基锡烷基)黄酮，4-(三丁基锡烷基)环(脯氨酸-酪氨酸)，3-(三丁基锡烷基)-β -雌二醇-β -七-苯甲酰基-乳糖，(三丁基锡烷基)依替米贝，(三丁基锡烷基) 多巴和三丁基锡烷基利福霉素S衍生物。
93.化合物，选自3-脱氧-3-氟雌酮，6-脱氧-6-氟-δ-生育酚，10-氟喜树碱， 6-脱甲氧基-6-氟奎宁，4’ -(氟)黄酮，4-(氟)环(脯氨酸-酪氨酸)，3-(氟)-β-雌二醇-β -七-苯甲酰基-乳糖，(14-氟)依替米贝，(5-氟)多巴，和氟化的利福霉素S衍生物。
94.一种药物组合物，其包含3-脱氧-3-氟雌酮和药学上可接受的载体。
95.一种药物组合物，其包含6-脱氧-6-氟-δ -生育酚和药学上可接受的载体。
96.一种药物组合物，其包含10-氟喜树碱和药学上可接受的载体。
97.一种药物组合物，其包含6-脱甲氧基-6-氟奎宁和药学上可接受的载体。
98.一种药物组合物，其包含4’ -(氟)黄酮和药学上可接受的载体。
99.一种药物组合物，其包含4-(氟)环(脯氨酸-酪氨酸)和药学上可接受的载体。
100.—种药物组合物，其包含3-(氟)-β -雌二醇- β-七-苯甲酰基-乳糖和药学上可接受的载体。
101.一种药物组合物，其包含(14-氟)依替米贝和药学上可接受的载体。
102.一种药物组合物，其包含(5-氟)多巴和药学上可接受的载体
103.—种药物组合物，其包含氟化的利福霉素S衍生物和药学上可接受的载体。
104.一种试剂盒，其包含含银化合物、含有有机锡烷、硼取代基或硅烷取代基的有机化合物、和氟化剂。
全文摘要
本文描述了氟化有机化合物的方法。
文档编号A61K31/566GK102272077SQ200980153307
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月20日 优先权日2008年11月20日
发明者T·里特, 古谷建, 汤平平 申请人:哈佛学院董事会