Sglt2 抑制剂的晶体结构及其制备方法
【专利摘要】SGLT2抑制剂的晶体结构及其制备方法。本发明涉及式I化合物的物理晶体结构：其中R1、R2、R2a、R3和R4如本文所定义，特别是含有化合物I或II结构的药物组合物；其制备方法；用于制备所述结构的中间体；以及使用这些结构治疗疾病如糖尿病的方法。
【专利说明】SGLT2抑制剂的晶体结构及其制备方法
[0001]本申请是分案申请，原申请的申请日为2007年12月27日、申请号为 200710300419. 9 (针对的分案申请的申请号为2013102598392)、发明名称为"SGLT2抑制剂 的晶体结构及其制备方法"。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及SGLT2抑制剂的游离酸的多晶型晶体结构、其药物组合物、制备此类 晶体结构的方法以及用其治疗疾病如糖尿病的方法。
【背景技术】
[0003] 全世界大约1亿人患有II型糖尿病（NIDDM)，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和 外周胰岛素抗性所致的高血糖，但其根本原因尚不清楚。对糖尿病患者体内的血浆葡萄糖 水平的持续控制可抵消见于晚期病症的糖尿病并发症的发展和0细胞衰退。
[0004] 血浆葡萄糖正常在肾的肾小球中过滤，并在近端小管中被主动重吸收。在肾脏中， 90%的葡萄糖重摄取发生于肾皮质近端小管前S1节段的上皮细胞中。SGLT2可能是负责这 种重摄取的主要转运蛋白，SGLT2是含14个跨膜片段的672个氨基酸蛋白，其主要表达于 肾近端小管前S1节段中。底物特异性、钠依赖性，及SGLT2的定位与先前概述的人皮质肾 近端小管的高容量、低亲和性、钠-依赖性葡糖转运蛋白的特性是一致的。此外，杂交体耗 竭研究提示SGLT2为近端小管S1节段中主要的Na+/葡萄糖协同转运蛋白，因为实际上编码 于来自大鼠肾皮质的mRNA的所有钠-依赖性葡糖转运活性受对大鼠SGLT2特异性的反义 寡核苷酸的抑制。在人类中，SGLT2的突变已经与家族型的肾性糖尿联系起来，这为SGLT2 在肾糖重吸收中起主要作用提供了进一步的证据。这些患者在肾形态和肾功能方面是正常 的。在糖尿病患者中，对SGLT2的抑制将有望通过增加葡萄糖排泄而降低血浆葡萄糖水平。
[0005] 在没有显著的胃肠副作用的情况下，在糖尿病患者中，通过增加尿中的葡萄糖排 泄，对SGLT2的选择性抑制能使血浆葡萄糖正常化，由此增加胰岛素的敏感性，并延迟糖尿 病并发症的发展。
【发明内容】
[0006] 本发明的一方面涉及式I化合物的晶体结构：
[0007]
【权利要求】
1. 式I化合物的晶体结构：
2. 根据权利要求1的晶体结构，包括选自（S)-PG(晶形SC-3)、（R)-PG(晶形SD-3)、 EtOH (晶形SA-1)、乙二醇（EG)结构（晶形SB-1)和乙二醇（EG)结构（晶形SB-2)、1: 2L-脯 氨酸结构（晶形3)、I: IL-脯氨酸结构（晶形6)、I: IL-脯氨酸半水合物结构（晶形H. 5-2) 和I: IL-苯丙氨酸结构（晶形2)的结构。
3. 根据权利要求2的晶体结构，其中所述结构的每一种处于基本纯的形式。
4. 式I化合物的晶体结构
其处于其丙二醇溶剂合物的形式。
5. 结构（晶形SC-3)的（S)-丙二醇（(S)-PG)溶剂合物Ia
6. 根据权利要求5所述的晶体结构（S)-PG(晶形SC-3)，其由下述的一种或多种表征： a)基本等于下述的晶胞参数： 晶胞大小
