一种三七三醇皂苷肠溶微丸及其胶囊剂和制备方法

专利名称：一种三七三醇皂苷肠溶微丸及其胶囊剂和制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种主要用于治疗心脑血管栓塞性病症的三七三醇皂苷肠溶微丸，包含该肠溶微丸的胶囊剂，以及该肠溶微丸的制备方法。
背景技术：
三七通舒胶囊为已上市的原国家II类中药新药，为三七有效部位肠溶制剂，主要用于血管栓塞性疾病(如中风)的治疗。三七通舒胶囊的原料药(三七三醇皂苷)采用大孔吸附树脂技术进行分离纯化，采用指纹图谱技术进行物质群的控制，其工艺技术和质量控制技术先进，物质基础清楚，药效成分确切，三个主要有效成分(人参皂苷Rgl、人参皂苷 Re和三七皂苷Rl)总含量达到70%以上，作用机理明确，是治疗心脑血管系统疾病的现代中药。三七三醇皂苷采用指纹图谱技术进行物质群的控制，其提高后的质量标准已收载入 《中国药典》2010版一部。三七通舒胶囊自上市以来，由于其显著的疗效，获得了临床专家和患者的广泛认可。三七通舒胶囊的临床前研究表明，三七通舒胶囊原料药三七三醇皂苷的有效成分 Rgl在胃液酸性环境下易被破坏，而在近中性环境内基本保持稳定，Rgl在小肠中则相对稳定。因此，为了保证三七通舒胶囊药效成分的生物利用度，需要将原料药三七三醇皂苷制成肠溶制剂。目前三七通舒胶囊的制剂工艺为采用三七三醇皂苷粉与辅料混合，填充于肠溶性空心胶囊内，以避免药效成分的降解。但是，在三七通舒胶囊的生产和使用过程中，却发现其存在一些技术缺陷1)胶囊壳易碎在使用过程中出现肠溶胶囊壳易碎，影响患者服用，同时也直接影响了肠溶制剂定位释放的效果，降低了药品的疗效；2)肠溶空心胶囊质量不稳定目前国内肠溶空心胶囊的生产厂家较少，国内仅有 3家小厂生产，国外几乎查找不到肠溶空心胶囊的生产厂家，整体来看，肠溶空心胶囊的质量较一般胃溶胶囊差，常出现胶囊穿孔等现象，给该品种的生产和质量保证造成了不良的影响；3)目前肠溶空心胶囊的生产工艺固有的技术缺陷肠溶空心胶囊目前的生产工艺是在普通胃溶胶囊壳外包肠溶衣，由于胶囊壳主要成分明胶的特殊性质，使这种传统的包衣方式很难达到理想的效果，或是影响药物内容物的性质，或是影响整体胶囊的稳定性。因此，胶囊壳易碎、肠溶空心胶囊质量不稳定等问题，已经成为影响三七通舒胶囊市场销售和临床应用急需解决的重要问题。

发明内容
本发明的目的是解决现有市售三七通舒胶囊的技术缺陷，提供一种三七三醇皂苷肠溶微丸，即将三七三醇皂苷先制成微丸，再包肠溶衣。该肠溶微丸可填充于普通胃溶胶囊，制成肠溶微丸型三七通舒胶囊剂，既可以保证三七三醇皂苷的肠道释药功能，又能够克服肠溶胶囊壳容易干燥脆裂等质量问题。
为了实现本发明的目的，本发明的一方面涉及一种主要用于治疗心脑血管栓塞性病症的三七三醇皂苷肠溶微丸，其具有a)药物丸芯，该药物丸芯由三七三醇皂苷和药用辅料组成；和b)包覆所述药物丸芯的肠溶包衣层；其中，所述三七三醇皂苷、药用辅料和肠溶包衣层的重量配比为 100 (165-208) (45-65)；每IOOmg所述三七三醇皂苷中包含人参皂苷Rgl (C42H72O14)不少于50mg，人参皂苷Re (C48H82O18)不少于6mg，三七皂苷Rl (C47H81O20)不少于Ilmg ；以及所述药物丸芯的直径为20 M目。本发明三七三醇皂苷肠溶微丸的药用辅料包含赋形剂和粘合剂。其中所述的赋形剂可为任何药剂学上所说的赋形剂，包括但不限于微晶纤维素、 淀粉、糊精、乳糖、壳聚糖、甘露醇、微粉硅胶。优选地，所述赋形剂由微晶纤维素和淀粉组成，并且微晶纤维素和淀粉的重量份比为1 0. 5-1 1. 5，更优选为1 1。