专利名称：：[(4-甲基-2-丙基-n-甲氧基取代苯烷基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1-基]甲基联苯类化合...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用作血管紧张素IIAT1受体拮抗剂的[(4-甲基-2-丙基-N-甲氧基取代苯烷基-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯类化合物及制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：高血压是最常见的心血管疾病，其并发症是造成人类死亡的主要原因之一，是全球范围内重大公共卫生问题。我国正处于社会经济高速发展的时期，随着社会的转型，加上人口老龄化的加剧，人们生活水平及行为方式发生了巨大的改变，高血压的患病率亦呈现迅猛的上升趋势。我国成年人中患有高血压的人现在有1.6亿，而且每年新增高血压患者600多万，因而加强预防和治疗高血压显得尤为重要。非肽类血管紧张素IIAT1受体拮抗剂(ARB)是作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的一类新型抗高血压药，与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比，降压作用更显著，更有选择性的阻断RAS，且副作用小。目前，ARB类药物已有多个品种上市，如氯沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，坎地沙坦等。其中，替米沙坦活性最高，但其结构复杂，合成难度相对较大，因此，简化其结构，合成新的高活性的化合物有着重要意义。
发明内容本发明的目的在于解决ARB类抗高血压药物替米沙坦存在的结构复杂、合成难度相对较大等问题，为合成新的高活性的化合物，而提供了一种[(4-甲基-2-丙基-N-甲氧基取代苯烷基-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯类化合物及制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案实现的本发明的[(4-甲基-2-丙基-N-甲氧基取代苯烷基-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯类化合物，其通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)其中，η为1或2；队为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4_二甲氧基苯基、2，5_二甲氧基苯基；R2为羧酸、四唑。本发明的[(4-甲基-2-丙基-N-甲氧基取代苯烷基-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯类化合物的制备方法。其合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，P为甲酸甲酯或三苯基四唑。其具体制备步骤如下(1)4-甲基-2-丙基-IH-苯并咪唑-6-甲酸加到亚硫酰氯中，加热回流1小时以上，减压蒸除过量的亚硫酰氯，得到的固体加到二氯甲烷中，冷却到O5°C后加入三乙胺，再加入N-甲氧基取代的苯烷基胺，加完后反应混合物自然升至室温并于室温下反应5h以上；再将反应后的溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，减压浓缩后得到类白色固体，经乙醇重结晶得到中间体A。其中4-甲基-2-丙基-IH-苯并咪唑-6-甲酸、亚硫酰氯、三乙胺和N-甲氧基取代的苯烷基胺的摩尔比为15101.51;所述的N-甲氧基取代的苯烷基胺为下列通式代表的任意一种；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>所述的中间体A的通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)和(III)中的η为1或2氓为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基；(2)将第(1)步得到的中间体A加到溶剂N,N，-二甲基酰胺中，冷却到05°C后加入叔丁醇钾反应30min以上，再加入联苯化合物B，加完后反应混合物自然升至室温并于室温下反应8h以上；再将反应后的混合物倒入水中，析出的固体用乙酸乙酯提取，水洗，干燥，减压浓缩后残分用柱层析分离，得到白色固体中间体C。其中，中间体A、叔丁醇钾和联苯化合物B的摩尔比为11.11.1;所述的联苯化合物B的通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(IV)所述的中间体C的通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(V)(IV)和(V)中的η为1或2为2_甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4_二甲氧基苯基、2，5_二甲氧基苯基；P为甲酸甲酯或三苯基四唑；(3)当P代表甲酸甲酯时，化合物C加入溶剂甲醇中，再加入2mol/L氢氧化钠水溶液，加热回流2h以上，冷却至室温，过滤，减压蒸除滤液中的甲醇，剩余液用2mol/L的盐酸调节PH值至67，析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物；其中化合物C和氢氧化钠水溶液的摩尔比为15:。当P代表三苯基四唑时，化合物C加入溶剂四氢呋喃和甲醇中，再加入10%盐酸，于室温下搅拌反应12h。反应混合物用2mol/L氢氧化钠调节pH值至12，再减压蒸除四氢呋喃和甲醇，过滤，滤液用2mol/L的盐酸调节pH值至67，析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物。其中化合物C和10%盐酸的摩尔比为110。本发明的[(4-甲基-2-丙基-N-甲氧基取代苯烷基-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯类化合物的用途，在于其可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。