α 0 = 90 β° = 90 Y0 = 90 空间群=PZPj1 分子/不对称单元=I 其中所述晶体结构的测量在室温下进行，并且其通过基本如表4中所列的分数原子坐 标来表征； b) 室温下，包含2 Θ值(CuKca =!.5418 A)的粉末X射线衍射图案，所述2 Θ值选自 3· 8±0· 1、7· 6±0· 1、8· 1±0· 1、8· 7±0· 1、15· 2±0· 1、15· 7±0· 1、17· 1±0· 1、18· 9±0· 1 和 20. 1±0. 1 ; c) 固态 13C NMR波谱，其在 16. 2、17· 6、39· 3、60· 9、63· 3、69· 8、76· 9、78· 7、79· 4、113· 8、 123. 6、129. 3、130. 5、132. 0、135. 7、139. 1 和 158. Oppm 具有基本相似的峰位置，如在 400MHz 波谱仪上、相对于TMS为零所测定的； d) 示差扫描量热法分析图，其在约50°C至78°C范围内具有吸热，或者如图7所示； e) 热重分析曲线，其中约室温至约240°C具有约18. 7%的重量损失，或者如在图5中所 示；或 f) 具有质子NMR，其具有与列在表IA中的基本类似的峰位置。
7. 根据权利要求2所述的晶体结构（R)-PG(晶形SD-3)，其具有式Ib
8. 根据权利要求2所述的晶体结构（R)-PG，其由下述的一种或多种表征： a) 室温下，包含2 Θ值(CuKa λ = 1.54請A)的粉末X射线衍射图案，所述2 Θ值选自3 ? 9±0· 1，8. 0±0· 1，8. 7±0· 1，15. 3±0· 1，15. 6±0· 1，17. 2±0· 1，19. 2±0· 1，19. 9±0· 1 和 20. 3±0· 1 ; b) 固态 13C NMR 波谱，其在 15. 8、17· 6、39· 0、60· 9、63· 2、67· 4、69· 7、77· 3、79· 2、79· 8、 113. 3、123. 6、129. 0、130. 4、132. 0、135. 6、139. 2 和 157. 9ppm 具有基本相似的峰位置，以在 400MHz波谱仪上，相对于TMS为零所测定的； c) 示差扫描量热法分析图，其在约43°C至60°C范围内具有吸热，或者如图8所示；或 者 d) 热重分析曲线，其中约室温至约235°C具有约18. 7%的重量损失，或者如在图6中所 /Jn 〇
9. 根据权利要求2所述的晶体结构EtOH(晶形SA-1)，其通过基本等于下述的晶胞参 数的一种或多种来表征： 晶胞大小
Q0 =- β° = 94. 58(1) Y0 =- 空间群=P2i 分子/不对称单元I 其中所述晶体结构的测量是在-50°C下进行，并且其通过基本如表6中所列的分数原 子坐标来表征。
10. 根据权利要求2所述的晶体结构EG(晶形SB-1)，其通过基本等于下述的晶胞参数 的一种或多种来表征： 固态 13C NMR 波谱，其在 12. 49、59· 16、60· 61、60· 69、68· 10、72· 51、76· 11、78· 51、 79. 02、112. 09、125. 16、126. 47、127. 38、128. 61、129. 02、129. 73、135. 62、137. 48 和 154. 70ppm具有基本相似的峰位置，如在400MHz波谱仪上、相对于TMS为零测定；
晶胞大小 α° =- β° = 93. 38(9) Y0 =- 空间群Ρ2ι 分子/不对称单元1 其中所述晶体结构的测量是在-50°C下进行，并且其通过基本如表8中所列的分数原 子坐标来表征。
11. 根据权利要求2所述的晶体结构EG(SB-2)，其通过基本等于下述的晶胞参数的一 种或多种来表征：
晶胞大小 Q0 =- β0 = - Y0 =- 空间群PZPj1 分子/不对称单元1 其中所述晶体结构的测量是在室温下，并且其通过基本如表10中所列的分数原子坐 标来表征。
12. 根据权利要求2所述的晶体结构1:2L-脯氨酸Ih晶形3,其通过下述一种或多种 来表征： 晶胞大小（在-60°C下）：
α 0 = 95. 94 β° = 99. 22 Y0 = 90 空间群=P1 分子/不对称单元4 其通过如表15A中所列的分数原子坐标来表征； a) 室温下，包含2 Θ值(CuKaX = 1.5418 A)的粉末X射线衍射图案，所述2 Θ值选自 3. 3±0. 1、6. 5±0. 1、8. 6±0. 1、15. 7±0. 1、16. 4±0. 1、17. 2±0. 1、18. 9±0. 1、19. 8±0. 1 和 20. 3±0. 1 ; b) 示差扫描量热法分析图，其在185°C具有吸热，或者如图19所示；或者 c) 热重分析曲线，其中达150°C时具有可忽略的重量损失，或者如在图16中所示。
