专利名称：3,3’-二吲哚甲烷及衍生物在制备治疗肝脏疾病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及3，3’ - 二吲哚甲烷(DIM)和其前体化合物吲哚-3-甲醇(I3C)和以及它们的衍生化合物在制备治疗肝纤维化，肝炎，肝硬化相关的肝脏疾病的药物中的应用。
背景技术：
肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积。它不是一个独立的疾病，许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性(慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血吸虫病等)，先天性代谢缺陷(肝豆状核变性、血色病、α 1-抗胰蛋白酶缺乏症等)，化学代谢缺陷(慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病)以及自身免疫性肝炎、 原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。其临床症状主要包括疲乏无力、食欲减退、 消化不良、出血等，而且病程迁延不愈，甚至有癌变可能。针对肝纤维化治疗过去主要集中在糖皮质类固醇、秋水仙素、干扰素等，但是传统的治疗存在靶点尚不明确，副作用较大，停药后易复发，成本较高等缺点。近年来研究表明肝纤维化的发生主要是由于肝星状细胞Ofepatic stellate cell, HSC)被激活，激活的HSC可以转化为成肌纤维细胞(myofibroblast)，其重要标志之一是开始表达平滑肌α-肌动蛋白(a-SMA)，并大量表达分泌I型胶原，导致胞外基质 (extracellular matrix,ECM)的合成与降解失衡，造成大量的胶原在细胞外沉积。自由基主要包括超氧阴离子自由基((V)、羟自由基(0H—)、过氧化氢(H2O2)等，在肝纤维化发生过程中，肝脏中的巨噬细胞大量分泌自由基，自由基的危害在于其一方面可以直接作用于各种信号分子，促使HSC增殖活化，诱导肝纤维化的发生，另一方面还能攻击肝细胞的各种膜相结构，引起脂质过氧化链式反应，形成一系列脂质过氧化物，而脂质过氧化物质可通过影响胶原代谢导致肝纤维化的形成。3，3’-二吲哚甲烷(DIM)及其母体化合物吲哚-3-甲醇 (I3C)最早被报道具有抗癌作用。吲哚-3-甲醇(I3C)在体内胃酸环境中很不稳定，可发生缩合反应形成低聚物3，3’-二吲哚甲烷。3，3’-二吲哚甲烷虽有文献报道其可以保护机体免受自由基损伤，但尚未有将其用于治疗肝纤维化和相关的肝炎，肝硬化的相关研究结果报道。
发明内容
本发明需要解决的问题是公开了一种可以有效降低肝脏内自由基水平，从而阻断肝星状细胞被自由基激活导致肝纤维化发生的小分子化合物，即3，3’ - 二吲哚甲烷和其前体化合物吲哚-3-甲醇和以及它们的衍生化合物在制备治疗肝纤维化，肝炎和肝硬化相关的肝脏疾病的药物中的应用。本发明的技术方案为1.本发明所述的3，3’ - 二吲哚甲烷(DIM)及其衍生物的结构式为
权利要求
1.3,3'-二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’- 二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备治疗肝纤维化，肝炎和肝硬化相关肝脏疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述3，3’- 二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’ - 二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的3，3’ - 二引哚甲烷及其衍生物具有如下化学结构式
3.根据权利要求2所述3，3’- 二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’ - 二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的卤素为氯或溴或氟。
4.根据权利要求2所述3，3’- 二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’ - 二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的3，3’_ 二吲哚甲烷的衍生物为5， 5’ - 二氯-二吲哚甲烷，或5，5’ - 二溴-二吲哚甲烷，或5，5’ - 二氟-二吲哚甲烷，或5， 5’ - 二甲基-二吲哚甲烷，或5，5’ - 二乙基-二吲哚甲烷，或5，5’ - 二丙基-二吲哚甲烷， 或5，5’ - 二丁基-二吲哚甲烷，或5，5’ - 二戊基-二吲哚甲烷，或5，5’ - 二甲氧基-二吲哚甲烷，或5，5’ - 二乙氧基-二吲哚甲烷，或5，5’ - 二丙氧基-二吲哚甲烷，或5，5’ - 二丁氧基-二吲哚甲烷，或5，5’ - 二戊氧基-二吲哚甲烷，或N，N’ - 二甲基-二吲哚甲烷，或 N，N’ - 二乙基-二吲哚甲烷，或N，N’ - 二丙基-二吲哚甲烷，或N，N’ - 二丁基-二引哚甲烷，或N，N’ - 二戊基-二吲哚甲烷，或2，2’ - 二甲基-二吲哚甲烷，或2，2’ - 二乙基-二引哚甲烧，或2，2’ - 二丙基-二吲哚甲烧，或2，2’ - 二丁基-二吲哚甲烧，或2，2’ - 二戊基-二吲哚甲烷。
5.根据权利要求1所述3，3’- 二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’ - 二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的3，3’ - 二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物具有如下化学结构式
6.根据权利要求5所述3，3’ - 二引哚甲烷及其衍生物和3，3’ - 二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的卤素为氯，或溴，或氟。
7.根据权利要求5所述3，3’- 二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’ - 二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物的应用，其特征在于所述的吲哚-3-甲醇的衍生物为5-甲基-吲哚-3-甲醇，或5-乙基-吲哚-3-甲醇，或5-丙基-吲哚-3-甲醇，或5- 丁基-吲哚-3-甲醇，或5-戊基-吲哚-3-甲醇，或5-甲氧基-吲哚-3-甲醇，或5-乙氧基-吲哚-3-甲醇，或5-丙氧基-吲哚-3-甲醇，或5- 丁氧基-吲哚-3-甲醇，或5-戊氧基-吲哚-3-甲醇，或N-甲基-吲哚-3-甲醇，或N-乙基-吲哚-3-甲醇，或N-丙基-吲哚-3-甲醇，或N- 丁基-吲哚-3-甲醇，或N-戊基-吲哚-3-甲醇，或2-甲基-吲哚-3-甲醇，或 2-乙基-吲哚-3-甲醇，或2-丙基-叼丨哚-3-甲醇，或2- 丁基-叼丨哚-3-甲醇，或2-戊基-吲哚-3-甲醇。
8.根据权利要求1所述3，3’- 二吲哚甲烷及其衍生物和3，3’ - 二吲哚甲烷的前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备治疗肝纤维化，肝炎和肝硬化相关肝脏疾病引起的病毒性肝炎，或酒精性肝炎，或药物性肝炎，或脂肪肝，或肝纤维化，或肝硬化药物中的应用。
全文摘要
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及二吲哚甲烷和其前体化合物吲哚-3-甲醇及其衍生化合物在制备用于治疗肝纤维化，肝炎和肝硬化相关肝脏疾病的药物中的应用。所述吲哚-3-甲醇和二吲哚甲烷及其衍生化合物可以有效保护机体免受自由基损伤，从而阻止自由基诱导的星状细胞活化以及相关的胶原蛋白表达，从而降低了肝纤维化程度，故可用于治疗纤维化相关的肝纤维化，肝炎和肝硬化疾病。
文档编号A61P1/16GK102370638SQ20101025854
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月20日 优先权日2010年8月20日
发明者张峻峰, 张正平, 董磊, 黄振 申请人:南京大学