本发明的有益效果体现在所发明的化合物具有很好的血管紧张素IIAT1受体抑制活性，可用于制备治疗心脑血管疾病的药物，其水溶液与氢氧化钠或氢氧化钾反应直接得到该产品的钠盐或钾盐，本发明结构和合成工艺简单，原料易得，适合中国国情。具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步详述，但并不由这些例子限制本发明的范围。实施例1(1)在装有搅拌、回流冷凝管和气体吸收装置的IOOmL单口烧瓶中，加入2.18g(10.Ommol)4-甲基_2_丙基-IH-苯并咪唑-6-甲酸和20mL亚硫酰氯，搅拌下加热回流1.5h，然后减压蒸除过量的亚硫酰氯，得到2.40g浅黄色固体，该固体加到60mL二氯甲烷中，冷却到0°C后加入2.lmL(15mmol)三乙胺，再加入1.37g(IOmmol)2-甲氧基苄胺，加完后反应混合物自然升至室温并于室温下反应5h。再将反应后的溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，减压浓缩后得到类白色固体，经乙醇重结晶后得到4-甲基-2-丙基-N-(2-甲氧基苄胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺2.63g。两步总收率为77.9%。熔点129131°C。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ0.94(t,J=7.26Hz，3H)，1.76(m,2H),2.56(s,3H)，2.83(t，J=7.12Hz,2H)，3.47(s,3H)，4.45(s,2H)，7.097.31(m,4H)，7.57(s,1H)，7.88(s，1H),8.48(s，1H)。(2)将1.69g(5.Ommol)第(1)步产物加到20mLDMF中，用冰浴冷却至0°C后加入0.62g(5.5mmol)叔丁醇钾，反应30min后再加入1.68g(5.5mmol)4‘-溴甲基联苯_2_甲酸甲酯。加完后撤去冰浴，反应混合物自然升至室温，并于室温下搅拌反应8h。将反应混合物倒入200mL水中，用乙酸乙酯提取，提取液合并后用水洗涤，干燥，减压浓缩后残分用柱层析分离，得到白色固体4‘-[4-甲基-2-丙基-N-(2-甲氧基苄胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯-2-甲酸甲酯2.37g，收率84.7%。熔点163-164°C；IR(KBr)，vmax/cm-13308,1727,1631,1590,1544,1458,1288,1244,1129；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.97(t,J=7.23Hz，3H)，1.74(m，2H)，2·55(s，3H)，2·78(t,J=7.16Hz，2H)，3·47(s，3H)，3.69(s，3H)，4·45(s，2H)，5·55(s，2H)，7·127.86(m,14Η),8.45(s,1Η)；ESI-MS(m/z)562.3(M+H)+。(3)将1.12g(2.Ommol)第⑵步产物加到50mL甲醇中，搅拌溶解后加入5mL2mol/L氢氧化钠，加热回流2h。冷却至室温后，过滤，减压蒸除滤液中的甲醇，剩余液用2mol/L的盐酸调节pH值至67，析出白色固体产品，过滤，水洗至中性，干燥，得到4'-[4-甲基-2-丙基-N-(2-甲氧基苄胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯-2-甲酸(化合物1)0.80g，收率73.9%0其结构式如下OCH3OCOOH熔点243-245°C。IR(KBr)，vmax/cm_1:3395，1655，1598，1540，1490，1459，1358，1243,1122,1026,870,818,764；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(t,J=7·23Ηζ，3Η)，1.74(m，2H)，2.55(s，3H)，2·78(t,J=7.16Ηζ，2Η)，3·47(s，3H)，4·45(s，2H)，5·56(s，2Η),7.127·86(m，14Η)，8·45(s，1Η)，12.718(br，1Η);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.98，16.64，18.71,20.69,28.90,46.01,55.48,56.18，107.56，110.58,110.25，121.30，126.19，127.27，127.50，127.61，127.97，128.12，128.89，129.24，130.60，131.00，132.36，134.85，136.08，140.22，140.57，143.98，156.71，156.77，166.92，169.62；HRMScalcdforC34H34N3O4[M+H]+548.2544，found548.2533。实施例2(1)甲氧基取代的苯烷基胺采用IOmrnol4_甲氧基苄胺，其他投料和实施方法同实施例1第⑴步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N-(4-甲氧基苄胺基)-1Η-苯并咪唑-6-甲酰胺，收率71.4%，熔点133135°C。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ:0.94(t,J=7.18Hz，3H)，1.79(m，2H)，2.56(s，3H)，2.87(t,J=7.16Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.47(s，2H)，6.827.29(m,4H)，7.55(s,1H)，7.82(s,1H)，8.46(s,1H)。(2)条件同实施例1第(2)步，产物为白色固体4'-[4-甲基_2_丙基_N_(4-甲氧基苄胺基)-1Η-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯-2-甲酸甲酯，收率91.5%。