专利名称：用于治疗自身免疫病的包含dhodh抑制剂和氨甲喋呤的联合治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗学领域，更特别地，其涉及药物组合物。其还涉及通过给予氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体以及通式(I)的化合物来治疗自身免疫病的方法。
背景技术：
自身免疫病是由将身体的一部分视为异体的误导的免疫反应引起的。例如在类风湿性关节炎中，一部分关节受免疫系统侵害，而多发性硬化的特征在于由于自身免疫侵害而产生的髓鞘的损失。类风湿性关节炎(RA)为自身免疫病，其特征在于慢性炎症和关节退化。在疾病期间，除外关节的临床表现之外，还发生不可逆的关节破坏。该病症导致严重的残疾以及生活质量的显著降低。RA是十分常见的疾病，特别是在老年人中。其使用诸如非留族抗炎药的常规药物的治疗是不令人满意的。鉴于增加的人口老龄化，特别在发达的西方国家以及日本，迫切需要用于治疗RA的新药的开发。通常，大多数细胞依赖补救途径以获得细胞分裂所需的核苷酸。但在迅速增殖的情况下该来源是不充足的。这些迅速分裂的细胞不得不重新制造核苷酸。这通过用于嘌呤和嘧啶的两种独立的途径发生。用于迅速的细胞增殖的最重要实例为免疫反应过程中淋巴细胞的克隆扩充。显然，该过程的选择性抑制剂对治疗RA和其它自身免疫病以及对于肿瘤学应用具有重要的治疗价值。二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)为用于嘧啶重新合成的限速酶。该酶是用于治疗上述疾病的非常有希望的靶点。事实上，多种抑制剂已被识别。已经对它们中的一些进行临床试验。最重要的实例为目前在类风湿性关节炎的常规治疗中使用的来氟米特。然而，对于其它化合物，例如 FK778的布喹那已在临床阶段中停止开发(DV Cramer (1996) =Transplant Proc沘，960至 963 ；A Ma禾口H Chen(2002) =Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 2，57_71)。近年来的经验清楚显示，与单一治疗相比，频繁地联合治疗产生了提高的功效，特别是在早期的RA中。这不仅对于缓解疾病的抗风湿性药物(DMARDs)与生物剂的组合尤其正确，对于两种或多种DMARDs的共同给药也是正确的(JM Kremer等人Q002) =Ann Intern Med 137,726-733)。因此，目前有利于进行与单一治疗相比产生提高功效的联合治疗。氨甲喋呤是目前用于治疗类风湿性关节炎的最广泛的处方DMARDs。氨甲喋呤与其它DMARDs剂量的联合治疗增加了低剂量氨甲喋呤治疗的临床成功。例如对于来氟米特这已被证实并发表(Ann Intern Med 2002 年 11 月 5 日；137 (9) :142，Clin Exp Rheumatol 1999 年 11 月-12 月；17 (6 增刊 18) :S66_8 和 Arthritis Rheum. 1999 年 7 月；42 (7) 1322-8)。
能由两种化合物生物化学作用机制的不同和明显的补充解释协同效应(Semin Arthritis Rheum. 1999年8月；29(1) 14-26)。低剂量的氨甲喋呤抑制了细胞因子的生产， 嘌呤的生物合成并在动物模型中引起腺苷、有效的抗炎药的释放。来氟米特通过嘧啶的重新生物合成的抑制能调节淋巴细胞的增殖。氨甲喋呤和来氟米特组合的缺点在于两种化合物对肝脏的毒性。在使用两种化合物治疗的患者中已经观察到严重的肝毒性(Arthrit. Iiheum. 2000 ；43(11) :2609-11)，导致在使用该联合治疗的所有患者中需要仔细监察。因此，由于观察到的加合的或甚至增强的肝毒性，因此通常禁忌对RA患者进行氨甲喋呤和来氟米特的联合治疗。因此，在该领域中亟需安全的组合物，其显示较少的肝毒性同时维持积极的协同临床效应。发明描述目前出乎意料地发现，在联合治疗中，通过给予氨甲喋呤以及如本文描述的通式 (I)的DHODH抑制剂，不仅增加了治疗的功效，而且降低了氨甲喋呤的毒副作用。当使用来氟米特与氨甲喋呤组合时，未观察到该特殊的效果，实际上在该情况下观察到毒副作用的增强。该意外的结果表明由来氟米特引起的肝毒性为化合物特异性作用且通常不强制 DHODH抑制与由通式⑴的化合物显示的肝毒性相关。在本发明的第一方面中，其涉及包含第一药物组合物和第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物包含通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I) 的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体，所述第二药物组合物包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体，通式(I)
权利要求
国际局于2010年4月13日收到
1.试剂盒，其包含第一药物组合物和第二药物组合物，所述第一药物组合物包含通式 (I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体，所述第二药物组合物包含氨甲噪呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体， 通式(I)