优选地，所述赋形剂由微晶纤维素和微粉硅胶组成，并且微晶纤维素和微粉硅胶的重量份比为1 1。其中所述的粘合剂可为任何药剂学上所说的粘合剂，包括但不限于羟甲基纤维素、聚维酮(PVP)、淀粉浆、糊精、胶浆，其中优选的粘合剂为包含聚维酮K30(PVPK30)。优选地，本发明三七三醇皂苷肠溶微丸中所述的药用辅料由微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30组成，并且微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30的重量配比为 (80-100) (80-100) (5-6)。优选地，本发明三七三醇皂苷肠溶微丸中所述的药用辅料由微晶纤维素、微粉硅胶、聚维酮K30组成，并且微晶纤维素、微粉硅胶、聚维酮K30的重量配比为100 100 8。优选地，本发明三七三醇皂苷肠溶微丸的组分组成和各组分重量配比为三七三醇皂苷微晶纤维素淀粉聚维酮K30 肠溶包衣层=100 93 93 5. 7 58. 3。优选地，本发明三七三醇皂苷肠溶微丸的组分组成和各组分重量配比为三七三醇皂苷微晶纤维素微粉硅胶聚维酮K30 肠溶包衣层=100 100 100 8 62。本发明三七三醇皂苷肠溶微丸可采用任何具有肠道定位释药功能的现有包衣材料。优选地，本发明所述的三七三醇皂苷通过以下制备方法制备1、取三七药材粉碎成最粗粉，用60-80%乙醇均勻湿润，密闭放置6-10小时，再装入渗漉器内；2、按三七药材最粗粉装入渗漉器内体积(以下简称床体积)3-7倍的50-70%乙醇进行渗漉，渗漉流速控制为0. 15-0. 30倍床体积每小时，收集渗漉液；3、在真空度为0. 04-0. 09MPa、温度55_75°C减压浓缩至相对密度为1. 05-1. 10的浸膏，回收乙醇；4、将上述浸膏加水稀释2-5倍，过滤，控制滤液温度在10_40°C内，上树脂柱，速度为0. 25-0. 50倍柱体积每小时，上柱后保柱2-8小时；
5、用1. 0-4. 0倍柱体积水洗脱，先控制流速为0. 25-0. 75倍柱体积每小时洗30分钟，再控制流速为0. 50-1. 00倍柱体积每小时洗30分钟，最后控制流速为1. 00-1. 50倍柱体积每小时洗至结束；6、用1. 0-4. 0倍柱体积30-50%乙醇洗脱，控制流速为0. 25-0. 75倍柱体积每小时，收集洗脱液；7、在真空度为0. 04-0. 09MPa、温度55_75°C减压浓缩至相对密度为1. 08-1. 12的
浸膏，回收乙醇；8、将上述浸膏干燥，即得三七三醇皂苷。该三七三醇皂苷基本上由人参皂苷Rgl、Re和三七皂苷Rl组成，其中人参皂苷 Rgl的含量为30 60wt%，人参皂苷Re的含量为4 15wt%，三七皂苷Rl的含量为5 20wt%，以及人参皂苷Rgl、Re和三七皂苷Rl的总量为39 95wt%。更优选地，本发明所述的三七三醇皂苷通过以下制备方法制备1、取三七药材粉碎成最粗粉，用65-75%乙醇均勻湿润，密闭放置7-9小时，再装入渗漉器内；2、按三七药材最粗粉装入渗漉器内体积(以下简称床体积)4-6倍的55-65%乙醇进行渗漉，渗漉流速控制为0. 18-0. 27倍床体积每小时，收集渗漉液；3、在真空度为0. 04-0. 09MPa、温度55_75°C减压浓缩至相对密度为1. 05-1. 10的浸膏，回收乙醇；4、将上述浸膏加水稀释2. 5-4. 5倍，过滤，控制滤液温度在10_35°C内，上树脂柱， 速度为0. 30-0. 45倍柱体积每小时，上柱后保柱2-6小时；5、用1. 5-3. 5倍柱体积水洗脱，先控制流速为0. 35-0. 65倍柱体积每小时洗30分钟，再控制流速为0. 60-0. 90倍柱体积每小时洗30分钟，最后控制流速为1. 10-1. 40倍柱体积每小时洗至结束；6、用1. 5-3. 5倍柱体积35-45%乙醇洗脱，控制流速为0. 35-0. 60倍柱体积每小时，收集洗脱液；7、在真空度为0. 04-0. 09MPa、温度55_75°C减压浓缩至相对密度为1. 08-1. 12的
