抗流感药物、其制备方法及应用的制作方法

专利名称：：抗流感药物、其制备方法及应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗流感，尤其是抗甲型H1N1流感的中药组合物、药物、其制备方法及应用。
背景技术：
：甲型H1N1流感病毒(InfluenzaA(H1N1)virus)是一种亚型流感病毒，也是人类最常见的流行性感冒(流感)之一，其中一些株H1N1病毒会引起季节性的大流行。2009年3月底至4月中旬，甲型H1N1流感(以前称H1N1型猪流感)疫情在美洲多国陆续爆发，随后蔓延全球。据世界卫生组织报告，截至2009年8月23日，全球已经有209438病例，至少2185人死亡。据报道，到2009年年底我国甲型H1N1流感疫苗的生产能力只能覆盖全国约5%的人口。已经报道的抗流感特效药(如奥斯它韦)也在全球对甲型H1N1流感病毒出现抗药性。同时，甲型H1N1流感病毒变异几率超过艾滋病病毒，变异后的甲型H1N1流感病毒的毒性可能更大，现有的疫苗和靶向药有可能全都失效。因此，开发一种有效防治甲型H1N1流感的新型药物变得重要而急迫。
发明内容本发明将传统中医药理论与现代分子生物学和药物设计方法结合，从甲型H1N1流感病毒蛋白质的结构特点，运用现代结构生物学、生物信息学、化学信息学，严格地推导出抗甲型H1N1流感病毒分子的药效团，由此类药效团导出相应的中药抗甲型H1N1流感病毒的活性成分分子结构群组，根据这种分子结构群组，运用世界传统药物专利数据库、中药结构数据库、中药药材_方剂_活性_化学成分综合数据库，推导出含有分子结构群组的中药材组，再根据这种中药材组数据，从海量的中药方剂数据库推导出新的专门应对甲型H1N1流感病毒的中药组合物。这种组合物经过中医专家的分析，完全符合中医的医理。本发明的一个目的是提供了一种抗流感中药组合物，其采用下列原料药制成黄吝10-20重量份、虎杖20-60重量份、辛夷花5-10重量份、甘草5-10重量份。在一个优选的方案中，黄芩的用量可以是12-18重量份，例如12-16重量份。在另一个优选的方案中，虎杖的用量可以是20-50重量份，例如24-45重量份，特别是25-40重量份。在又一个优选的方案中，辛夷花的用量可以是5-9重量份，例如5-8重量份，特别是5-7重量份。在又一个优选的方案中，甘草的用量可以是5-9重量份，例如5-8重量份，特别是5-7重量份。更为优选地，该中药组合物中还可包含鱼腥草15-30重量份，例如18-25重量份或15-20重量份。本发明的第二个目的是提供了一种药物制剂，其中包含本发明的中药组合物或其活性提取物和可药用载体。该制剂可以是药学领域中应用的各种剂型，例如片剂、胶囊、口服液等。本发明的第三个目的是提供了所述中药组合物和药物制剂的制备方法。本发明的第四个目的是提供所述中药组合物或其药物制剂在制备预防或者治疗个体流感，特别是抗甲型H1N1流感药物中的应用。这里的个体可包括人、狗、猫、马、猪或猴。本发明依据下述处方原则选方有理、临床有效、资源丰富、经济实用、便于推广。因此，尽量减少所使用的中药材的种类，如果发生流感，尤其是甲型H1N1流感大规模流行的情况下，本发明能够在全国范围内普及，以最小的经济代价和资源代价，有效地防治流感的蔓延。在本发明中，原料药材是本领域内广泛采用的形式，其可通过本领域内熟知的方法生产。例如，黄苳(ScutellariabaicalensisGeorgi)，虎杖(PolygonumcuspidatumSieb.etEucc)，辛夷花(Magnoliabiondii)，甘草(Radixglycyrrhiza)，鱼月星草(HouttuyniacordataThumb)本发明的抗流感中药组合物可以采用本领域内熟知的方法制备，例如将各原料药粉碎成细粉后按比例混合或者按比例混合后粉碎成细粉，也可以将各原料药分别采用溶剂进行提取并按比例混合或者按比例混合后采用溶剂进行提取来制备，例如制成滤液、浸膏或者干膏粉，溶剂的例子包括水和/或乙醇。在此基础上可以进一步采用本领域常规方法将本发明中药组合物与可药用载体一起制成各种临床可接受的剂型，即本发明的药物制剂，例如通过将本发明中药组合物与可药用载体混合来制备，药物制剂包括但不限于微丸、口服液、颗粒剂、散剂、胶囊、片剂、滴丸或者汤剂。片剂可包括包衣片或者含片本发明中药组合物的功效清热解毒，清肺解表。方解黄芩苦寒，清热解表，鱼腥草辛寒，清肺止咳，两药均入肺经，为君药；虎杖苦寒，入肺经，助君药清肺，为臣药；辛夷花辛温，通鼻窍，抗过敏，防止其他药物因药性过寒而伤肺，为佐药；甘草甘平，祛痰止咳，调和诸药，为使药。