专利名称：双层结构的苦参碱阴道泡腾片及制备方法
技术领域：
本发明属于中药提取物的医药制剂领域，具体而言，本发明涉及含苦参碱的阴道 泡腾制剂，其具有碱性的内层和酸性的外层，用于治疗妇女阴道感染及由此带来的妇科炎 症。另外，本发明还涉及该制剂的制备方法和应用。
背景技术：
妇科疾病，如滴虫性、念珠性阴道炎、慢性宫颈炎、老年性阴道炎、盆腔炎等，为妇 科常见病，具有反复发作，缠绵难愈的特点。该病常由滴虫、霉菌和细菌感染引起，亦可由混 合感染引起。该病的治疗，主要由抗菌药物阴道局部外用为主。由于这类疾病发病广、病程 长、易反复发作及近年来致病菌对药物敏感性下降等原因，临床上开发这类新药很有必要。苦参碱是由中药苦参中提取的主要活性成分，具有杀灭滴虫、抗菌消炎、升高白细 胞、调节免疫等药理作用。适宜于治疗阴道炎、宫颈炎等妇科疾病。由苦参碱制成的苦参碱 栓收载于国家药品标准中[WS-1001(HD-0049)-2002]，规格50mg，一次1粒，通常每晚用药 1次。我国一些企业也开发了一些苦参碱阴道泡腾片，但是由于种种技术原因而放弃 了。例如，宁夏元康公司开发了苦参碱阴道泡腾片，其要么将酸和碱直接混合在一起压片， 要么用外层的碱包裹内层颗粒中的酸，而且内层颗粒粘合得不牢固(参见中国专利申请 03106239. 3)。但是，我们发现，这样的制剂要么酸和碱直接中和，造成制剂很不稳定，要么 外层的碱被阴道的酸性环境中和，而且也不能防止内层颗粒中的成分向外层扩散而中和， 不但制剂不稳定，而且释放活性成分的效率很低，外层的碱甚至会对人体带来一定的刺激 作用，这些制约因素导致该技术至今未得到实际应用推广。中国专利申请200410013177. 1涉及苦参碱和冰片的复方制剂，增多的活性成分 将给生产质量管理的难度带来几何级数的增长，大大加重了生产成本，而且该专利没有具 体涉及制剂的创新。北京琥珀光华公司曾经尝试推广一种苦参碱阴道泡腾片，其分别制成含酸的颗粒 和含碱的颗粒，然后混合压片(参见中国专利申请200710179170.0)。但是，我们发现，这样 的制剂一方面辅剂成分复杂，要求精度达到30目筛，造成生产成本和生产质量管理难度都 大大增加；更为重要的是，由于人体阴道不是纯流体环境，其中一部分崩解出的碱性颗粒不 会碰到酸性颗粒而直接与阴道接触，甚至会造成局部碱性，而酸性颗粒由于粘合剂的存在 甚至会在阴道环境中持续存在较长时间，都会造成对人体的刺激性，而且由于未充分利用 本身片剂中酸，释放效率和均勻程度都有所下降，某些时候都无法形成持续的泡沫，甚至都 难以达到现有苦参碱栓的疗效，这些制约因素导致该技术至今未得到实际应用推广。为了克服现有技术的缺陷，本发明人经过了艰苦的努力，通过艰苦的试验摸索了 制剂的大量为现有技术所未想到或忽略的各个方面，最终研究得到了双层结构的苦参碱阴 道泡腾制剂，酸性外层不使用粘合剂，可以迅速在阴道裂解形成局部酸性并中和内部碱性 颗粒，可以做到完全均勻释放，使有效成分到达阴道各部，尤其是一般药物难以到达的阴道皱褶深处而发挥药效，产生的泡沫持续而持久；上述释放均勻持续性加之合适的酸碱配比， 几乎没有阴道刺激症状等不良反应；内部碱性颗粒使用粘合剂，加之制剂所选用的辅料均 为非引湿性辅料，制剂稳定性佳；辅料种类少，生产工艺相对简单，因此成本更低，有利于降 低患者医疗负担。该药物已经被批准进行人体临床实验，而更令人意想不到的是，临床上， 该制剂在有效成分的剂量都没有增加的情况下，而且理论上释放均勻度差异不大的情况下 (栓剂的释放均勻度也很不错)，疗效甚至优于栓剂，在技术上已经完全具备了应用推广的 前景。
发明内容