浸膏，回收乙醇；8、将上述浸膏干燥，即得三七三醇皂苷。该三七三醇皂苷基本上由人参皂苷Rgl、Re和三七皂苷Rl组成，其中人参皂苷 Rgl的含量为40 55wt %，人参皂苷Re的含量为5 IOwt %，三七皂苷Rl的含量为8 15wt%，以及人参皂苷Rgl、Re和三七皂苷Rl的总量为53 80wt%。最优选地，本发明所述的三七三醇皂苷通过以下制备方法制备1、取三七药材粉碎成最粗粉，用70%乙醇均勻湿润，密闭放置8小时，再装入渗漉器内；2、按三七药材最粗粉装入渗漉器内体积(以下简称床体积)5倍的60%乙醇进行渗漉，渗漉流速控制为0. 22倍床体积每小时，收集渗漉液；3、在真空度为0. 04-0. 09MPa、温度55_75°C减压浓缩至相对密度为1. 05-1. 10的
浸膏，回收乙醇；4、将上述浸膏加水稀释4倍，过滤，控制滤液温度在30°C内，上树脂柱，速度为0. 375倍柱体积每小时，上柱后保柱3小时；5、用2. 5倍柱体积水洗脱，先控制流速为0. 5倍柱体积每小时洗30分钟，再控制流速为0. 75倍柱体积每小时洗30分钟，最后控制流速为1. 25倍柱体积每小时洗至结束；6、用2. 5倍柱体积40%乙醇洗脱，控制流速为0. 5倍柱体积每小时，收集洗脱液；7、在真空度为0. 04-0. 09MPa、温度55_75°C减压浓缩至相对密度为1. 08-1. 12的浸膏，回收乙醇；8、将上述浸膏干燥，即得三七三醇皂苷。该三七三醇皂苷基本上由人参皂苷Rgl、Re和三七皂苷Rl组成，其中人参皂苷 Rgl的含量为50 55wt %，人参皂苷Re的含量为5 7wt %，三七皂苷Rl的含量为10 12wt%，以及人参皂苷Rgl、Re和三七皂苷Rl的总量为65 7#t%。在上述三七三醇皂苷的制备方法中，所述树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂，型号选自D101、D140、HPD100等，优选DlOl ；大孔吸附树脂柱的径高比为1 3_6，优选为1 4。另一方面，本发明还涉及一种所述肠溶微丸的制备方法。近年来研究报道的微丸制备工艺多采用离心造粒法、挤出滚圆法和流化床法。其中流化床法是将药物与辅料置于流化床中，鼓入气流，使二者混合均勻，再喷入粘合剂，使之成为微丸，当微丸大小满足要求时停止喷雾，所得微丸可直接在沸腾床内干燥，微丸的包衣过程也可同时进行，即制粒、干燥、包衣一步完成。在整个过程中，微丸始终处于流化状态，可有效地防止微丸在包衣过程中发生粘连。其优点为操作时间短；产品大小均勻、圆整、粒度分布窄、无粘连；微丸包衣层厚度均勻。挤出滚圆法是将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均勻制成软材，通过挤出机将之挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割，滚制成大小均勻、规整的球形，最后进行干燥、包衣。所得颗粒大小均勻、粒度分布窄、药物含量均勻。因此，本发明肠溶微丸优选使用流化床法或挤出滚圆法制备。