专利名称：抑制hdac2以促进记忆的制作方法
抑制HDAC2以促进记忆联邦赞助研究本发明在NIH NS051874下由政府支持进行。因此，政府在本发明中拥有一定权利。相关申请本申请根据35USC§ 119要求于2008年12月3日提交的美国临时申请号 61/119，698的优先权，其完整内容通过引用在此合并。
背景技术：
脑萎缩在正常衰老过程中发生，并且是与学习和记忆受损相关的神经变性疾病的早期特点。仅到最近才报道了在前脑中具有广泛神经变性的小鼠模型(1-3)。这些模型之一是双转基因CK-p25Tg小鼠，其中牵涉多种神经变性疾病的蛋白质G)p25的表达在启动子CamKII的控制下，并且可以由多西环素饮食开启或关闭(3，5)。出生后诱导p25表达6 周引起学习损害，这伴随前脑中的严重突触和神经元丧失。然而，临床前研究尚未探究在大量神经元丧失已发生后恢复丧失记忆的策略。牵涉记忆形成和贮存的神经元适应应答涉及功能和结构性突触改变，这要求基因表达中的变化(West，A. E.等人 Proc Natl Acad Sci U SA98 (20), 11024-11031 (2001)； Guan, Z.等人Cell 111(4),483-493(2002)).这个过程潜在的机制仍不明了。特别通过组蛋白尾部乙酰化的染色质重建，这改变紧密的染色质结构且改变DNA对调节蛋白质的易接近性，作为用于调节发育和成人期中的基因表达的基础机制出现(Kurdistani， S. K. &Grunstein,M. Nat Rev Mol Cell Biol 4 (4),276-284 (2003) ；Goldberg,A. D. ,Allis, C. D.，&Bernstein,E.Cell 128 (4)，635-638(2007))。发明概述中枢神经系统的神经变性疾病通常与学习和记忆受损相关，最终导致痴呆。临床前研究中未广泛解决的重要方面是长期记忆的丧失和重建对这些记忆的存取(access)的策略探究。在某些实施方案中，本发明提供了在突触和神经元丧失已发生后用于恢复对长期记忆的存取的方法。已显示环境富集(EE)在显著脑萎缩和神经元丧失已发生后，恢复学习行为且重建对长期记忆的存取。本文还显示的是EE和后生变化之间的联系。EE增强组蛋白尾部乙酰化且改变甲基化水平。乙酰化中的增加和甲基化水平中的变化在海马和皮质组蛋白3(H;3)和组蛋白4(H4)中观察到。依次，升高的H3和H4乙酰化起始神经网络的重新布线(rewiring)。在某些方面，本发明是通过给受试者施用以有效增强受试者中记忆的量的HDAC2 抑制剂，用于增强受试者中的记忆的方法。HDAC2抑制剂可以是选择性HDAC2抑制剂。在其他实施方案中，HDAC2抑制剂是非选择性的，但不是HDACl、HDAC5、HDAC6、HDAC7和/或 HDAClO抑制剂。在另外其他的实施方案中，HDAC2抑制剂是HDAC1/HDAC2选择性抑制剂或 HDAC1/HDAC2/HDAC3选择性抑制剂。在某些实施方案中，本发明提供了用于已减少对长期记忆的存取的受试者中对的长期记忆的存取的方法，其包括以有效重建对受试者中的长期记忆的存取的量增加组蛋白乙酰化。
在本发明的某些方面，长期记忆受损。在某些实施方案中，损害可以是年龄相关或损伤相关的。在本发明的某些实施方案中，受试者中的突触网络是重建的。在某些实施方案中，重建突触网络包括活跃脑突触数目中的增加。在某些实施方案中，重建突触网络包括神经元丧失的逆转。在某些实施方案中，受试者具有选自下述的病症MCI (轻度认知损害)、 阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、血管性痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底节变性。该方法任选涉及另外化合物的施用。例如，在某些实施方案中，施用HDAC3抑制剂。在其他实施方案中，施用HDACll抑制剂。