2.如权利要求1所述的试剂盒，其中所述第一药物组合物中通式(I)的化合物或通式 (I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体与所述第二药物组合物中的氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的重量比为0. 05至20，优选为0. 1至10，更优选为 0. 2至5，甚至更优选为2至4且最优选为2. 3至3. 5。
3.如权利要求1或2所述的试剂盒，其中所述第一药物组合物中通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物的含量为约ang至60mg，优选为约5mg至50mg。
4.如权利要求1至3所述的试剂盒，其中所述第二药物组合物中的氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的含量为约5mg至30mg，优选为约IOmg至 25mg。
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的试剂盒，其中对于每一单位的所述第二药物组合物，存在七个单位的所述第一药物组合物。
6.如权利要求1至4中任一权利要求所述的试剂盒，其用于治疗或预防免疫病症和炎性病症。
7.如权利要求5所述的试剂盒，其中所述病症为类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、移植排异反应、系统性红斑狼疮、炎性肠病、狼疮肾炎或多发性硬化，优选为类风湿性关节炎。
8.如权利要求6和7所述的试剂盒，其中每日一次给予所述第一药物组合物以及每周一次给予所述第二药物组合物。
9.如权利要求6至8所述的试剂盒，其中口服给予两种药物组合物。
10.通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I) 的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体，其用于治疗或预防患者的免疫病症和炎性病症，其中所述治疗或预防还包括给予所述患者氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体。
11.通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I) 的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体在制备用于治疗或预防患者的免疫病症和炎性病症的药物组合物中的用途，其中所述治疗或预防还包括给予所述患者氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体。
12.如权利要求10所述的化合物或如权利要求11所述的用途，其中每日一次给予包含所述通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的药物组合物。
13.如权利要求12所述的化合物或用途，其中所述通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的每日剂量为约2mg至约60mg，优选为约5mg至约50mg。
14.如权利要求10或13至14所述的化合物或如权利要求12至13所述的用途，其中每周一次给予包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体的药物组合物。
15.如权利要求14所述的化合物或用途，其中氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体的每周剂量为约5mg至约30mg，优选为约IOmg至约25mg。
16.如权利要求10或12至15所述的化合物或如权利要求11至15所述的用途，其中口服给予包含所述通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的药物组合物。
17.如权利要求10或12至16所述的化合物或如权利要求11至16所述的用途，其中口服给予包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体的药物组合物。
18.如权利要求10或12至17所述的化合物或如权利要求11至16所述的用途，其中所述病症为类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、移植排异反应、炎性肠病、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或多发性硬化。
19.如权利要求18所述的化合物或用途，其中所述病症为多发性硬化或类风湿性关节炎。
20.如前述权利要求中任一权利要求所述的试剂盒、化合物或用途，其中与单独给予可比剂量的氨甲喋呤时在测定肝毒性的分光光度检验中测定的肝酶水平(例如ALAT)相比， 分光光度检验中测定的肝酶水平(例如ALAT)降低至少20%，其中所述分光光度检验包括下列参数使用分光光度计，测定所述肝酶水平的样本为血清，所述样本容积为15μ 1，试剂为ALT试剂，所述试剂容积为115μ 1，孵育时间为90秒， 检测时间为120秒，以U/L的形式定量结果，在340nm的波长下进行检测。
全文摘要
本发明涉及联合使用氨甲喋呤和通式(I)的化合物治疗和预防免疫病症和炎性病症，通式(I)
文档编号A61K31/519GK102271674SQ200980153274
公开日2011年12月7日 申请日期2009年11月6日 优先权日2008年11月7日
发明者曼夫莱德·克洛派尔, 约翰娜·莱班 申请人:4Sc股份公司