其中流化床法的具体制备步骤为将所述主药三七三醇皂苷与所述赋形剂混合成均勻粉末；将所述粘合剂配制成乙醇溶液；分别将所述混合粉末和所述粘合剂的乙醇溶液喷入流化床中，制备35 50目母核；筛选后置流化床中继续喷入上述混合粉末和粘合剂的乙醇溶液制备微丸，干燥，取出，筛选20 M目微丸；再置流化床中，喷入肠溶包衣层包衣材料，制备成肠溶微丸。其中挤出滚圆法的具体制备步骤为将所述主药三七三醇皂苷与所述赋形剂混合成均勻粉末；将所述粘合剂配制成乙醇溶液；将上述粘合剂的乙醇溶液加入到上述混合粉末中，制备软材；然后将软材通过挤出滚圆机，先挤成条柱状，再对条柱状物料进行切割，滚制成20 M目大小均勻、规整的微丸，干燥、取出；将制得的微丸置于流化床中，包肠溶包衣材料，制备成肠溶微丸。另一方面，本发明还涉及一种包含所述肠溶微丸的胶囊剂。将上述制备的肠溶微丸干燥取出后填充空胶囊，即可制成本发明肠溶微丸型三七通舒胶囊剂。此处所述空胶囊可为任何药剂学上所说的空胶囊，包括胃溶空胶囊和肠溶空胶囊，因本发明三七三醇皂苷肠溶微丸已具有肠道释药的功能，且目前市售空胶囊中胃溶胶囊质量相对稳定，因此本发明胶囊剂优选的空胶囊为胃溶空胶囊。该胶囊剂的质量控制方法如下1.性状本胶囊剂为肠溶胶囊，内容物为粉红色微丸，除去包衣后为浅棕黄色；无臭、味苦。
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2.鉴别“含量测定”项下记录的高效液相色谱图中，供试品应具有与对照品人参皂苷Rgl、人参皂苷Re和三七皂苷Rl保留时间一致的峰。3.检查释放度取本胶囊剂，照释放度测定法(《中国药典》2005年版二部附录X D第二法方法1)，采用溶出度测定法(《中国药典》2005年版二部附录X C第一法，250ml溶出杯) 装置，以0. lmol/L盐酸溶液187. 5ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟，肠溶微丸与释放介质均不得有明显变色；随即在操作容器中加预热至37°C的0. 2mol/L 磷酸钠溶液62. 5ml，转速不变，依法操作、取样、制备供试品溶液，照“含量测定”项下方法， 测定人参皂苷Rgl、人参皂苷Re和三七皂苷Rl含量，分别计算3个成分的溶出量，限度为每粒3个成分的释放量分别不得小于其含量限度的70%。其他应符合胶囊剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版一部附录IL)。4.含量测定照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水 (19. 5 80. 5)为流动相；检测波长为210nm。理论塔板数按人参皂苷Rgl峰计算应不低于 2000。人参皂苷Rgl与三七皂苷Rl之间分离度不低于1. 3，人参皂苷Rgl与Re之间分离度不低于1. 3。对照品溶液的制备取经五氧化二磷干燥剂干燥M小时的人参皂苷Rgl、人参皂苷Re和三七皂苷Rl对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每Iml中含人参皂苷 RglO. ^ig、人参皂苷ReO. 06mg和三七皂苷RIO. 06mg的混合溶液，即得。供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物，研细，混勻，取约lOOmg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量超声处理(功率150W，频率40kHz) 15分钟并稀释至刻度， 摇勻，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。