在另外其他的实施方案中，施用DNA甲基化抑制剂例如5-氮杂胞苷、5-氮杂-2 ‘脱氧胞苷、5，6- 二氢-5-氮杂胞苷、5，6- 二氢-5-氮杂-2'脱氧胞苷、5-氟胞苷、5-氟-2'脱氧胞苷，以及包含5-氮杂-2'脱氧胞苷、5， 6-二氢-5-氮杂-2'脱氧胞苷和5-氟-2'脱氧胞苷的短寡核苷酸，以及普鲁卡因胺、 Zebularine和㈠-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯。可以施用另外的治疗剂例如ARICEPT 或多奈哌齐、COGNEX或他克林、EXELON或利斯的明、REMINYL或加兰他敏、抗淀粉样蛋白疫苗、Αβ-降低疗法、智力训练或刺激。在其他实施方案中，HDAC2抑制剂是 HDAC2RNAi 例如 siRNA、shRNA、miRNA, dsRNA 或核酶或其变体。HDAC2抑制剂可以经口、静脉内、皮肤、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、颅内或脑室内施用。该方法还可以包括在施用HDAC2抑制剂后评估受试者的认知功能的步骤。此外， 该方法可以涉及通过评估脑血流量或血脑屏障功能来监控治疗。根据本发明的其他方面提供了通过给具有阿尔茨海默氏病的受试者施用以有效治疗阿尔茨海默氏病量的HDAC2抑制剂，用于治疗阿尔茨海默氏病的方法。在一个实施方案中，HDAC2抑制剂是选择性HDAC2抑制剂。在某些实施方案中，HDAC2抑制剂是选择性HDAC1/HDAC2抑制剂。在其他实施方案中，HDAC2抑制剂是选择性HDAC1/HDAC2/HDAC3抑制剂。在某些实施方案中，HDAC2抑制剂是选择性HDAC1/HDAC2/HDAC10抑制剂。在某些实施方案中，选择性HDAC1/HDAC2/HDAC10抑制剂是BRD-6929。在其他实施方案中，HDAC2抑制剂是选择性HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10 抑制剂。在另外其他的实施方案中，HDAC2抑制剂是式(IV)的化合物
权利要求
1.增强受试者中的记忆的方法，其包括给所述受试者施用以有效增强所述受试者中的记忆的量的HDAC2抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中所述HDAC2抑制剂是选择性HDAC2抑制剂。
3.权利要求1或2的方法，其中所述记忆是长期记忆。
4.权利要求1或2的方法，其中所述受试者对长期记忆具有减少的存取。
5.权利要求4的方法，其中所述长期记忆是受损的。
6.权利要求5的方法，其中所述长期记忆的受损是年龄相关的。
7.权利要求5的方法，其中所述长期记忆的受损是损伤相关的。
8.权利要求1或2的方法，其中所述受试者中的突触网络是重建的。
9.权利要求1的方法，其中所述HDAC2抑制剂不是HDACl抑制剂。
10.权利要求1的方法，其中所述HDAC2抑制剂不是HDAC5、HDAC6、HDAC7或HDAClO抑制剂。
11.权利要求1或2的方法，其进一步包括施用HDAC3抑制剂。
12.权利要求1或2的方法，其进一步包括施用HDACll抑制剂。
13.权利要求2的方法，其中所述选择性HDAC2抑制剂是HDAC2RNAi，例如siRNA、 shRNA、miRNA, dsRNA或核酶或其变体。
14.权利要求1或2的方法，其中所述记忆是重获的。
15.权利要求1或2的方法，其进一步包括施用DNA甲基化抑制剂。
16.权利要求15的方法，其中所述DNA甲基化抑制剂选自5-氮杂胞苷、5-氮杂-2'脱氧胞苷、5，6- 二氢-5-氮杂胞苷、5，6- 二氢-5-氮杂-2'脱氧胞苷、5-氟胞苷、5-氟-2' 脱氧胞苷，以及包含5-氮杂-2'脱氧胞苷、5，6_ 二氢-5-氮杂-2'脱氧胞苷和5-氟-2' 脱氧胞苷的短寡核苷酸，以及普鲁卡因胺、Zebularine和㈠-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯。
17.权利要求1或2的方法，其中所述HDAC2抑制剂经口、静脉内、皮肤、皮下、经鼻、肌内、腹膜内、颅内或脑室内施用。