本发明的目的在于提供原料成本相对低廉、生产工艺相对简单、生产质量管理相 对不复杂、制剂质量稳定、疗效优异而无阴道刺激症状等不良反应的苦参阴道碱泡腾制剂。 另外，本发明还的目的还在于提供该制剂的制备方法和制药应用等。具体而言，在第一方面，本发明提供了用于预防和/或治疗妇女阴道感染和/或 由此带来的妇科病症的阴道泡腾制剂，其包括成型部分和包裹在成型部分内部的颗粒，所 述成型部分包含淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁，所述颗粒包含苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢 钠。优选其中淀粉是干淀粉。另外，优选其中所述颗粒还包含粘合剂，优选粘合剂是聚维酮， 更优选是聚维酮K30 (即，PVPK3Q)。优选在本发明的第一方面中，所述阴道泡腾制剂仅仅包括成型部分和包裹在成型 部分内部的颗粒，而没有其他部分，即，所述阴道泡腾制剂由成型部分和包裹在成型部分内 部的颗粒组成。优选在本发明的第一方面中，所述成型部分仅仅包含淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁，而 没有其他成分，即所述成型部分由淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁组成。优选在本发明的第一方面中，所述颗粒仅仅包含苦参碱、羧甲基纤维素钠、和碳酸 氢钠以及聚维酮，而没有其他部分，即，所述颗粒由苦参碱、羧甲基纤维素钠、和碳酸氢钠以 及聚维酮组成。优选在本发明的第一方面中，所述阴道泡腾制剂是固体制剂，优选是片剂。固体制 剂可以是片剂、丸剂或者其他合适的固体制剂，尤其是那些适于压制成形的固体制剂。本发 明第一方面的苦参碱阴道泡腾片经过临床试验，可安全有效地以阴道给药的途径治疗细菌 性阴道病、念珠菌性外阴阴道病和滴虫性阴道炎等症状。在治疗一个疗程后，本发明第一 方面的苦参碱阴道泡腾片对细菌性阴道病的痊愈率+显效率100.0% (阳性药物对照组为 87. 5%)；念珠菌性外阴阴道病痊愈率+显效率87. 5% (阳性药物对照组87. 5%)；在治疗滴 虫阴道炎的痊愈率+显效率75. 0% (阳性药物对照组50. 0)，其治疗效果优于阳性药物妇 炎栓(苦参碱栓)，而且，本发明第一方面的苦参碱阴道泡腾片在治疗时未发现有外阴阴道 刺激症状等不良反应，对全身也均无不良反应。优选在本发明的第一方面中，所述阴道泡腾制剂中碳酸氢钠与柠檬酸的摩尔比为 1. 8 :1 2. 5 :1。根据相应分子量，即优选所述阴道泡腾制剂中碳酸氢钠与柠檬酸的重量比 为151. 2 192 210 :192。泡腾片的崩解剂中的酸碱种类尽管比较常见，酸一般选择有机 酸如柠檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸等；碱一般选择碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钠等。但是要 选择好并不容易，例证是中国专利申请200710179170. 0最终选择出来的是酒石酸、硼酸、乳酸和碳酸氢钠的复杂体系，不但生产成本高，而且临床效果也无法优于苦参碱栓剂。本 发明选择柠檬酸与碳酸氢钠进行结合。柠檬酸本身PH值不高，与阴道环境pH值差异小， 实验发现对患者阴道刺激几乎没有；而且含有三个羧基，与碳酸氢钠反应，1分子的柠檬酸 可以消耗3分子的碳酸氢钠，生成柠檬酸三钠，用量也较为节省；用量少使得外层的成型部 分更加薄，更易于崩解开，崩解得也更为均勻；同时使用以上配比，使得最后的裂解液中和 的pH值在4左右，接近阴道的pH值，进一步减少了阴道刺激症状等不良反应。更优选所述 阴道泡腾制剂包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠5 20mg、碳酸氢钠100 300mg、干淀粉 5 50mg、柠檬酸100 375mg、和硬脂酸镁2 10mg，优选包含苦参碱50mg、羧甲基纤维 素钠8 10mg、碳酸氢钠126 176mg、干淀粉10mg、柠檬酸152 191mg、和硬脂酸镁3 4mg，另外优选还进一步包含1. 2 1. 8mg聚维酮K3(1。在本发明的一个具体实施方式