测定法精密吸取对照品溶液及供试品溶液各10μ 1，分别注入液相色谱仪，测定，即得。本胶囊剂每粒含人参皂苷Rgl (C42H72O14)应不少于50mg，含人参皂苷Re (C48H82O18) 应不少于6mg，含三七皂苷Rl (C47H81O20)应不少于llmg。微丸作为一种现代剂型，在药物制剂研究方面具有明显的优势，微丸外形美观，流动性好，大小均勻，重量差异小，易于装胶囊；内部坚实，含药量大；非常易于包衣，可以减少和外界空气接触，能有效改善中药的吸湿性，增加药物稳定性；微丸在胃肠道分布面积大，易于吸收。本发明将三七三醇皂苷制成微丸后包肠溶薄膜衣，而不是采用颗粒包肠溶薄膜衣，可避免由于颗粒大小、形状的差异较大，在包衣时肠溶薄膜衣层包裹不均勻，将造成药物溶出控制的效果不佳，从而影响患者服用效果的问题；而采用微丸包衣，形状较为统一， 同时可通过控制微丸的大小和圆整度等方法，使包衣时包衣剂能更均勻地包裹在药物的表面，有利于肠溶效果的发挥，稳定性大大增强。本发明三七三醇皂苷肠溶微丸已具有肠道释药的功能，可直接填充于普通胃溶胶囊，即可隔绝药物与光线、空气接触，起到防氧化、防潮和避光作用，避免三七三醇皂苷类成分发生降解，以提高药物的稳定性，便于贮存和运输。将本发明三七三醇皂苷肠溶微丸制成肠溶微丸型三七通舒胶囊剂，既可以控制三七三醇皂苷有效成分在小肠内良好稳定地释放，又能彻底解决肠溶胶囊易脆和质量不稳定的问题，同时对于吞咽胶囊困难的人还可以直接将胶囊打开吞服内容物，保证本发明胶囊剂达到良好的治疗效果。本发明肠溶微丸型胶囊剂具有活血化瘀，活络通脉，改善脑梗塞、脑缺血功能障碍，恢复缺血性脑代谢异常，抗血小板聚集，防止血栓形成，改善微循环，降低全血粘度，增强颈动脉血流量的功效，主要用于心脑血管栓塞性病症，主治中风、半身不遂、口舌歪斜、言语蹇涩、偏身麻木。


图1.三七三醇皂苷与本发明肠溶微丸型胶囊剂指纹图谱。图2.本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊指纹图谱。图3.本发明肠溶微丸型胶囊剂0月与18个月指纹图谱。图4.本发明肠溶微丸型胶囊剂与市售三七通舒胶囊吸湿曲线。图5.本发明肠溶微丸型胶囊剂在比格犬体内吸收的血药浓度-时间曲线。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。本发明中所涉及的百分比未特殊指明时，是指重量百分比(g/g)。实施例1本发明三七三醇皂苷制备例1使用万能粉碎机(购自上海天和制药机械厂，型号GF-300)粉碎三七干燥根茎 150kg(产地云南省文山州)，至粒径范围10目 M目的最粗粉，用65wt%乙醇拌湿上述三七粗粉后，密闭放置8小时，入渗漉桶，按三七药材最粗粉装入渗漉器内体积(以下简称床体积)5倍的65wt %乙醇进行渗漉，渗漉流速控制为0. 22倍床体积每小时，收集渗漉液； 减压回收渗漉液中的乙醇后得三七总皂苷醇浸膏。将上述三七总皂苷醇浸膏用纯化水配制成4倍药材重量的溶液，过滤，控制滤液温度在30°C内，上样到苯乙烯型大孔树脂D140 (购自成都中蓝晨光化工研究院)柱，速度为0. 375倍柱体积每小时，上柱后保柱3小时；用2. 5 倍柱体积水洗脱，先控制流速为0. 5倍柱体积每小时洗30分钟，再控制流速为0. 75倍柱体积每小时洗30分钟，最后控制流速为1. 25倍柱体积每小时洗至结束；用2. 5倍柱体积40% 乙醇洗脱，控制流速为0. 5倍柱体积每小时，收集洗脱液；在真空度为0. 06MPa、温度60°C减压浓缩至相对密度为1. 09的浸膏，回收乙醇；将上述浸膏喷雾干燥，即得9kg三七三醇皂苷。