专利名称：3.1.0双环G1yT1抑制剂及其制备和使用方法
3. 1.0双环GIyTI抑制剂及其制备和使用方法相关申请案的交叉参考本申请案主张2008年12月四日申请的美国申请案第61/141，030号的权利，该案以全文引用的方式并入本文中。
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精神分裂症是一种以阴性症状(感情迟钝(blunted affect)、戒断症状 (withdrawal)、快感缺乏(anhedonia))和阳性症状(偏执、幻觉、妄想)的组合以及显著认知障碍为特征的使人衰弱的精神病症。尽管目前尚不了解精神分裂症的病因，但这种疾病似乎是由生物、环境和遗传因素的复杂相互作用所致。四十多年前，人们发现苯环利定(phencyclidine，PCP)可诱发人的精神病状态，与在精神分裂症患者中所观察到的极为类似。PCP的主要作用模式是离子移变谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate, NMDA)亚型的非竞争性拮抗剂作用模式的发现激励了一系列研究，这些研究导致开发出精神分裂症的NMDA受体功能减退模型(金特奇(Jentsch JD)和卢斯(Roth RH)，1999，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology), 20 :201)。哺乳动物中枢神经系统中的快速谷氨酸能传递(glutamatergic transmission) 主要是由兴奋性氨基酸谷氨酸作用于离子移变谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptor, iGluR)所介导。iGluR包含三个主要子类，包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)、红藻氨酸盐和NMDA受体亚型(霍尔曼(Hollmann Μ)和海尼曼 (Heinemann S)，1994，神经科学年评(Annu. Rev. Neurosci.) 17 :31)。这三个子类是多聚配体门控阳离子通道(multimeric ligand-gated cation channel)，其对谷氨酸结合起反应而打开以诱导去极化的兴奋性突触后电流。分子克隆显示，NMDA受体家族是由两个主要亚单位NRl和NR2构成。此外，目前还描述了受到发育调控的新颖抑制性亚单位，称为NR3。 在每一组亚单位内都存在高度的分子多样性。截至目前，只克隆出一个NRl亚单位基因；然而，NRl基因的替代性剪接可产生8种不同的亚单位。相比之下，已经克隆出4个NR2亚单位基因(NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)，其中有一些展现替代性剪接(霍尔曼(Hollmann Μ)和海尼曼(Heinemann S)，1994，神经科学年评(Annu. Rev. Neurosci.) 17 :31)。所述多个亚单位形成异聚谷氨酸门控离子通道(heteromeric glutamate-gated ion channel)。尽管天然存在受体的精确亚单位化学计量仍未可知，但哺乳动物表达系统中功能活性受体通道复合物的表达需要NRl与NR2亚单位两者。NMDA受体的活化需要谷氨酸和甘氨酸的结合(琼森(Johnson Jff)和艾斯彻 (Ascher P)，1987，自然(Nature) 325 529) 0有趣的是，通过定点诱变研究确定，这两个协同激动剂的结合位点存在于单独亚单位上(劳勃(Laube B)，平井(Hirai H)，斯图盖斯 (Sturgess M)，本兹(Betz H)和库豪斯(Kuhse J)，1997，神经元(Neuron) 18 :493)。在NR2A 和NR2B亚单位上，受体N末端与细胞外环之间相互作用形成谷氨酸结合口袋。类似实验已在NRl亚单位同源区中的甘氨酸结合位点实施(科亚托夫(Kuryatov A)，劳勃(Laube B)， 本兹(Betz H)和库豪斯(Kuhse J)，1994，神经元(Neuron) 12 1291)0视实际亚单位的组成而定，谷氨酸和甘氨酸活化NMDA受体，且EC50值在高纳摩尔浓度到低微摩尔浓度的范围内。此外，NMDA受体的小孔不能透过镁。在正常静止状况下，细胞外的镁可结合于小孔内的位点并引起通道的镁阻断。所述镁阻断赋予通道电压依赖性，由此允许NMDA受体用作重合检测器(coincidence detector)，其需要谷氨酸、甘氨酸的结合以及传导电流之前突触后去极化的发生。特别值得关注的是发现拟精神病药物MK-801、PCP和克他命(ketamine) 都通过结合于与镁结合位点重叠的位点而用作NMDR受体通道的开放型通道阻断剂。很明显，NMDA受体亚单位和调控位点的丰富多样性提供在生理学上和病理学上不同的异聚受体的复杂分类，使得NMDR受体成为设计新颖治疗化合物的理想目标。NMDA受体在多种神经生理学现象中起到关键作用，包括(但不限于)突触可塑性、认知、注意力和记忆(布里斯(Bliss Τ)和柯林瑞吉(Collingridge W)，1993，自然 (Nature) 361 :31 ；莫里斯(Morris RGM)等人，1986，自然，319 :774)。拟精神病药物构成一大类药物，包括精神运动兴奋剂(可卡因(cocaine)、安非他明(amphetamine))、迷幻剂 (LSD)和NMDA受体拮抗剂(PCP、克他命)。其中，似乎只有NMDA受体拮抗剂会稳固诱发精神分裂症阳性、阴性和认知症状。