18.权利要求1或2的方法，其中所述受试者具有选自下述的病症AMCI(轻度认知损害)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经变性、混合血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、血管性痴呆、进行性核上麻痹或皮质基底节变性。
19.权利要求1或2的方法，其进一步包括在所述HDAC2抑制剂施用后评估所述受试者的认知功能。
20.权利要求18的方法，其进一步包括通过评估脑血流量或血脑屏障功能监控治疗。
21.权利要求18的方法，其进一步包括给所述受试者施用另外治疗试剂。
22.权利要求21的方法，其中另外的治疗试剂是ARICEPT或多奈哌齐、COGNEX或他克林、EXELON或利斯的明、REMINYL或加兰他敏、抗淀粉样蛋白疫苗、Aβ -降低疗法、智力训练或刺激。
23.用于治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括，给具有阿尔茨海默氏病的受试者施用以有效治疗阿尔茨海默氏病的量的HDAC2抑制
24.权利要求23的方法，其中所述HDAC2抑制剂是选择性HDAC2抑制剂。
25.权利要求1或权利要求M的方法，所述HDAC2抑制剂是选择性HDAC1/HDAC2抑制剂。
26.权利要求25的方法，其中所述HDAC2抑制剂是式(IV)的化合物
27.权利要求26的方法，其中式IV是
28.权利要求26的方法，其中式IV是
29.权利要求26的方法，其中式IV是
30.权利要求26的方法，其中式IV是
31.权利要求1或权利要求M的方法，所述HDAC2抑制剂是选择性HDAC1/HDAC2/HDAC3 抑制剂。
32.权利要求31的方法，所述HDAC2抑制剂是式(VI)的化合物
33.权利要求32的方法，其中式VI是
34.权利要求1或M的方法，所述HDAC2抑制剂是式(I)的化合物
35.权利要求34的方法，其中式I是
36.权利要求1或对的方法，所述HDAC2抑制剂是式(II)的化合物
37.权利要求36的方法，其中式II是
38.权利要求36的方法，其中式II是
39.权利要求36的方法，其中式II是
40.权利要求36的方法，其中式II是
41.权利要求36的方法，其中式II是
42.权利要求1或对的方法，所述HDAC2抑制剂是式(III)的化合物
43.权利要求42的方法，其中式III是
44.权利要求42的方法，其中式III是
45.权利要求42的方法，其中式III是
46.权利要求1或M的方法，所述HDAC2抑制剂是式(V)的化合物
47.权利要求46的方法，其中式V是
48.药物组合物，其包括用于递送至脑组织的制剂中的HDAC2抑制剂和药学上可接受的载体。
49.权利要求48的组合物，其中所述HDAC2抑制剂配制成用于跨过血脑屏障。
50.用于在增强受试者中的记忆中使用的组合物，其包括以有效增强所述受试者中的记忆的量的HDAC2抑制剂。
51.以有效增强受试者中的记忆的量的HDAC2抑制剂的用途。
52.权利要求1或M的方法，所述HDAC2抑制剂是选择性HDAC1/HDAC2/HDAC10抑制剂。
53.权利要求1或M的方法，所述HDAC2抑制剂是选择性HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10抑制剂。
全文摘要
本发明涉及用于增强且改善恢复丧失记忆的方法和产物。特别地，该方法通过抑制HDAC2和或选择性抑制HDAC1/2或HDAC1/2/3来完成。
文档编号A61K31/165GK102271763SQ200980153223
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月2日 优先权日2008年12月3日
发明者A·菲驰尔, E·霍森, F·沃格尼尔, L-H·蔡, M·P·摩耶尔, S·L·赤瑞贝尔, S·哈盖蒂, W·唐 申请人:哈佛学院院长等, 综合医院有限公司, 麻省理工学院