13. 根据权利要求2所述的晶体结构1:1L-脯氨酸复合物Ii晶形6,其通过下述一种 或多种来表征：
晶胞大小（在-40°C下）： α 0 = 90 β° = 90 Y0 = 90 空间群=Pzpp1 分子/不对称单元2 其通过如表16A中所列的分数原子坐标来表征； a) 室温下,包含2Θ值(〇ιΚαλ=：1.5418人)1的粉末X射线衍射图案,所述2Θ值选自 3· 9±0· 1、9· 5±0· 1、15· 4±0· 1、15· 7±0· 1、15· 9±0· 1、17· 5±0· 1、18· 7±0· 1、19· 7±0· 1 和 20. 3±0. 1 ; b) 示差扫描量热法分析图，其在约167°C具有吸热，或者如图20所示；或者 c) 热重分析曲线，其中在约室温至150°C具有可忽略的重量损失，或者如在图17中所 /Jn 〇
14. 根据权利要求2所述的晶体结构I: IL-脯氨酸半水合物复合物Ij晶形H. 5-2,其 通过下述一种或多种来表征： 晶胞大小（在-40°C下）： α 0 = 103. 96
β° = 97. 16 Y0 = 90. 25 空间群=P1 分子/不对称单元4 其通过如表18中所列的分数原子坐标来表征； a) 室温下，包含2 Θ值:(CuKa λ =1.5418 A)的粉末X射线衍射图案，所述2 Θ值选自 3. 9±0. 1、8. 8±0. 1、15. 5±0. 1、15. 8±0. 1、16. 5±0. 1、17. 8±0. 1、19. 4±0. 1、19. 7±0. 1 和 20. 8±0. 1 ; b) 示差扫描量热法分析图，其在约25°C至125°C范围内具有吸热，或者如图21所示； 或者 c) 热重分析曲线，其中约室温至约125°C具有约1. 7%的重量损失，或者如在图18中所 /Jn 〇
15. 如权利要求2中所定义的晶体结构，其为I: IL-苯丙氨酸（L-Phe)复合物Ik晶形 2〇
16. 药物组合物，其包含有效量的如在权利要求1中所定义的式I化合物的晶体结构， 和药学上可接受的载体或稀释剂。
17. 药物组合物，其包含治疗上有效量的如在权利要求5中所定义的（S)-PG晶体结构， 和药学上可接受的载体或稀释剂。
18. 根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述晶体结构选自：
19. 根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述晶体结构处于基本纯的形式。
20. 药物组合物，其包含与一种或多种治疗剂联合的、有效量的根据权利要求4所述的 晶体结构，所述一种或多种治疗剂选自抗糖尿病剂、抗肥胖药、抗高血压药、抗动脉粥样硬 化药和降脂剂。
21. -种治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、延迟的伤口 愈合、胰岛素耐受性、高血糖病、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的血水平升高、高脂血症、血 脂异常、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压，或者用 于增加哺乳动物中的高密度脂蛋白水平的方法，包括给予所述哺乳动物治疗上有效量的根 据权利要求4所述的晶体结构。
22. -种用于制备如在权利要求5中所定义的式Ia化合物的方法：
包括： 使式A的化合物 在有机溶剂中与碱和（S)-丙二醇反应，任选加入所述（S)-PG化合物Ia的晶种，产生 所述式Ia化合物。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中（S) -PG化合物Ia的晶种被加入反应混合物中， 以使结晶化合物Ia能够形成。
24. -种用于制备如在权利要求2中所定义的式Ib化合物的方法： 包括：
使式A的化合物 在有机溶剂中与碱和（R)-丙二醇反应，任选加入所述（R)-PG化合物Ib的晶种，产生 所述式Ib化合物。