上述药物均入肺经。全方"君臣佐使"合理搭配，起到清热解毒，祛风解表作用。此外，现代研究表明，黄芩对肺炎球菌、流感病毒PR8株等有抑制作用；鱼腥草对肺炎球菌有抑制作用，并能止咳消炎、提高白细胞吞噬功能；虎杖对金黄色葡萄球菌等有抑制作用，并能解痉平喘、升高白细胞；辛夷花对多种致病菌有抑制作用，并能抗过敏、促进炎性分泌物吸收；甘草具有与糖皮质激素相似的作用，有消炎、抗过敏、镇咳作用。本发明中药组合物既符合权威数据库信息学分析报告，又符合中医"理法方药"原则和临床疗效规律。黄芩、鱼腥草、虎杖是信息检索提供的高频优选药，辛夷花抗过敏，甘草有激素样作用，又能清肺止咳。在本发明中，药用载体包括但不限于稀释剂、赋形剂(如水等)；填充剂(如淀粉、蔗糖等)；粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)；湿润剂(如甘油)；崩解剂(如琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠)；吸收促进剂(如季铵化合物)；表面活性剂(如十六烷醇)；吸收载体(如高岭土和皂黏土)；润滑剂(如滑石粉、硬脂酸钙或聚乙二醇等)。此外还可以根据需要加入其它辅剂如香味剂、甜味剂(如蔗糖)等。本发明的组合物可以通过口服、鼻吸入或肠胃外的方式给药，以便适用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，或者制成液体制剂如水和油混悬剂或其它液体制剂如糖浆等。用于肠胃外给药时候，可将其制成注射用的溶液、水或油性混悬剂等。优选的形式是片剂、胶囊或注射剂。在一个实施方案中，本发明药物制剂通过以下方法制备1)将所述中药组合物中的各种原料药分别制成提取物如颗粒，或者将其中的两种或多种原料药一起制成提取物如颗粒；2)任选地按比例混合各种提取物；3)将所述混合物与可药用载体相组合。本发明的药物可用于预防或治疗各种流感，包括甲型H1N1流感。在一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗流感、尤其是甲型H1N1流感的方法，其中包括以预防或治疗有效量对患有或有风险患流感、尤其是甲型H1N1流感的个体施用本发明的药物制剂。合适的用量是本领域普通技术人员根据常规技术可以容易确定的，例如0.22克/千克体重，优选0.44克/千克体重。在本发明中，"个体"包括各种动物，例如禽类、哺乳类，尤其是人、狗、猫、马、猪、猴等。在本发明中，"施用"包括任何合适的途径，例如口服给药、舌下给药、鼻黏膜给药、静脉注射给药等。具体实施例方式本发明抗流感组合物实施例如下<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例1-4的制备方法1)按以上表格中所示重量份换算的量称取鱼腥草，适当粉碎，过筛，置于挥发油提取装置中，加10倍量水，温浸0.5h后，加热，水蒸汽蒸馏，4h后收集馏出液。馏出液用乙醚萃取3次，萃取液加无水硫酸钠干燥24h后过滤，滤液用旋转蒸发仪挥去乙醚，收集挥发油，挥发油呈现淡黄绿色。残渣再煎煮两次，每次加5倍量的水，煎煮lh，过滤，滤液合并备用，残渣弃去。2)按以上表格中所示重量份换算的量称取黄芩、虎杖、辛夷花和甘草。适当粉碎，过筛，加水煎煮2次，每次加5倍量水，每次煎煮2h，提取液过滤，合并滤液，同时加入鱼腥草提取挥发油后的水溶液，浓縮至10g药材/ml，加入95%乙醇，边加边搅拌，至醇浓度80%，冷藏放置24小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，然后喷雾干燥，鱼腥草挥发油加入适量乙醇溶解，喷入细粉中，混和均匀，即得干膏粉，出膏率控制在5%。3)制剂工艺干膏粉1.5重量份，淀粉1重量份。将干膏粉和淀粉混和均匀，加入85%乙醇制粒，60-65t:烘干，用16目筛网整粒。实施例5的制备方法1)按以上表格中所示重量份换算的量称取黄芩、虎杖、辛夷花和甘草。适当粉碎，过筛，加10倍量水，煎煮2次，每次2h，提取液过滤，合并滤液，每毫升相当于0.1克原料药。3)制剂工艺在合并的滤液中加入适量的蔗糖，然后分装，每瓶10毫升，即得口服制剂。实验例—、材料与方法1、病毒流感病毒鼠肺适应株FMl(甲型H1N1病毒)，由中国预防医学科学院病毒学研究所提供。鸡胚传代，BSL-3(生物安全实验室三级)实验室内检测，分装，-8(TC保存。2、实验动物BALB/c小鼠体重2022g72只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，本所动物室清洁级条件下饲养。