中，所 述阴道泡腾制剂包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠8mg、碳酸氢钠176mg、干淀粉10mg、柠檬 酸191mg、和硬脂酸镁4mg、以及1. 5mg聚维酮K3tl ；在本发明的一个具体实施方式
中，所述阴 道泡腾制剂包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠10mg、碳酸氢钠126mg、干淀粉10mg、柠檬酸 152mg、和硬脂酸镁3mg，以及1. 4mg聚维酮K3(1。优选在本发明的第一方面中，为了让聚维酮发挥作用，可以将聚维酮溶解在 乙醇溶剂中配制成聚维酮乙醇溶液，然后干燥蒸发掉溶剂，其中优选乙醇溶剂是无水乙醇。 更优选在本发明的第一方面中，所述阴道泡腾制剂由如下方法制成
(1)将苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠混合均勻；
(2)向步骤(1)制备的混合物加入PVPK3tl无水乙醇溶液，制成软材，过第一孔径的筛制 粒后干燥，然后用第二孔径的筛制粒，其中第一孔径大于第二孔径；
(3)将干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤(2)制备的颗粒混勻，然后压制成固体制剂。优 选其中，PVPK30无水乙醇溶液的浓度为3% 12% (w/v),如5%和10%。也优选其中，干燥的 温度为55 70°C，如60°C。还优选其中第一孔径的大小为16 22目，如18目或20目； 而第二孔径的大小为18 26目，如20目或24目，而且第二孔径小于第一孔径。在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的阴道泡腾制剂的制备方法，其包 括
(1)将苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠混合均勻；
(2)向步骤(1)制备的混合物加入PVPK3tl无水乙醇溶液，制成软材，过第一孔径的筛制 粒后干燥，然后用第二孔径的筛制粒，其中第一孔径大于第二孔径；
(3)将干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤(2)制备的颗粒混勻，然后压制成固体制剂。优 选其中，PVPK30无水乙醇溶液的浓度为3% 12% (w/v),如5%和10%。也优选其中，干燥的 温度为55 70°C，如60°C。还优选其中第一孔径的大小为16 22目，如18目或20目； 而第二孔径的大小为18 26目，如20目或24目，而且第二孔径小于第一孔径。在第三方面，本发明提供了本发明第一方面的阴道泡腾制剂在制备预防 和/或治疗阴道中的细菌、念珠菌、和/或滴虫感染和/或由感染带来的妇科病症的药物中 的应用。另外，本发明还提供了本发明第一方面的阴道泡腾制剂在制备预防和/或治疗细 菌性阴道炎、念珠菌性外因阴道炎、和/或滴虫性阴道炎的药物中的应用。优选其中，所述 药物无外阴阴道刺激性。本发明的苦参碱阴道泡腾片具有以下有益效果1)其采用双层结构，酸性外层不使用粘合剂，可以迅速在阴道裂解形成局部酸性并中 和内部碱性颗粒，可以做到完全均勻释放，使有效成分到达阴道各部，尤其是一般药物难以 到达的阴道皱褶深处而发挥药效，产生的泡沫持续而持久；