在人类个体中进行的克他命诱发的精神病的对照研究， 以及由滥用作为消遣性药物(recreational drug)的PCP的患者观察到的症状，已经提出一个有关NMDR受体拮抗剂诱发的精神病与精神分裂症之间相似性的有力清单(金特奇 (Jentsch JD)和卢斯(Roth RH)，1999，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)，20 201)。NMDA受体拮抗剂如实地模仿精神分裂症的症状，达到在诊所中难以区分二者的程度。 此外，NMDA受体拮抗剂可使精神分裂症的症状恶化，并且可触发稳定患者的症状再出现。最后，例如甘氨酸、D-环丝氨酸和D-丝氨酸等NMDA受体协同激动剂在精神分裂症患者中产生益处的发现涉及到此病症中NMDA受体功能减退，且表明NMDA受体活化增加可提供治疗益处(雷德曼(Leiderman E)等人，1996，生物精神病学(Biol. Psychiatry) 39 :213 ；加维特 (Javitt DC)等人，1994，美国精神病学杂志(Am. J. Psychiatry) 151 1234 ；赫瑞斯科-拉维(Heresco-Levy U)，2000，国际神经心理药物学杂志(Int. J. Neuropsychopharmacol. ) 3 M3;蔡(Tsai G)等人，1998，生物精神病学，44:1081)。在动物模型中进行的大量研究支持了精神分裂症的NMDA功能减退假说。NMDA NRl亚单位表达水平仅为正常水平的5%的突变小鼠的产生已经显示，所述功能性NMDA受体的减少将诱导与在精神分裂症其它动物模型中所观察的状态极为类似的状态(摩恩(Mohn AR)等人，1999，细胞(Cell)98 :427)。 除精神分裂症外，谷氨酸能路径功能失常已牵涉到人中枢神经系统(CNQ的多种疾病状态，包括(但不限于)认知障碍、痴呆、帕金森氏病(Parkinson disease)、阿尔茨海默氏病 (Alzheimer disease)禾口双极症。NMDA受体的功能可通过改变协同激动剂甘氨酸的利用率来调节。这种方法关键益处在于保持NMDA受体的活性依赖性活化，因为在不存在谷氨酸情况下，突触甘氨酸浓度的增加不会使NMDA受体活化。由于突触谷氨酸含量是通过高亲和力转运机制紧密保持， 且甘氨酸位点的活化增加只会增加活化突触的NMDA组分。经口投予高剂量甘氨酸作为标准精神安定疗法的补充(add-on)的临床试验显示出精神分裂症患者的症状的改善(加维特(Javitt)等人，国际神经心理药物学杂志(Int. J. Neuropsychopharmacol.) (2001)4 385-391)。一种在不投予外源甘氨酸的情况下增加突触甘氨酸含量的方式是抑制其从突触去除。这一方法可用于治疗精神分裂症的证据是来自于一项双盲安慰剂对照研究，其中对患有精神分裂症但对抗精神病药物反应不良的患者投予肌氨酸。观察到对于阳性、阴性和认知症状的有益影响，表明抑制甘氨酸再吸收是治疗精神分裂症的适宜方法。已经鉴别出两种特异性甘氨酸转运体GlyTl和GlyT2，并且经显示其属于Na+/ Cl_依赖性神经递质转运体家族，这一家族包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、 单胺和孤儿转运体(orphan transporter)(史密斯(Smith KE)等人，1992，神经元 (Neuron) 8 :927 ；伯罗斯基(Borowsky B)等人，1993，神经元，10 :851 ；刘(Liu QR)等人，1993，生物化学杂志 CJ. Biol. Chem. )268 :22802 ；金(Kim KM)等人，1994，分子药理学(Mol. Pharmacol.) 45 :608 ；莫罗(Morrow JA)等人，1998，FEBS 通讯，439 :334 ；尼尔森(Nelson N)，1998，神经化学杂志(J. Neurochem.) 71 :1785)。已经从不同物种中分离出GlyTl和GlyT2，并且显示其在氨基酸水平上仅具有50% —致性。其在哺乳动物中枢神经系统中还具有不同表达模式，其中GlyT2是在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyTl存在于这些区域以及前脑区中，例如皮层、海马体、隔膜和丘脑(史密斯(Smith KE)等人，1992， 神经元(Neuron) 8 :927 ；伯罗斯基(Borowsky B)等人，1993，神经元，10 :851 ；刘(LiuQR) 等人，1993，生物化学杂志(J.Biol. Chem. )268 :22802) 在细胞水平上，已经报导GlyT2 是由大鼠脊髓甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎优先由神经胶质细胞表达(扎夫拉 (Zafra F)等人，1995，神经科学杂志(J. Neurosci.) 15 :3952)。由这些表达研究得出结论，GlyT2主要负责甘氨酸能突触的甘氨酸吸收，而GlyTl则涉及监测NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。近期在大鼠中进行的功能研究显示，用有效抑制剂(N-[3-(4'-氟苯基)-3- '-苯基苯氧基)丙基])肌氨酸(NFPS))阻断GlyTl将加强大鼠中的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期加强作用(伯格龙(Bergeron，R.)等人，1998，美国国家科学院院刊(PNAS USA) 95 :15730 ；肯尼(Kinney, G.)等人，2003，神经科学杂志(J. Neurosci.) 23 7586)。此外，据报导，NFPS可增强小鼠的预脉冲抑制(pre-pulse inhibition)，这是已知精神分裂症患者缺乏的感觉门控的量度(肯尼(Kirmey，G.)等人，2003，神经科学杂志 (J. Neurosci.) 23 :7586)。GlyTl在前脑区中的这些生理学作用以及显示GlyTl抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益作用的临床报导(蔡(Tsai)和柯伊尔 (Coyle), W099/52519)表明，选择性GlyTl吸收抑制剂代表着一类新的抗精神病药物。尽管在GlyTl吸收抑制剂研究方面取得了一定进展，但仍缺少有效抑制甘氨酸转运体GlyTl且有效治疗与谷氨酸能神经传递功能失常有关的神经病症和精神病症以及涉及甘氨酸转运体GlyTl的疾病的化合物。本发明将满足这些需求和其它需求。
