专利名称：：氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：氨基酸是重要的生理活性物质，是生物体内合成蛋白质、激素、酶及抗体的原料，在生物体内参与多种生物化学过程活动。氨基酸及其衍生物因其具有化学稳定性和低毒性的特点而备受人们的关注，其结构与性质的特殊性，使得氨基酸在生物、医药、微生物学方面得到了广泛的应用，其衍生物可作为新型的抗贫血、抗肿瘤及杀菌药物等。除作为肽及蛋白质的合成原料外，氨基酸及其衍生物如氮取代或碳取代的酸、酯、酰胺、酰胼、盐以及金属配合物等大多也具有生物及生理活性，其中某些天然或人造氨基酸有抗肿瘤活性。当氨基酸或多肽与生物分子连接后，可改变活性分子的性质，增强对靶细胞的作用和选择性，还可增强药物对细胞膜的透过性，提高生物利用度。氨基酸在医药上目前主要用来制备复方氨基酸输液，也用作治疗药物和用于合成多肽药物。氨基二硫代甲酸酯类化合物广泛的应用于治疗多种疾病，在医药行业有很大的用途，如用于治疗慢性的酒精中毒、治疗重金属中毒、抗菌、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤等等。氨基二硫代甲酸酯类化合物不仅具有很好的药物活性，同时也是一类很好的含硫配体，可以和多种金属络合，形成M-S键，含硫配体因其具有蛋白质中M-S键的类似作用，能够很有效地解释酶的作用机制，因此对该类化合物的研究越来越多的受到了人们的重视，结构新颖的氨基二硫代甲酸酯类化合物已经开始进行临床前研究。一直以来，人们对于氨基酸及其衍生物的研究给予了很大的关注，但截至目前，将氨基酸及其衍生物引入到氨基二硫代甲酸酯的分子中进行生物活性的研究，尤其是抗乙肝病毒活性的研究在国内外还鲜见报导。本发明用简单易行的合成方法，将氨基酸酯通过二硫代酯键和多种卤代烃链接，合成了一系列氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷。
发明内容本发明的目的在于，提供一种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途，该化合物以氨基酸和氯化亚砜为原料，合成中间体氨基酸甲酯盐酸盐，或直接采用市售的氨基酸甲酯盐酸盐，然后在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。该方法所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷。合成的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物对乙肝病毒具有很好的抑制作用，对Hela人宫颈癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、HL-60人白血病细胞也具有较好的抑制作用。本发明所述的一种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，该化合物的结构式为通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>通式I其中*为氨基酸的光学中心；队为甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸的侧链；R2为甲基、3-丙烯基或苄基。所述化合物的制备方法，按下列步骤进行a、将氨基酸加入到甲醇中，室温搅拌下滴加氯化亚砜，搅拌回流5-8小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤后得白色固体；b、将步骤a所得固体用甲醇重结晶，得到中间体氨基酸甲酯盐酸盐粗产物；c、将步骤b氨基酸甲酯盐酸盐粗产物加入到甲醇中，再加入氢氧化钠，冰水浴冷却下滴加二硫化碳，反应30min后，加入卤代烃，室温继续搅拌反应3-4小时，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到的粘稠物再溶于乙酸乙酯，水洗后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶或柱层析纯化即可得到氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物；或直接采用市售氨基酸甲酯盐酸盐加入到甲醇中，再加入氢氧化钠，冰水浴冷却下滴加二硫化碳，反应30min后，加入卤代烃，继续室温搅拌反应3-4小时，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到的粘稠物再溶于乙酸乙酯，水洗后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶或柱层析纯化即可得到氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。步骤c所述柱层析纯化中的洗脱剂为体积比石油醚乙酸乙酯=51，其中石油醚沸程为60-90°C。所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，该化合物的任意一种化合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物。所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，作为制备抗乙肝病毒药物中的用途。所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，作为制备治疗宫颈癌、乳腺癌、肝癌和白血病的药物的用途。本发明所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途，是将氨基酸酯基引入到二硫代甲酸酯类化合物中，合成了一系列氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，反应通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在制备方法中，以氨基酸和氯化亚砜为原料，合成中间体氨基酸甲酯盐酸盐，然后在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，或采用市售氨基酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。本发明所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途，具有用独特的合成方法，合成了一系列新的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷，合成的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物对乙肝病毒具有很好的抑制作用，对Hela人宫颈癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、HL-60人白血病细胞也具有较好的抑制作用。具体实施例方式依据实施例对本发明做进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例实施例1甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯(1)的制备将1.0g(13.33mmol)甘氨酸加入100ml甲醇溶剂中，室温搅拌下，滴加0.97ml(13.13mmol)氯化亚砜，滴加完毕，反应液搅拌回流8小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到1.6g白色的甘氨酸甲酯盐酸盐固体；将所得固体用甲醇重结晶，得到中间体甘氨酸甲酯盐酸盐粗产物；将粗产物甘氨酸甲酯盐酸盐0.5g(3.9mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.15g(3.9mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.8ml(12mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.2ml(3.9mmol)碘甲烷，继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，经减压蒸除溶剂，剩余物再溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶即可得到甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。实施例2:L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯⑵的制备所用原料为市售L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯；将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐1.0g(4.6mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.18g(4.6mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.83ml(13.8mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.23ml(4.6mmol)碘甲烷，室温继续搅拌反应3.5小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶即可得到L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。