熔点147-1480C；IR(KBr)，vmax/cm_1:3312，1732，1635，1595，1515，1455，1429，1248，1131；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(t,J=7.21Hz，3H)，1.75(m，2H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J=7.16Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.77(s，3H)，4.46(s，2H)，5.56(s，2H)，7.097.90(m,14H)，8.44(s,1H)；ESI-MS(m/z):562.3(M+H)+。(3)条件同实施例1第(3)步，产物为白色固体4'-[4-甲基-2-丙基-N-(4-甲氧基苄胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1-基]甲基联苯-2-甲酸(化合物2)，收率79.3%。其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>熔点>250°C。IR(KBr)，v./cnT1:3357，1652，1593，1533，1511，1454，1293，1245,1041,880,818,756；1HNMR(400MHz，CDC13)δ0.96(t,J=7.21Ηζ,3Η),1.75(m,2H)，2.55(s，3H)，2.79(t,J=7.16Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.46(s，2H)，5.56(s，2H)，7.097.90(m,14H),8.44(s,1H),12.716(br,1H)；13CNMR(100MHz，CDC13)δ13.98，16.63，20.67,28.89,42.30,46.00,55.20,56.18，107.51,113.81,121.25,126.17，127.47，127.58，128.14，128.79，128.89，129.24，130.69，131.00，132.03，132.36，134.85，136.07，140.21，140.57，143.95，156.76，158.31，166.64，169.63；HRMScalcdforC34H34N3O4[M+H]+548.2544，found548.2533。实施例3(1)甲氧基取代的苯烷基胺采用IOmrnol3，4_二甲氧基苄胺，其他条件和实施方法同实施例1的第⑴步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N-(3，4-二甲氧基苄胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺，收率75.0%，熔点128130°C。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ:0.81(t,J=7.29Ηζ,3Η)，1.72(m,2Η)，2.50(s,3Η)，2.81(t,J=7.16Ηζ,2Η)，3.71(s,3Η)，3.79(s，3H)，4.43(s,2H)，6.997.01(m,3H)，7.68(s,1H)，7.81(s，1H)。(2)条件同实施例1的第(2)步，产物为白色固体4'-[4-甲基_2_丙基_N_(3，4-二甲氧基苄胺基)-1Η-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯-2-甲酸甲酯，收率78.3%οο熔点126-127"C；IR(KBr)，vmax/cm_1:3375，1715，1645，1596，1513，1448，1264，1127；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t,J=7·21Hz，3Η)，1·75(m，2Η)，2·55(s，3Η)，2.79(t,J=7.19Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.72(s，3H)，3.80(s，3H)，4.42(s，2H)，5.55(s，2H)，7.077.93(m，13H)，8.43(s，1H)；ESI-MS(m/z):592.3(M+H)+。(3)条件同实施例1的第(3)步，产物为白色固体4'-[4-甲基_2_丙基_N_(3，4-二甲氧基苄胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯-2-甲酸(化合物3)，收率71.7%。其结构式如下<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>熔点>2500C0IR(KBr),v^/cnT1:3346，1653，1593，1513，1462，1418，1257，1215,1149,1034,1012,814,754；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t,J=7·21Ηζ，3Η)，1.75(m，2H)，2.55(s，3H)，2.79(t,J=7.19Ηζ，2Η)，3.72(s，3H)，3.80(s，3H)，4.42(s，2H)，5·55(s，2H)，7·077·93(m，13Η)，8·43(s，1Η)，12.721(br，1Η)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ:13.98，16.64，18.71,20.68,28.89,30.09,45.98,55.38,55.95,56.18，107.35，111.73，111.80，116.38，121.19，126.16，127.48，128.44，128.73，128.90，129.25，130.60，131.00，132.36，134.80，136.07，140.22，140.58，143.84，151.55，152.37，157.54，166.70，169.63；HRMScalcdforC35H36N3O5[M+H]+578.2650，found578.2638。