3、实验药物实验用药为实施例1、2和5的药物。阳性对照药为市售的利巴韦林(成人一次0.15g，一日3次，连用7天)SFDA认可标准(四川百利药业lot:081017)。4、实验方法将小鼠随机分为6组即空白对照组、病毒感染组、阳性药对照(按照成人一次0.15g，一日3次换算)、实施例1的药物、实施例2的药物和实施例5的药物(0.04g/20g原料药)，实施例1和2的药物实验前需研碎并加适量蒸馏水成混悬液，每组10-12只。感染前一天开始灌胃给药，0.4ml/只(0.lg原料药/ml)，l次/天，连续给药5天。空白对照组、病毒感染组给予等体积蒸馏水。动物感染病毒每只小鼠经乙醚轻度麻醉后，用流感病毒鼠肺适应株FM1进行滴鼻感染。除正常对照组以外，其余各组均感染FMl，50u1/只(10个LD50)。给药的第5天后，小鼠称体重后，进行轻度麻醉，放血，取肺组织，称重。计算肺指数(肺指数值=100X肺重/体重，SFDA公布公式)。进行统计学处理，比较各组肺指数的差异。5、数据处理与统计方法数据用x—i^表示，采用SAS软件处理数据。二、实验结果1.各组肺指数实验数据表1各实验组肺指数数据<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2.各组之间统计学分析肺指数值=100X肺重/体重。肺指数值越大，表示肺炎越严重。求出各组肺指数的均值与SD，比较组间差异，进行统计分析。表2药物对H1N1小鼠流感的防治作用注A与病毒感染组比较，A与正常对照组比较由表1和2的实验结果显示，本发明的药物对H1N1呈现一定的量效特征，表明具有防治作用；另外也表明本发明包含鱼腥草的药物治疗效果更好，是优选的方案。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求一种抗流感中药组合物，其是采用下列原料药制成黄芩10-20重量份、虎杖20-60重量、辛夷花5-10重量份、甘草5-10重量份。2.权利要求1所述的中药组合物，其中原料药还包括鱼腥草15-30重量份。3.权利要求1或2的任一中药组合物，其中黄芩为12-16重量份。4.权利要求3的中药组合物，其中黄芩为12-18重量份。5.权利要求1或2的任一中药组合物，其中虎杖为20-50重量份。6.权利要求5的中药组合物，其中虎杖为24-45重量份。7.权利要求1或2的任一中药组合物，其中辛夷花为5-9重量份。8.权利要求7的中药组合物，其中辛夷花为5-8重量份。9.权利要求1或2的任一中药组合物，其中甘草为5-9重量份。10.权利要求9的中药组合物，其中甘草为5-8重量份。11.权利要求2的中药组合物，其中所述鱼腥草为18-25重量份。12.—种药物制剂，其包含权利要求1-11任一项的中药组合物和可药用载体。13.权利要求12的药物制剂，所述制剂为微丸、口服液、颗粒剂、散剂、胶囊、片剂、滴丸或汤剂形式。14.权利要求12或13的药物制剂，其中片剂为包衣片或含片。15.—种制备权利要求12药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1-11任一项的中药组合物的原料药材粉碎成粉末或将权利要求1-11任一项的中药组合物的原料药材用溶剂提取得到活性提取物，然后将所述粉末或活性提取物与可药用载体充分混合。16.权利要求15的方法，其中采用水作为溶剂，按照1份药10份水的比例提取所述原料药材而制备活性提取物。17.权利要求l-ll的中药组合物或其制剂在制备预防或治疗个体流感的药物中的应用。18.权利要求17的应用，其中所述流感为甲型H1N1流感。19.权利要求17或18的应用，其中所述个体是人、狗、猫、马、猪或猴。全文摘要本发明公开了一种抗流感，尤其是抗甲型H1N1流感的中药组合物及其制备方法。一种抗流感中药组合物，其特征在于由下列原料制成黄芩10-20重量份、虎杖20-60重量、辛夷花5-10重量份、甘草5-10重量份。为进一步提高疗效，该中药组合物还包含鱼腥草15-30重量份。本发明依据下述处方原则选方有理、临床有效、资源丰富、经济实用、便于推广。因此，尽量减少所使用的中药材的种类，如果发生流感，尤其是甲型H1N1流感大规模流行的情况下，本发明能够在全国范围内普及，以最小的经济代价和资源代价，有效地防治流感的蔓延。文档编号A61K36/704GK101791338SQ201010154218公开日2010年8月4日申请日期2010年4月23日优先权日2010年4月23日发明者于群,刘延淮,刘海波,古练权,唐国顺,孙志一,徐峻,顾琼申请人:苏州东方楷模医药科技有限公司