25. -种用于制备如在权利要求5中所定义的式Ia结晶化合物的方法，其包括使结构 如下的化合物B，
与还原剂在活化基团的存在下反应，以形成结构如下的化合物I，
在有机溶剂存在下，使化合物I与（S)-丙二醇反应，任选地向反应混合物中加入化合 物Ia的晶种，以形成结晶化合物Ia
26. 如在权利要求25中所定义的方法，其中所述还原剂是烷基硅烷，而所述活化基团 是路易斯酸。
27. 如在权利要求25中所定义的方法，其中所述还原剂是三乙基硅烷，而所述活化基 团是 BF3OEt2 或 BF3 · 2CH300H。
28. -种制备如在权利要求5中所定义的化合物Ia的方法，
其包括使结构如下的化合物If
在二甲氨基吡陡、CH3CN存在下与乙酸酐反应，形成
使上述化合物与还原剂在活化基团和CH3CN存在下反应，形成如下结构的化合物I，
在有机溶剂的存在下，使上述化合物与碱、然后与（S)-丙二醇反应，任选向反应混合 物中加入化合物Ia的晶种，形成结晶化合物Ia
29. 如在权利要求28中所定义的方法，其中所述还原剂是烷基硅烷，而所述活化基团 是路易斯酸。
30. 如在权利要求28中所定义的方法，其中所述还原剂是三乙基硅烷，而所述活化基 团是 BF3OEt2 或 BF3 · 2CH3OOH。
31. 如在权利要求2中所定义的如下的晶体结构：
32. 二甲醇溶剂合物结构Ig的化合物的晶体结构
其由基本等于下述的晶胞参数的一种或多种进行表征：
晶胞大小 Q0=- β° = 102. 91(2) Y0 =- 空间群C2 分子/不对称单元1 其中所述晶体结构的测量在_50°C下进行，并且其通过基本如表14中所列的分数原子 坐标来表征，或者具有与表2B中所列的基本类似的峰位置的质子NMR。
33. -种用于制备如在权利要求2中所定义的式Ic的晶体结构的方法：
其包括： a) 提供如下结构的化合物I
b) 将化合物I溶解在乙醇中，同时冷却至约-KTC至约-30°C范围内的温度，以形成结 晶化合物Ic。
34. 权利要求33所定义的方法，其包括通过下述形成化合物I的步骤： 通过加热至沸腾，将如下结构的化合物A
溶解在含水醇和含水碱中，然后用酸中和，形成化合物Ic。
35. -种制备如在权利要求2中所定义的乙二醇结构晶形SB-1，Id的方法，
其包括： 将如下结构的化合物I
溶解在含水乙二醇中，形成溶液，并加入式Ia(S)-丙二醇晶体形状SC-3的晶种，
形成所述乙二醇结构晶形SB-1，Id的晶体。
36. -种制备如在权利要求2中所定义的乙二醇结构Ie晶形SB-2的方法，
其包括： 将如下结构的化合物I
溶解在含水乙二醇中形成溶液，并加入式Ic晶体（晶形SA-1)的晶种
或者乙二醇二水合物晶体形状SB-IId的晶种，形成乙二醇结构（晶形SB-2)，Ie的晶 体。
37. -种制备二甲醇溶剂合物Ig的方法，
其包括： a)用甲醇，甲醇和甲苯的混合物，或甲醇、甲苯和庚烷的混合物，或甲醇、MTBE和庚烷 的混合物，处理如下结构的化合物B，
形成溶液； b) 任选地，向所述溶液中加入式Ig二甲醇溶剂合物的晶种；和 c) 形成所述二甲醇溶剂合物Ig的晶体。
38. 式II化合物的晶体结构：
其为（S)-丙二醇溶剂合物或（R)-丙二醇溶剂合物或它们的混合物，其中 R1、R2 和 R2a 独立为氢、OH、OR5、烷基、-〇CHF2、-OCF3,、-SR 5a 或卤素； R3和R4独立为氢、OH、0R5b、烷基、链烯基、炔基、环烷基、CF 3、-〇CHF2、-OCF3、卤素、-CO NR6R6a、-C02R5。、-C02H、-C0R 6b、-CH(OH) R6。、-CH(OR5d) R6d、-CN、-NHCOR' -NHS02R5f、-NHSO2 芳 基、-SR5g、-S0R5h、-S02R5i、-SO 2芳基，或者独立为环中可含有I至4个杂原子的5、6或7元 杂环，所述杂原子为N、0、S、SO和/或SO2，或者R 3和R4与它们所连接的碳一起形成稠合 的5、6或7元碳环或杂环，其在环中含有1至4个杂原子，所述杂原子为N、0、S、SO和/或 SO2; R5、R5a、R5b、R5。、R5d、R 56、R5f、R5g、R5h和R5i独立为烷基、链烯基或炔基；和 R6、R6a、R6b、R6。和R6d独立为氢、烷基、芳基、烷基芳基或环烷基，或者R 6和R6a与它们所 连接的氮一起形成稠合的5、6或7元杂环，其在环中含有1至4个杂原子，所述杂原子为N、 0、S、S0和 / 或 S02。