实施例4(1)甲氧基取代的苯烷基胺采用IOmrnol2，5_二甲氧基苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例1的第(1)步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N-(2，5-二甲氧基苯乙胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺，收率72.4%，熔点1451470C01HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ:0.95(t,J=7.24Ηζ,3Η)，1.76(m,2Η)，2.55(s,3Η)，2.78(t,J=7.16Hz,2H)，2.86(t,J=7.19Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.70(s，3H)，3.76(s，3H)，6.947.12(m，3H)，7.70(s,1H)，7.86(s，1H)。(2)条件同实施例1的第(2)步，产物为白色固体4'-[4-甲基_2_丙基_N_(2，5-二甲氧基苯乙胺基)-1Η-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯-2-甲酸甲酯，收率90.7%ο熔点130-132"C；IR(KBr)，vmax/cm_1:3305，1716，1643，1595，1539，1449，1246，1126，1046；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:0·96(t,J=7.25Hz，3H)，1.75(m，2H)，2.55(s，3H)，2.80(t,J=7.16Hz,2H)，2.85(t,J=7.18Hz,2H)，3.48(m,2H)，3.60(s,3H)，3.71(s,3H)，3.77(s，3H)，5.55(s，2H)，7·077.87(m,13H),8.43(s,1H)；ESI-MS(m/z):606·3(M+H)+。(3)条件同实施例1的第(3)步，产物为白色固体4'-[4-甲基_2_丙基_N_(2，5-二甲氧基苯乙胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1-基]甲基联苯-2-甲酸(化合物4)，收率82.0%o其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>熔点231-233°C。IR(KBr),vmax/cm_1:3361，1654，1597，1536，1501，1465，1355，1291,1244,1039,809,764；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t,J=7.25Ηζ,3Η),1.75(m,2H)，2.55(s，3H)，2.80(t，J=7.16Hz，2H)，2.85(t，J=7.18Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.71(s，3H)，3.77(s,3H)，5.56(s,2H)，7.077.87(m,13H)，8.43(s,1H)，12.727(br,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.98，16.64，18.71,20.68,28.89,30.09,45.98,55.38,55.95，56.18，107.35,111.73，111.80,116.38，121.19，126.16，127.48，128.44，128.73，128.90，129.25，130.60，131.00，132.36，134.80，136.07，140.22，140.58，143.84，151.55，153.14，156.67，166.70，169.63；HRMScalcdforC36H38N3O5[M+H]+592.2806，found592.2795。实施例5(1)条件和结果同实施例1的第⑴步，得到4-甲基-2-丙基-N_(2-甲氧基苄胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺。(2)条件同实施例1的第(2)步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N_(2-甲氧基苄胺基)-1_[2'-(1-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-6-甲酰胺，收率86.3%。熔点107-109"C；IR(KBr)，vmax/cm_1:3427，1646，1599，1513，1492，1448，1355，1247，1120，1028；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:0·94(t,J=7.40Hz，3H)，1.72-1.80(m,2H)，2·70(s，3H)，2·74(t,J=7.80Ηζ，2Η)，3·84(s，3H)，4·60(d,J=5.6Ηζ，2Η)，5·22(s,2Η),6.58(t,J=5·6Ηζ，1Η)，6·75-7.61(m，28H)，7·91-7.93(m，1Η)；ESI-MS(m/z)814.4(M+H)+0(3)将0.Slg(Immol)第(2)步的产物加到40mL四氢呋喃中，搅拌溶解后加入40mL甲醇和9mL10%HC1，于室温下搅拌反应12h。反应混合物用2mol/LNaOH调节pH值至12，再减压蒸除四氢呋喃和甲醇，过滤，滤液用2mol/L盐酸调节pH值至67，析出白色固体，过滤，干燥得4-甲基-2-丙基-N-(2-甲氧基苄胺基)-1-[2'-(1H-四唑_5_基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-6-甲酰胺(化合物5)0.51g，收率为88.7%。