实施例3:L_谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸甲酯(3)的制备将1.0g(6.8mmOl)L-谷氨酸加入100ml甲醇中，室温搅拌下，滴加0.99ml(6.8mmol)氯化亚砜，滴加完毕，反应液搅拌回流6小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到白色的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体；将所得固体用甲醇重结晶，得到中间体L-谷氨酸二甲酯盐酸盐粗产物；将粗产物L-谷氨酸二甲酯盐酸盐1.4g(6.8mmol)溶于30ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.3g(6.8mmol)，冰水浴冷却下，滴加1.2ml(20mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.41ml(6.8mmol)碘甲烷，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于30ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为60°C)柱层析分离得L-谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸甲实施例4:L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯⑷的制备所用原料为市售L-丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯；将L-丙氨酸甲酯盐酸盐0.5g(3.6mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.14g(3.6mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.65ml(10.8mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.22ml(3.6mmol)碘甲烷，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为75°C)柱层析分离即可得到L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。实施例5:L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯(5)的制备所用原料为市售L-亮氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-亮氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯；将L-亮氨酸甲酯盐酸盐0.5g(2.8mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.llg(2.8mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.5ml(8.4mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.18ml(2.8mmol)碘甲烷，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚51(石油醚沸程为90°C)柱层析分离即可得到L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。实施例6:L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯(6)的制备所用原料为市售L-缬氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-缬氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯；将L-缬氨酸甲酯盐酸盐0.5g(2.9mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.12g(2.9mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.52ml(8.7mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.19ml(2.9mmol)碘甲烷，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为65°C)柱层析分离即可得到L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸甲酯。实施例7甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(7)的制备将1.0g(13.33mmol)甘氨酸加入100ml甲醇溶剂中，室温搅拌下，滴加0.97ml(13.13mmol)氯化亚砜，滴加完毕，反应液搅拌回流5小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到1.6g白色的甘氨酸甲酯盐酸盐固体；将所得固体用甲醇重结晶，得到中间体甘氨酸甲酯盐酸盐粗产物；将粗产物甘氨酸甲酯盐酸盐0.5g(3.9mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.15g(3.9mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.8ml(12mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.36ml(4.3mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应3.5小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶即可得到甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯。实施例8:L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(8)的制备所用原料为市售L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯；将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐0.5g(2.3mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.lg(2.3mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.42ml(6.9mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.2ml(2.3mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶即可得到L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯。实施例9:L-谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(9)的制备将1.0g(6.8mmol)L_谷氨酸加入100ml甲醇溶剂中，室温搅拌下，滴加0.99ml(6.8mmol)氯化亚砜，滴加完毕，反应液回流7小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到白色的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体；将所得固体用甲醇重结晶，得到中间体L-谷氨酸二甲酯盐酸盐粗产物；将L-谷氨酸二甲酯盐酸盐0.5g(2.4mmol)溶于30ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.lg(2.4mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.43ml(7.lmmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.2ml(2.4mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于30ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为80°C)柱层析分离即可得到L-谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯。实施例10:L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(10)的制备所用原料为市售L-丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯；将L-丙氨酸甲酯盐酸盐0.3g(2.2mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.09g(2.2mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.4ml(6.6mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.18ml(2.2mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为75°C)柱层析分离即可得到L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯实施例11:L_亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(11)的制备所用原料为市售L-亮氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-亮氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯；将L-亮氨酸甲酯盐酸盐0.3g(1.66mm0l)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.07g(l.66mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.3ml(5.Ommol)二硫化碳，反应30min后，加入0.14ml(1.66mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为85°C)柱层析分离即可得到L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯实施例12:L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯(12)的制备所用原料为市售L-缬氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-缬氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯基酯；将L-缬氨酸甲酯盐酸盐0.3g(l.8mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.07g(l.8mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.33ml(5.4mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.15ml(1.8mmol)的3-溴丙烯，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为68°C)柱层析分离即可得到L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸-3-丙烯实施例13甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(13)的制备。将1.0g(13.33mmol)甘氨酸加入100ml甲醇溶剂中，室温搅拌下，滴加0.97ml(13.13mmol)氯化亚砜，滴加完毕，反应液搅拌回流8小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到1.6g白色的甘氨酸甲酯盐酸盐固体；将所得固体用甲醇重结晶，得到中间体甘氨酸甲酯盐酸盐粗产物；将粗产物甘氨酸甲酯盐酸盐0.5g(3.9mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.15g(3.9mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.8ml(12mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.47ml(3.9mmol)的溴苄，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶即8可得到甘氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。实施例14:L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(14)的制备所用原料为市售L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯；将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐0.5g(2.3mmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.lg(2.3mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.42ml(6.9mmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.27ml(2.3mmol)的溴苄，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为83°C)柱层析分离即可得到L-苯丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。实施例15:L_谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(15)的制备滴加完毕，反应液搅拌回流6小时，冷却，减压蒸除溶剂，将1.0g(6.8mmol)L-谷氨酸加入100ml甲醇溶剂中，室温搅拌下，滴加0.99ml(6.8mmol)氯化亚砜，剩余物用二氯甲烷洗涤，得到白色的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐固体；将步骤a所得固体用甲醇重结晶，得到中间体L-谷氨基酸二甲酯盐酸盐粗产物；将粗产物L-谷氨酸二甲酯盐酸盐0.5g(2.4mmol)溶于30ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.lg(2.4mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.43ml(7.lmmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.29ml(2.4mmol)溴苄，室温继续搅拌反应3小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于30ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为72°C)柱层析分离即可得到L-谷氨酸二甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。实施例16:L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(16)的制备所用原料为市售L-丙氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-丙氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基将L-丙氨酸甲酯盐酸盐0.33g(l.lmmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.lg(2.4mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.43ml(7.lmmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.29ml(2.4mmol)溴苄，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为83°C)柱层析分离即可得到L-丙氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。