专利名称：pH敏感型阴道用原位凝胶的制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种阴道用药物的新剂型，其在非生理状态在为溶液，生理状态相转变为凝胶。确切地说它是PH敏感型阴道用原位凝胶的制备方法及临床适应症。该制剂大大延长了药物在阴道滞留时间，提高了生物利用度与疗效，有着较好的应用前景。
背景技术：
细菌性阴道炎为妇科次常见的疾病之一，通常是G+和厌氧菌引起的女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染。目前，国内已生产并上市的阴道制剂有片剂、栓剂、膜剂、胶囊剂和胶冻剂。目前，传统的阴道用制剂如泡腾片剂等释放药物较快，使用方便，质量稳定，生产的机械化程度较高，但易于泄漏，因而药物在作用部位滞留时间短，造成有效剂量降低，有效时间短，并给使用者带来诸多不便。栓剂进入阴道后，需要10 15min熔融和/或发泡，方可达到最大面积的覆盖。泡腾阴道栓剂结合了两者的优点，不需特殊用具，可以迅速覆盖住宫颈口，但仅为速释产品(在5 IOmin起效)，有效时间短(大多不超过30min)，释放快，剂量高，易泄露。阴道用凝胶剂常以亲水性高分子材料为载体，有较好的生物相容性，为半固体制剂，可延长药物的作用时间，减少给药次数，但是给药剂量不易控制。阴道用原位凝胶有如下特点①具有独特的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性；②独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与普通制剂相比，能长时间接触阴道黏膜，而且接触面积较大，使用方便[1]，与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，延长了药物的释放时间③克服生物利用度低的缺点及阴道用凝胶剂剂量不易控制的缺点。目前还没有原位凝胶的制剂上市。pH敏感型原位凝胶，因体内外环境(pH值)的不同而发生相转变。该体系在体外通常呈低黏性液体，给药后聚合物的分散状态或构象发生变化，成为半固体的凝胶状态[2]。 原位凝胶易于生产，使用后在体内黏度及粘附力也急剧上升，滞留时间长，并可控制药物的释放。克林霉素磷酸酯原位凝胶在体外是一种液体，进入阴道后，正常人阴道PH在4. 0-4. 7 的范围内，平均温度约为37°C 37.8°C。当pH> 4. 5，就可以诊断为阴道炎。由于患阴道炎的PH值的不同，液体转变成半固体状，达到缓控释的作用。高分子材料泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物。在溶液中生成以疏水性PPO嵌段为内核，包裹着亲水性PEO外壳的球状胶束，其胶凝机理被认为是随着温度升高胶束间相互缠结和堆砌的结果。浓度越高，聚合物所占溶液的体积分数就越大，胶束数量及相互间接触和缠结的几率均增大，因而相转变温度呈现浓度依赖性，且低于某一浓度则不再形成凝胶。卡波姆属丙烯酸类聚合物，它含大量羧基(约为56% 68% )，当pH值小于4时， 羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，但不溶解，表现出很低的黏性。无机碱或有机碱可使羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，低浓度的卡波姆形成澄明溶液，在浓度较大时，分子链相互缠结而成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。PH值为6 12时，卡波姆形成的凝胶黏度最大。所以，合并使用HPMC，减少卡波姆的用量。
发明内容
本发明的目的是提供具有适应相转变PH敏感阴道用原位凝胶，筛选合适的PH敏感型阴道用原位凝胶的基质，考察影响其胶凝的机制，从而筛选最优处方，制备PH敏感型阴道用原位凝胶。使用星点设计-效应面法得到PH敏感阴道用原位凝胶的优化处方及制备工艺。本发明pH敏感阴道用原位凝胶是通过如下方案实现的将药物或载有药物的微粒或环糊精包合物溶于少量蒸馏水中，再称取适量的卡波姆980和HPMC在冰浴和搅拌条件下加入到上述溶液中，低温冷藏保存至澄清均一溶液，加入适量防腐剂。pH敏感型阴道用原位凝胶涉及的药物可以是下述药物中的一种或它们的复方 克林霉素、甲硝唑、替硝唑、灭滴灵、四环素、克林霉素磷酸酯、制霉菌素、左氧氟沙星、氯霉素、苦参碱以及咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等咪唑类抗真菌药物。1. Carbopol 基质的选择目前制备凝胶剂的基质材料的种类有很多种，如纤维素类，聚丙烯酸类，聚乙烯醇 (PVA)等等。