其结构式如下ηΗOMeO^^NvNH熔点192-193"C；IR(KBr)，vmax/cm_1:3263，1635，1591，1536，1492，1458，1392，1275,1240,1119,1026,877,754；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:0.95(t，J=7·40Ηζ，3Η)，1.71-1.80(m，2H)，2·57(s，3H)，2·80(t,J=7.40Hz，2H)，3·81(s，3H)，4·45(d,J=5.6Hz,2H)，5.47(s，2H)，6.87-7.52(m，12H)，7.62(s，lH)，7.95(s，lH)，8.71(t，J=5·60Ηζ，1Η)；13CNMR(400MHz,CDCl3)δ:13.99，14.27，16.68,20.69,20.95,28.90,46.02,55.49,59.94，107.36，110.57，120.29，121.49，125.60，127.01，127.32，127.53，127.62，127.97，128.07，129.63，130.29，130.67，134.84，135.08，140.19，140.93，143.98，156.72，156.78，166.93；HRMScalcdforC34H34N702[M+H]+572.2768,found572.2757。实施例6(1)甲氧基取代的苯烷基胺采用IOmrnol3_甲氧基苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例1的第⑴步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N-(3-甲氧基苯乙胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺，收率75.7%。熔点148150°C。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ0.81(t,J=7.23Hz,3H)，1.71(m,2H)，2.49(s,3H)，2.79(t,J=7.22Hz,2H)，2.89(t,J=7.16Hz,2H)，3.65(m,2H)，3.77(s,3H)，6.777.20(m,4H)，7.67(s,1H)，7.78(s,1H)。(2)条件同实施例5的第⑵步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N_(3-甲氧基苯乙胺基)-1-[2'-(1-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-6-甲酰胺，收率73.1%。熔点94-970C；IR(KBr),vmax/cm_1:3388，1652，1596，1538，1488，1352，1272，1215，1190，1033；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(t,J=7.40Hz，3H)，1.75-1.81(m，2H)，2·69(s，3H)，2·75(t，J=8.0Hz,2H),2.87(t,J=7.0Hz，2H)，3.61-3.66(m，2H)，3.76(s，3H)，5.22(s,2H)，6.12(d,J=4.80Hz,1H)，6.76-7.52(m,28H)，7.90-7.92(m,1H)；ESI-MS(m/z)828.4(M+H)+0(3)条件同实施例5的第(3)步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N_(3-甲氧基苯乙胺基)-1_[2'-(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-6-甲酰胺(化合物6)，收率80.1%。其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>熔164-166"C；IR(KBr),vmax/cm_13427,1637,1593,1541,1457,1352,1262,1215,1149,1093,875,757；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:0.95(t，J=7·40Ηζ，3Η)，1.71-1.78(m,2Η)，2.55(s,3Η)，2.78-2.84(m,4H)，3.45-3.52(m,2H)，3.70(s,3H)，5.47(s,2H),6.74-7.56(m,13H),7.84(s,1H),8.44(t,J=5·60Ηζ，1Η)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ:13.99,14.27,16.67,20.70,20.95,28.89,35.43,46.00,55.03,59.94,107.21,111.76，114.38，121.09，121.34，125.66，127.14，127.55，128.35，129.49，129.62，130.34，130.69，134.77，135.17，140.26，140.75，141.43，143.87，156.72，159.44，159.53，166.77；HRMScalcdforC35H36N702[M+H]+586.2925,found586.2915。实施例7(1)甲氧基取代的苯烷基胺采用IOmrnol4_甲氧基苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例1的第⑴步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N-(4-甲氧基苯乙胺基)-1Η-苯并咪唑-6-甲酰胺，收率76.6%，熔点149151°C。1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ0.98(t,J=7.26Hz,3H)，1.81(m,2H)，2.57(s,3H)，2.77(t,J=7.20Hz,2H)，2.88(t,J=7.12Hz,2H)，3.40(m,2H)，3.67(s,3H)，6.847.32(m,4H)，7.45(s,1H)，7.84(s,1H)。