2)上述释放均勻持续性加之合适的酸碱配比，产生的崩解液的PH值与体液的pH值相 近，几乎没有阴道刺激症状等不良反应；
3)内部碱性颗粒使用粘合剂，加之制剂所选用的辅料均为非引湿性辅料，制剂稳定性
佳；
4)辅料种类少，生产工艺相对简单，因此成本更低，有利于降低患者医疗负担；
5)更令人意想不到的是，本发明的苦参碱阴道泡腾片在疗效上甚至更为优异。为了便于理解，以下将通过具体实施例对本发明进行描述。需要特别指出的是，这 些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。
具体实施例实施例1苦参碱阴道泡腾片的制备
1，处方组成
苦参碱
羧甲基纤维素钠 碳酸氢钠 干淀粉 柠檬酸 硬脂酸镁 10% PVPK30 (w/v)无水乙醇溶液
制成1000片
2，制备流程
(1)称取上述处方量的苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠，混合均勻。(2)向步骤(1)制备的混合物加入10% PVPK30 (w/v)无水乙醇溶液15ml，制成 软材，过18目筛制粒后于60°C干燥，然后用20目筛整粒，制备成颗粒。(3)将上述处方量的干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤(2)制备的颗粒用双层 压片机压制成片，使干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁组成的片剂成型部分包裹颗粒，压成1000 片，包装即得。实施例2苦参碱阴道泡腾片的制备
1，处方组成
苦参碱50g
羧甲基纤维素钠IOg
碳酸氢钠126g
干淀粉IOg
柠檬酸152g
硬脂酸镁3g
50g
8g
176g IOg 191g
15ml5% PVPK30 (w/v)无水乙醇溶液 28ml
制成1000片
2，制备流程
(1)称取上述处方量的苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠，混合均勻。(2)向步骤(1)制备的混合物加入5% PVPK30 (w/v)无水乙醇溶液28ml，制成 软材，过20目筛制粒后于60°C干燥，然后用24目筛整粒。(3)将上述处方量的干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤(2)制备的颗粒用双层 压片机压制成片，使干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁组成的片剂成型部分包裹颗粒，压成1000 片，包装即得。实施例3本发明的苦参碱阴道泡腾片的临床药效学试验
1，目的观察苦参碱阴道泡腾片(简称苦参碱泡腾片)治疗细菌性阴道病、念珠菌形外 阴阴道病和滴虫性阴道炎的疗效和不良反应。2，研究方法多中心、单盲、随机临床阳性药物对照试验 3，受试对象
纳入受试的患者标准
a、18岁以上非孕已有性生活妇女，且符合ITd这3种疾病之一的诊断标准
b、细菌性阴道病
①阴道湿片或染色片中线索细胞占>20% 以上三项指标中至少有两项
②均勻一致的阴道排液；③阴道PH彡4.7 ；④胺试验呈阳性。c、念珠菌性外阴阴道病
有外阴瘙痒、灼痛症状、外阴和阴道充血，分泌物呈白色豆渣样，10%K0H镜检霉菌
(+ )
d、滴虫性阴道炎
有外阴阴道刺激和/或白带增多的症状，阴道充血发红，分泌物增多，清洁度II III，阴道分泌物生理盐水悬滴法镜检滴虫(+) 4，分组