39. 如在权利要求38中所定义的晶体结构，其为（S)-丙二醇溶剂合物。
40. -种制备如在权利要求38中所定义的式II化合物或者其相应的（R)-PG溶剂合物 (III)的方法， 其包括：
使式C的化合物
在有机溶剂中与碱和（S)-丙二醇或（R)-丙二醇反应，任选地加入（S)-PG化合物II或 相应的（R)-PG化合物III的晶种，以及回收所述（S)-PG溶剂合物式II化合物的晶体-- 其中使用了所述式Π 晶种，或者回收式III的（R)-PG溶剂合物的晶体--其中使用了所 述式III晶种。
41. 权利要求40所述的方法，其中所述丙二醇是（S)-丙二醇，而所形成的化合物具有 结构II
42. -种制备如在权利要求40中所定义的晶体化合物II的方法，其包括：使如下结构 的化合物E
与还原剂在活化基团的存在下反应，形成如下结构的化合物D，
在有机溶剂存在下，使化合物D与（S)-丙二醇反应，任选地，向反应混合物中加入化合 物Π 的晶种，形成结晶化合物II
43. 如在权利要求42中所定义的方法，其中所述还原剂是烷基硅烷，而所述活化基团 是路易斯酸。
44. 一种制备如在权利要求2中所定义的结构为Ih (晶形3)的、与L-脯氨酸的结晶化 合物1:2复合物的方法，
其包括如下步骤： a)提供如下结构的化合物I
b) 制备L-脯氨酸的水溶液，所述水溶液被加热至约70至约90°C范围内的温度； c) 在醇溶剂中，用L-脯氨酸在水和醇溶剂中的溶液处理化合物I，所述L-脯氨酸在水 和醇溶剂中的溶液含大约2倍于化合物I的L-脯氨酸摩尔数；和 d) 将所得溶液冷却至约室温，形成化合物Ih。
45. -种制备如在权利要求2中所定义的结构为Ii (晶形6)、与L-脯氨酸的结晶化合 物1:1复合物的方法，
其包括如下步骤： a) 提供如下结构的化合物I
> b) 用L-脯氨酸在醇/水溶剂中的沸腾溶液，处理化合物I在醇溶剂中的溶液，使用的 化合物I多达L-脯氨酸的约5倍；和 c) 冷却所得混合物而形成化合物Ii。
46. -种制备具有如在权利要求2中所定义的结构的结构Ij(晶形H. 5-2)的、与L-脯 氨酸的1:1复合物的结晶半水合物的方法，所述结晶半水合物具有如下结构：
所述方法包括如下步骤： a) 提供与L-脯氨酸的1:1复合物Ii的晶种
(结构Ii，晶形6); b) 将所述晶种Ii,晶形6与在醇/水溶剂中的L-脯氨酸和化合物I的冷却溶液混合； 和 c) 冷却所得混合物，形成所述半水合物结构Ij (晶形H. 5-2)。
47. -种制备如在权利要求2中所定义的与L-苯丙氨酸1:1. 3晶体复合物结构Ik晶 形2的方法，
其包括如下步骤： a) 形成L-苯丙氨酸的水溶液，所述水溶液被加热至约75°C至约85°C的温度； b) 混合L-苯丙氨酸溶液和如下结构的化合物I
C)加热所得溶液至约75°C至约85°C ;和 d)使所得溶液冷却至室温，形成化合物Ik。
48. 药物组合物，包括与二甲双胍、胰岛素、磺酰脲、噻唑烷二酮或二肽基肽酶 IV(DPP4)抑制剂联合的、有效量的根据权利要求5所述的晶体结构。
49. 一种治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症或高血压的方法，包括给予需要此类治疗的哺 乳动物治疗上有效量的根据权利要求5所述的晶体结构。
【文档编号】A61K31/351GK104387354SQ201410548661
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2007年12月27日 优先权日:2007年12月27日
【发明者】J·Z·古古塔斯, H·洛宾格, S·罗摩克里斯纳, P·P·德什潘德, J·T·比恩, 赖佳仁, 王贞棋, P·里布尔, J·A·格罗索, A·A·尼尔希, J·辛格, J·D·迪马科 申请人:阿斯利康公司