(2)条件同实施例5的第⑵步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N-(4-甲氧基苯乙胺基)-1_[2'-(1-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-6-甲酰胺，收率70.9%o熔点:105-107°C；IR(KBr)，vmax/cm_1:3327，1653，1595，1539，1470，1357，1240，1215，1033；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(t,J=7.40Hz，3H)，1.75-1.81(m，2H)，2.69(s,3H),2.75(t,J=7.80Hz，2H)，2.83(t，J=7.0Hz，2H)，3.58-3.63(m，2H)，3.77(s，3H)，5.22(s,2H),6.08(t,J=5.60Hz，1H)，6.77-7.52(m，28H)，7.90-7.92(m，1H)；ESI-MS(m/ζ):828.4(M+H)+。(3)条件同实施例5的第(3)步，产物为白色固体4-甲基_2_丙基_N_(4_甲氧基苯乙胺基)-1_[2'-(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-6-甲酰胺(化合物7)，收率76.4%。其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>熔点180-182"C；IR(KBr)，vmax/cm_1:3274，1637，1593，1544，1511，1459，1352，1297，1245，1176，1034，877，820，757；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7·40Ηζ，3Η)，1.68-1.74(m,2H)，2.54(s,3H)，2.75-2.80(m,4H)，3.40-3.45(m,2H)，3.68(s,3H)，5.49(s,2H),6.81-7.15(m，8H),7.48-7.66(m，5H)，7.83(s，1H)，8.38(t,J=5.20Hz,1H)；13CNMR(1OOMHz,CDCl3)δ:13.97，16.67,20.69,28.87,34.56,45.92,55.13,59.94，107.37，113.94，121.22，123.68，126.39，127.54，128.00，128.42，129.41，129.77，130.77，131.21，131.67，134.78，136.42，138.68，141.12，143.78，156.71,157.83，166.72；HRMScalcdfOrC35H36N7O2[M+H]+586.2925,found586.2912。实施例8(1)甲氧基取代的苯烷基胺采用IOmrnol3，4_二甲氧基苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例1的第(1)步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N-(3，4-二甲氧基苯乙胺基)-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺，收率78.7%，熔点1471490C01HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ:0.96(t,J=7.21Ηζ,3Η)，1.78(m,2Η)，2.56(s,3Η)，2.77(t,J=7.18Hz,2H)，2.87(t,J=7.21Ηζ，2Η)，3·47(m，2Η)，3·72(s，3H)，3·78(s，3H)，6·987.15(m，3H)，7·72(s,1H)，7.89(s，1H)。(2)条件同实施例5的第⑵步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N-(3，4-二甲氧基苯乙胺基)-1-[2'-(1-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-6-甲酰胺，收率78.0%。熔点127-128°C;IR(KBr),VmaxZcnT1:3356，1652，1594，1540，1490，1357，1262，1236，1155，1028!1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(t,J=7.40Hz，3H)，1·73-1.88(m，3H)，2.68(s，3H)，2·74(t,J=7.80Hz，2H)，2·83(t,J=7.0Hz，2H)，3·59-3.64(m，2H)，3·811(s，3H)，3.843(s，3H)，5.22(s,2H)，6.10-6.25(br,1H)，6.73-7.55(m,27H)，7.89-7.91(m,1H)；ESI-MS(m/z)858.4(M+H)+0(3)条件同实施例5的第(3)步，产物为白色固体4-甲基-2-丙基-N-(3，4-二甲氧基苯乙胺基)-1-[2'-(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基苯并咪唑-6-甲酰胺(化合物8)，收率73.6%。其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>熔185-186"C；IR(KBr),vmax/cm_13235,1640,1593,1548,1514,1458,1351，1261，1139，1025，877，760；力NMR(400MHz，CDCl3)δ:0.95(t，J=7·40Ηζ，3Η)，1.69-1.79(m,2Η)，2.55(s,3Η)，2.76-2.81(m,4H)，3.40-3.51(m,2H)，3.69(d,J=2.OHz,6H)，5.48(s，2H)，6.72-7.08(m,7H)，7.37-7.59(m,5H)，7.84(s,1H)，8.40(t，J=5.60Hz,1H)；13CNMR(IOOMHz，CDCl3)δ13.98，14.27，16.67，20.69，20.95，28.88，34.95，41.34，45.97,55.48，107.25,112.08,112.72，120.63，121.29，125.90，127.44，127.54，128.23，128.40，129.3155.48,55.68,59.95，129.54，130.49，130.71，132.31，134.78，135.60，140.04，140.55，143.84，147.36，148.76，156.72，156.72，158.04，166.75；HRMScalcdforC36H38N703[M+H]+616.3031，found616.3021。