随机分组，按1:1随机表统一分成试验组和对照组 I组细菌性阴道病试验组8例对照组8例
II组念珠菌性外阴阴道病试验组8例对照组8例
III组滴虫性阴道炎试验组8例对照组8例
5，药物及用法
试验药物实施例1制备的苦参碱阴道泡腾片，规格(以苦参碱记):50mg 药物用法睡前外阴清洁后，用手指将药片推入阴道深部，每日1次，10天一疗程。对照药物妇炎栓(湖北东信药业有限公司)，规格(以苦参碱记):50mg
药物用法睡前外阴清洁后，用手指将药片推入阴道深部，每日1次，10天一疗程。注意事项滴虫性阴道炎和细菌性阴道病患者在用药期间严格遵守个人卫生，避 免性生活。否则使用避孕套或男方服用甲硝唑200mg。
6，疗效判定标准(停药后3 7天) (_)细菌性阴道病
a、pH < 4. 7 b、湿片或革兰氏片线索细胞< 20% c、10%K0H胺试验(-) 治愈1、症状完全消失，白带外观正常，无鱼腥臭味
2、线索细胞少于20%
3、加上以下二项指标中至少符合1项 ①阴道PH值< 4. 7 ；②胺试验转阴
显效1、症状和体征完全消失
2、线索细胞少于20% 3、以上二项指标中符合均不符合①阴道pH值< 4. 7 ；②胺试验转阴 有效1症状和体征减轻
2、线索细胞仍≥20%
3、以下二项指标中符合一项①阴道pH值<4. 7 ；②胺试验转阴 无效1、症状无改善
2、线索细胞仍≥20%
3、以下二项指标中无一符合①阴道pH值< 4. 7 ；②胺试验转阴 (二)念珠菌性外阴阴道病 痊愈症状和体征完全消失，霉菌检查(_)者。显效症状和体征明显好转，但未完全消失，霉菌检查(_)者。有效症状和体征明显好转，霉菌检查仍(+ )者。无效症状和体征无改善，霉菌检查仍(+ )者。(三)滴虫性阴道炎
痊愈症状和体征完全消失，滴虫检查(_)者。显效症状和体征明显好转，但未完全消失，滴虫检查(_)者。有效症状和体征明显好转，滴虫检查仍(+ )者。无效症状和体征无改善，霉菌检查仍(+ )者。7，复发判定标准(第二次随访)
细菌性阴道病在下次月经后，在第一次随访线索细胞少于20%的病例须进行第二次 随访，如又出现线索细胞> 20%判定为复发。念珠菌性外阴阴道病在治疗25 30天，第一次随访中霉菌检查(_)者，需进 行第二次随访，如又出现霉菌(+ )，判定为复发。滴虫性阴道炎在下次月经后，第一次随访中滴虫检查(_)者须进行第二次， 如又出现滴虫(+ )，判定为复发。8，治疗效果数据 (一)细菌性阴道病
(1)用药前阴道分泌物及检查所见表1 表2 表1用药前两组阴道分泌物比较项目
苦参碱泡腾片
妇炎栓
量
臭味 性状
正常
过多
鱼腥昧
奶酪状
稀水状
) O 1/ Ilv Ilv 01. Ilv Ilv
O 0.C5 5 ■ ■ _ . ■
5 5X27 2 7 K 1 3
( fv ,1、 fv
2 Γχ
6 8 13
匀质
0%)
5
,L
2(25. 0%)
.0%)w
~《--》M - - V ^
2 C U (1O C
8 1
187.5%
表2用药前两组阴道分泌物检查比较
项目
PH值
胺试验
Mean(SD)
苦参碱抱腾j 5. 03
胺试验阴性
O
0
1 C
8
妇炎栓 4.9
8 (100.
线索细胞
^20%
%) O
8 (100.
由上述结果可知，两组患者在用药前病情无显著差别。
(2)停药3-7天后阴道分泌物及检查所见表3 表4 表3用药后两组外阴阴道炎症和阴道分泌物比较
项目
苦参碱泡腾片
妇炎栓
外阴阴道炎症消失或正常
白带量
消失或正常 减轻
白带异味 消失或正常
8 (100. 0%)
7(87.5%) 1 (12.5%)
8(100. 0%)
I
5 (62. 3 (37.
白带性状 捎失或正常 8 (100.