实施例17:L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(17)的制备所用原料为市售L-亮氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-亮氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基将L-亮氨酸甲酯盐酸盐0.43g(l.lmmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.lg(2.4mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.43ml(7.lmmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.29ml(2.4mmol)溴苄，室温继续搅拌反应3.5小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲9醇洗涤，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为88°C)柱层析分离即可得到L-亮氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。实施例18:L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯(18)的制备所用原料为市售L-缬氨酸甲酯盐酸盐，采用将L-缬氨酸甲酯盐酸盐直接在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯；将L-缬氨酸甲酯盐酸盐0.4g(l.lmmol)溶于20ml甲醇溶剂中，加入研细的氢氧化钠0.lg(2.4mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.43ml(7.lmmol)二硫化碳，反应30min后，加入0.29ml(2.4mmol)溴苄，室温继续搅拌反应4小时，由TLC检测，直至反应结束，过滤，用甲醇洗，滤液经减压蒸除溶剂，剩余物溶于20ml的乙酸乙酯中，水洗(15mlX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯/石油醚=51(石油醚沸程为90°C)柱层析分离即可得到L-缬氨酸甲酯氨基二硫代甲酸苄基酯。实施例19本发明所述化合物作为制备抗乙肝病毒药物的生物活性测定试验方法MTT法，ELISA.实验步骤H印G2.2.15细胞培养至对数期，消化后稀释成3X104个/ml，每孔接入细胞200ul；细胞培养24小时后，加入50ul含化合物的培养基，化合物溶解在DMS0中；加样时用相应的细胞培养基稀释；使化合物终浓度为1.6mM,0.8mM,0.4mM,0.2mM,0.lmM,0.05mM,0.025mM和0.0125mM,以不含化合物的DMSO培养液为对照，每个浓度设三个复孔；每三天换一次含药培养液，第九天收集上清液。ELISA法测HBsAg和HBeAg，在酶标仪上450波长处测定吸收值；96孔板内继续加入200ul培养液和5mg/ml的MTT10uL,继续培养2小时后，倒掉培养液；加入lOOul的DMS0，在酶标仪上570波长处测定吸收值；抑制率=(1-加药吸收值A570/对照吸收值A570)X100%，实验重复三次；在SPSS16.0统计软件上进行probit过程计算样品的TC50和IC50值。实验结果见表1表1表1化合物1-18的抗乙肝病毒的生物活性测定化合物名称TC50(mM)HBsAgHBeAgIC50(mM)srIC50(mM)cSI111.80一—一一20.780.900.9一一30.411.580.3一一42.560.823.1一一50.371.690.21.870.261.020.402.6一—7>100.35>28.6一一81.320.0719.91.341.090.740.145.4一一102.190.0543.9一一110.720.203.6一一120.661.300.5一一098]130.060.051.11.850.03140.030.300.14.160.01150.690.262.70.106.916>100.28>35.70.10>100170.020.090.2一一180.070.023.80.032.53TC0.040.022.40.022.6注aTC50为H印G2.2.15细胞的半数细胞毒浓度；bIC50为半数抑制浓度；cSI为选择性系数(SI:TC50/IC50)；3TC为拉米呋啶。实施例20本发明所述化合物作为制备抗肿瘤药物的生物活性测定试验方法MTT法实验步骤细胞培养至对数期，消化后稀释成2X104个/ml，每孔接入细胞180ul，细胞培养24小时后，加入20ul化合物，不含化合物的培养液为对照；每个浓度重复三个孔；48小时后，加入10mg/ml的MTT，继续培养4小时后，倒掉培养液；加入lOOul的DMS0，在酶标仪上570波长处测定吸收值；抑制率=(1-加药吸收值A570/对照吸收值A570)X100%，实验结果见表2表2:10iiM时化合物的抗肿瘤细胞活性11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注-:无抑制活性。权利要求一种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于该化合物的结构式为通式I通式I其中*为氨基酸的光学中心；R1为甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸的侧链；R2为甲基、3-丙烯基或苄基。FSA00000112641700011.tif2.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行a、将氨基酸加入到甲醇中，室温搅拌下滴加氯化亚砜，搅拌回流5-8小时，冷却，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷洗涤后得白色固体；b、将步骤a所得固体用甲醇重结晶，得到中间体氨基酸甲酯盐酸盐粗产物；C、将步骤b氨基酸甲酯盐酸盐粗产物加入到甲醇中，再加入氢氧化钠，冰水浴冷却下滴加二硫化碳，反应30min后，加入卤代烃，室温继续搅拌反应3-4小时，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到的粘稠物再溶于乙酸乙酯，水洗后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶或柱层析纯化即可得到氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物；或直接采用市售氨基酸甲酯盐酸盐加入到甲醇中，再加入氢氧化钠，冰水浴冷却下滴加二硫化碳，反应30min后，加入卤代烃，室温继续搅拌反应3-4小时，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到的粘稠物再溶于乙酸乙酯，水洗后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥齐U，滤液蒸除溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶或柱层析纯化即可得到氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。3.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤c所述柱层析纯化中的洗脱剂为体积比石油醚乙酸乙酯=51，其中石油醚沸程为60-90°C。4.根据权利要求1所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于该化合物的任意一种化合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物。5.根据权利要求1所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，作为制备抗乙肝病毒药物中的用途。6.根据权利要求1所述的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物，作为制备治疗宫颈癌、乳腺癌、肝癌和白血病的药物的用途。全文摘要本发明涉及一种氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和用途，该化合物以氨基酸和二氯亚砜为原料合成中间体氨基酸甲酯盐酸盐，或直接采用市售的氨基酸甲酯盐酸盐，然后在氢氧化钠和甲醇体系中，与二硫化碳和卤代烃反应，生成氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物。该方法所用试剂普通易得，反应条件温和，实验步骤简捷。合成的氨基酸酯基二硫代甲酸酯类化合物对乙肝病毒具有很好的抑制作用，对Hela人宫颈癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、HL-60人白血病细胞也具有较好的抑制作用。文档编号A61P1/16GK101823990SQ20101015408公开日2010年9月8日申请日期2010年4月23日优先权日2010年4月23日发明者侯雪玲,李晓波,阿吉艾克拜尔·艾萨申请人:中国科学院新疆理化技术研究所