发明内容
根据本发明的目的，如本文中具体说明和概括性描述，本发明一方面涉及可用作1 型甘氨酸转运体(GlyTl)活性抑制剂的化合物、其制备方法、包含所述化合物的医药组合物以及治疗与1型甘氨酸转运体(GlyTl)活性有关的病症的方法。本发明揭示具有下式所示结构的化合物
权利要求
1. 一种具有下式所示结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为选自以下的任选取代的基团C3-C12单环或双环环烷基、C3-C12单环或双环环烯基、3元到12元单环或双环饱和或部分不饱和杂环基、苯基、8元到10元芳基，或具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2a和R2b独立选自氢和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12 炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中各R5为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中各R6独立选自氢、卤素和包含1到6个碳的任选取代的有机残基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中因为与在所述化合物不存在下JAR细胞对非最大浓度甘氨酸的反应相比较，在所述化合物存在下，相当的JAR细胞对甘氨酸的反应减少，故所述化合物抑制GlyTl受体对甘氨酸的反应，其IC5tl值小于约100 μ Μ。
8. 一种制备化合物的方法，其包含以下步骤使具有下式所示结构的第一化合物或其衍生物
9.根据权利要求8所述的方法，其中R1为选自以下的任选取代的基团C3-C12单环或双环环烷基、C3-C12单环或双环环烯基、3元到12元单环或双环饱和或部分不饱和杂环基、 苯基、8元到10元芳基，或具有1到4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基。
10.根据权利要求8所述的方法，其中R4选自C1-C12烷基或C2-C12烯基或C2-C12炔基、任选取代的C1-C12杂烷基或C2-C12杂烯基或C2-C12杂炔基、任选取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烯基、任选取代的C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。
11. 一种用于治疗哺乳动物与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能失常有关的病症的方法，其包含以下步骤对所述哺乳动物投予有效治疗所述哺乳动物的所述病症的剂量和量的至少一种具有下式所示结构的化合物
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症选自精神病、精神分裂症、品行障碍、 破坏性行为障碍、双极症、焦虑症的精神病发作、与精神病有关的焦虑症、精神病性情感障碍，例如重度抑郁症；与精神病症有关的情感障碍、急性躁狂、与双极症有关的抑郁、与精神分裂症有关的情感障碍、精神发育迟滞的行为表现、品行障碍、孤独症；运动障碍、图雷特氏综合症(Tourette' s syndrome)、少动-强直综合症、与帕金森氏病(Parkinson' s disease)有关的运动障碍、迟发性运动障碍、药源性运动障碍和基于神经退化的运动障碍、 注意力不足过动症、认知障碍、痴呆和记忆障碍。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症为精神分裂症。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症为与glyTl受体活性功能失常有关的神经和/或精神病症。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症为选自以下的与谷氨酸能神经传递功能失常有关的神经或精神病症精神分裂症、精神病、“精神分裂症谱系”病症、抑郁症、双极症、认知障碍、谵妄、健忘症、焦虑症、注意力障碍、肥胖症、进食障碍和NMDA受体相关病症。
全文摘要
本发明涉及可用作1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性的抑制剂的化合物；制备所述化合物的合成方法；包含所述化合物的医药组合物；以及使用所述化合物和组合物治疗与1型甘氨酸转运体(GlyT1)活性有关的病症的方法。
文档编号A61K31/397GK102271677SQ200980153093
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月29日 优先权日2008年12月29日
发明者P·杰弗里·康恩, 克雷格·W·林斯利, 卡丽·K·琼斯, 查尔斯·戴维·韦弗, 理查德·威廉斯, 科琳·M·尼斯温德, 道格拉斯·J·谢弗勒 申请人:凡德贝尔大学