对本发明的血管紧张素IIAT1受体抑制活性测定96孔培养板(C0STAR，U.S.A)中依次加入下列试剂=AT1Receptorl50μL/孔(用实验缓冲液稀释至2.Oyg/孔，缓冲液37°C预温)，10μL0.1%DMS0，测试管中加入不同浓度的受试药物10μL，总结和管中加入去离子水10μL，非特异性结和管中加入Img/mLAngiotensinII标准品10μL(55μM/孔)，37°C孵育30min后，各孔中加入[125Ij-Sar1,Ile8-AngiotensinII10μL(50μCi/mL，用时稀释4倍，0·27μM/孔)，37°C孵育2h，结合和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相连的玻璃纤维滤纸(滤纸事先用0.3%Poly(ethyleneimine)湿润Ih)，4°C预冷的洗涤缓冲液(50mMTris-HCl，500mMNaCl，PH7.4)冲洗滤纸9次，每次每孔200μL，抽干滤纸，将膜取下，置放免管中用ΗΗ6003γ计数器测定CPM数。计算抑制百分率，求出各个化合物的IC5(I。所得实施例中的本发明化合物的活性测定结果列表如下<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表1部分化合物的活性结果由表1可以看出，这些化合物均具有很强的血管紧张素IIAT1受体抑制活性，是现有临床用药氯沙坦(Losartan)的412倍。权利要求[(4-甲基-2-丙基-N-甲氧基取代苯烷基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物，其特征在于通式如下其中，n为1或2；R1为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基；R2为羧酸、四唑。FSA00000047680800011.tif2.[(4-甲基-2-丙基-N-甲氧基取代苯烷基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下(1)4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸加到亚硫酰氯中，加热回流1小时以上，减压蒸除过量的亚硫酰氯，得到的固体加到二氯甲烷中，冷却到05°C后加入三乙胺，再加入N-甲氧基取代的苯烷基胺，加完后反应混合物自然升至室温并于室温下反应5h以上；再将反应后的溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，减压浓缩后得到类白色固体，经乙醇重结晶得到中间体A；其中4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸、亚硫酰氯、三乙胺和N-甲氧基取代的苯烷基胺的摩尔比为15101.51;所述的N-甲氧基取代的苯烷基胺为下列通式代表的任意一种；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>所述的中间体A的通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(III)(II)和(III)中的n为1或2氓为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5_二甲氧基苯基；(2)将第(1)步得到的中间体A加到溶剂N，N’_二甲基酰胺中，冷却到05°C后加入叔丁醇钾反应30min以上，再加入联苯化合物B，加完后反应混合物自然升至室温并于室温下反应8h以上；再将反应后的混合物倒入水中，析出的固体用乙酸乙酯提取，水洗，干燥，减压浓缩后残分用柱层析分离，得到白色固体中间体C；其中，中间体A、叔丁醇钾和联苯化合物B的摩尔比为11.11.1;所述的联苯化合物B的通式如下(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>所述的中间体C的通式如下(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IV)和(V)中的n为1或2；队为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5_二甲氧基苯基；P为甲酸甲酯或三苯基四唑；(3)当P代表甲酸甲酯时，化合物C加入溶剂甲醇中，再加入2mo1/L氢氧化钠水溶液，加热回流2h以上，冷却至室温，过滤，减压蒸除滤液中的甲醇，剩余液用2mol/L的盐酸调节pH值至67，析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物；其中化合物C和氢氧化钠水溶液摩尔比为15。当P代表三苯基四唑时，化合物C加入溶剂四氢呋喃和甲醇中，再加入10%盐酸，于室温下搅拌反应12h；反应混合物用2mol/L氢氧化钠调节pH值至12，再减压蒸除四氢呋喃和甲醇，过滤，滤液用2mol/L的盐酸调节pH值至67，析出白色固体，过滤，干燥，得到目标产物；其中化合物C和10%盐酸的摩尔比为110。3.如权利要求1所述的[(4-甲基-2-丙基-N-甲氧基取代苯烷基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1_基]甲基联苯类化合物，其特征在于可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。全文摘要本发明涉及[(4-甲基-2-丙基-N-芳烷基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及制备方法，属于医药
技术领域：
。本发明的通式为本发明的合成路线如下本发明可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。本发明化合物具有很好的血管紧张素IIAT1受体抑制活性，本发明合成工艺简单，原料易得，利于产业化生产。文档编号A61P9/00GK101798287SQ20101012644公开日2010年8月11日申请日期2010年3月18日优先权日2010年3月18日发明者周智明,李志怀,汪进良,章军申请人:北京理工大学