% O
表4用药后两组阴道分泌物检查比较
9
根据疗效标准，苦参碱泡腾片组痊愈率100% (8/8);妇炎栓组痊愈率87. 5% (7/8), 显效率12. 5% (1/8)。对该两组治疗后的16例有效病例，在用药后20-30天全部回访，无1 例复发。 (二)念珠菌性外阴阴道病 疗效判定见表5 表5校正中心效应后两组疗效比较
(三)滴虫性阴道炎
疗效判定见表6 表6校正中心效应后两组疗效比较
(四)结论
苦参碱阴道泡腾片治一个疗程后，对细菌性阴道病、念珠菌性外阴阴道病和滴虫 性阴道炎均有良好的治疗效果，其中在治疗效果方面均较对照药物妇炎栓(苦参碱栓剂)好。对于安全性方面，在用药及随访期间，苦参碱阴道泡腾片组均未发现有外阴阴道刺激症 状等不良反应，而且对全身也无不良反应。
权利要求
用于预防和/或治疗妇女阴道感染和/或由此带来的妇科病症的阴道泡腾制剂，其包括成型部分和包裹在成型部分内部的颗粒，所述成型部分包含淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁，所述颗粒包含苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠。
2.权利要求1所述的阴道泡腾制剂，其中所述颗粒还包含粘合剂，优选粘合剂是聚维 酮，更优选是聚维酮K30 (即，PVPK3Q)。
3.权利要求1所述的阴道泡腾制剂，其中碳酸氢钠与柠檬酸的摩尔比为1.8 :1 2. 5 1。
4.权利要求3所述的阴道泡腾制剂，其包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠5 20mg、 碳酸氢钠100 300mg、干淀粉5 50mg、柠檬酸100 375mg、和硬脂酸镁2 10mg，优选 包含苦参碱50mg、羧甲基纤维素钠8 10mg、碳酸氢钠126 176mg、干淀粉10mg、柠檬酸 152 191mg、和硬脂酸镁3 4mg。
5.权利要求1所述的阴道泡腾制剂，其由如下方法制成(1)将苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠混合均勻；(2)向步骤(1)制备的混合物加入PVPK3tl无水乙醇溶液，制成软材，过第一孔径的筛制 粒后干燥，然后用第二孔径的筛制粒，其中第一孔径大于第二孔径；(3)将干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤(2)制备的颗粒混勻，然后压制成固体制剂。
6.权利要求1所述的阴道泡腾制剂，所述制剂是固体制剂，优选是片剂。
7.权利要求1所述的阴道泡腾制剂的制备方法，其包括(1)将苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠混合均勻；(2)向步骤(1)制备的混合物加入PVPK3tl无水乙醇溶液，制成软材，过第一孔径的筛制 粒后干燥，然后用第二孔径的筛制粒，其中第一孔径大于第二孔径；(3)将干淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁同步骤(2)制备的颗粒混勻，然后压制成固体制剂。
8.权利要求1所述的阴道泡腾制剂在制备预防和/或治疗阴道中的细菌、念珠菌、和/ 或滴虫感染和/或由感染带来的妇科病症的药物中的应用。
9.权利要求1所述的阴道泡腾制剂在制备预防和/或治疗细菌性阴道炎、念珠菌性外 因阴道炎、和/或滴虫性阴道炎的药物中的应用。
10.权利要求8或9所述的应用，其中所述药物无外阴阴道刺激性。
全文摘要
本发明公开了含苦参碱的阴道泡腾制剂，其具有碱性的内层和酸性的外层，用于治疗妇女阴道感染及由此带来的妇科炎症，而且其配方合理，无外阴阴道刺激症状等不良反应。另外，本发明还涉及该制剂的制备方法和其在制备治疗细菌性阴道病、念珠菌性外因阴道病、和/或滴虫性阴道炎等疾病的药物中的应用。
文档编号A61P33/02GK101912376SQ20101025840
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月20日 优先权日2010年8月20日
发明者吴建中 申请人:吴建中