其中，聚丙烯酸类以卡波姆(Carbopol)为代表，其制得的凝胶基质具有水溶性基质的特点，对皮肤及黏膜无刺激性。其中Carbopol 980较其他型号的Carbopol更适合做凝胶剂，所以决定选用Carbopol 980作为pH敏感凝胶的主要基质材料。为了增强Carbopol 980 的胶凝强度，选用 HPMC(K4M)与 Carbopol 980 配伍。2. Carbopol 用量的筛选理想的pH敏感阴道用凝胶给药系统在非生理条件下(pH4.0，T25°C )粘度小，可以自由流动，能满足其阴道的可注入性；而在生理条件下(PH4. 5，T37. 5°C )在阴道内发生相转变形成强度较大的凝胶，延缓药物释放。因此以溶液流动性、胶凝强度为评价指标进行 Carbopol和HPMC用量的筛选。根据预实验结果，配制浓度为0. 2% 1. 2% (w/v)的一系列Carbopol溶液。将上述溶液用1. Omol/L NaHCO3溶液分别调pH值至pH4. O士0. 05、ρΗ4· 5士0. 05，肉眼观察溶液的流动性和胶凝能力。非生理条件下流动性好用“ 1”表示，不好用“O”表示，生理条件下胶凝能力好用“ 1”表示，不好用“O”表示，用以选择Carbopol的用量。表1不同浓度Carbopol水溶液的流动性和胶凝能力(n = 3)
权利要求
1.PH敏感型阴道用原位凝胶其特征在于该原位凝胶在非生理条件下为液态，给药后在特定的PH条件下pH > 4. 5发生相转变成凝胶。
2.权利要求1所述的pH敏感型阴道用原位凝胶，其特征在于卡波姆980占凝胶总量的0. 2-0. 6%，该制剂在非生理条件流动性好，在生理条件pH > 4. 5时胶凝。
3.权利要求1所述的pH敏感型阴道用原位凝胶，其特征在于处方中卡波姆980占凝胶总量0. 4%，同时含泊洛沙姆F127占凝胶总量0. 5%-3. 0%，该制剂在非生理条件时的粘度< IlOOmpa. s，在生理条件pH > 4. 5时的粘度> 2500mpa. s。
4.权利要求1所述的pH敏感型阴道用原位凝胶，其特征在于处方中卡波姆980占凝胶总量0. 4%，同时含泊洛沙姆F127占凝胶总量0. 5%，，该制剂在非生理条件时的粘度 < IlOOmpa. s，在生理条件 pH > 4. 5 时的粘度> 2500mpa. s。
5.根据权利要求1所述的PH敏感型阴道用原位凝胶，其特征在于含药物占凝胶总量 0. 01-3%，卡波姆980占凝胶总量0. 2% -0. 6%和泊洛沙姆F127占凝胶总量0. 5%-3.0%o
6.根据权利要求1所述的PH敏感型克林霉素阴道用原位凝胶其特征在于含克林霉素占凝胶总量0. -0.3%，卡波姆980占凝胶总量0.4%和泊洛沙姆F127占凝胶总量 0. 5%。
7.根据权利要求1所述的pH敏感型甲硝唑或替硝唑阴道用原位凝胶制备方法，其特征在于含甲硝唑或替硝唑占凝胶总量0. 3%，含卡波姆980占凝胶总量0. 2% -0. 6%和泊洛沙姆F127占凝胶总量0.5% -3. 0%o
8.根据权利要求1所述的pH敏感型咪唑类抗真菌药物阴道用原位凝胶，其特征在于含咪唑类抗真菌药物占凝胶总量_3%，含卡波姆980占凝胶总量0. 4%和泊洛沙姆 F127占凝胶总量0.5%。
9.根据权利要求1所述的PH敏感型阴道用原位凝胶，其特征在于涉及的药物可以是下述药物中的一种或它们的复方克林霉素、甲硝唑、替硝唑、灭滴灵、四环素、克林霉素磷酸酯、制霉菌素、左氧氟沙星、氯霉素、苦参碱以及咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等咪唑类抗真菌药物。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是克林霉素磷酸酯的一种新剂型，即克林霉素磷酸酯温度敏感型与pH敏感型原位凝胶的制备与应用。其特征在于该制剂在非生理状态在为溶液，生理状态相转变为凝胶的制备与应用。其中克林霉素磷酸酯温度敏感型凝胶最终是通过采用泊洛沙姆(Poloxamer)407(简称F127)和泊洛沙姆188(简称F68)的适当配比制成的。pH敏感原位凝胶是通过采用卡波姆980和泊洛沙姆F127适当配比制成的。该制剂在非生理条件时的粘度＜1100mpa.s，在生理条件pH＞4.5时的粘度＞2500mpa.s。该制剂延长了克林霉素磷酸酯在阴道的滞留时间，提高了生物利用度与疗效，有着很好的应用前景。
文档编号A61P31/10GK102335121SQ201010238640
公开日2012年2月1日 申请日期2010年7月21日 优先权日2010年7月21日
发明者胡容峰 申请人:胡容峰