通过高效液相色谱法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(体积比为19.5 80.5)为流动相，检测波长为210nm，分别测定实施例1制得的PTS中Rgl含量为 55wt %、Re 含量为 7wt %、Rl 含量为 12wt %。实施例2本发明三七三醇皂苷制备例2使用万能粉碎机(购自上海天和制药机械厂，型号GF-300)粉碎三七干燥根茎 IOOkg(产地云南省文山州)，至粒径范围10目 M目的最粗粉，用70wt%乙醇拌湿上述三七粗粉后，密闭放置5小时，入渗漉桶，按三七药材最粗粉装入渗漉器内体积(以下简称床体积)6倍的60wt%乙醇进行渗漉，渗漉流速控制为0. 2倍床体积每小时，收集渗漉液； 减压回收渗漉液中的乙醇后得三七总皂苷醇浸膏。将上述三七总皂苷醇浸膏用纯化水配制成3倍药材重量的溶液，过滤，控制滤液温度在25°C内，上样到苯乙烯型大孔树脂DlOl (购自天津农药厂)柱，速度为0. 45倍柱体积每小时，上柱后保柱5小时；用3倍柱体积水洗脱，先控制流速为0. 6倍柱体积每小时洗30分钟，再控制流速为0. 9倍柱体积每小时洗30 分钟，最后控制流速为1.4倍柱体积每小时洗至结束；用3倍柱体积45%乙醇洗脱，控制流速为0. 3倍柱体积每小时，收集洗脱液；在真空度为0. 08MPa、温度70°C减压浓缩至相对密度为1. 10的浸膏，回收乙醇；将上述浸膏喷雾干燥，即得6kg三七三醇皂苷。通过高效液相色谱法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(体积比为19.5 80.5)为流动相，检测波长为210nm，分别测定实施例1制得的PTS中Rgl含量为 50wt %、Re 含量为 6wt %、Rl 含量为 1 Iwt %。实施例3本发明肠溶微丸药物丸芯的处方本发明肠溶微丸药物丸芯处方中各组分、用量以及评价指标测定结果见表1。本发明处方工艺研究中的评价指标1.三七三醇皂苷的含量测定参照本发明肠溶微丸的质量控制方法中“含量测定”的内容。2.三七三醇皂苷主要有效成分的总转移率总转移率=[(工艺后的人参皂苷Rgl量+人参皂苷Re量+三七皂苷Rl量)/ (工艺前的人参皂苷Rgl量+人参皂苷Re量+三七皂苷Rl量)]X 100%3.微丸成型性考察中微丸物理学指标物理学指标包括圆整度、脆碎度、堆密度、休止角。(1)圆整度将5克微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角，该角越小，微丸的圆整度越好。(2)脆碎度称取IOg微丸放入片剂脆碎度测试仪的小盒里，再放人5颗硅胶小球 (脆碎度仪中配置的起撞击作用的小球)，振荡5min后，取出微丸，用M目筛筛分，称量留在筛网上的微丸重量(w)，计算脆碎度[Fr = (10-w)/V]。(3)堆密度称取5克微丸，置于IOmL量筒中，从距离桌面5cm处下落，连续操作3 次，测定其体积(V)，堆密度(d)由公式d = m/V求出。(4)休止角休止角大小可反映微丸的流动性，同时又可间接反映其圆整度。本试验采用固定漏斗法测定。4.微丸收率以合格微丸的重量与投料量比值计算微丸收率。表1本发明肠溶微丸药物丸芯处方中各组分、用量以及评价指标测定结果
权利要求
1.一种三七三醇皂苷肠溶微丸，具有a)药物丸芯，该药物丸芯由三七三醇皂苷和药用辅料组成；和b)包覆所述药物丸芯的肠溶包衣层；其中，所述三七三醇皂苷、药用辅料和肠溶包衣层的重量配比为 100 (165-208) (45-65)；每IOOmg所述三七三醇皂苷中包含人参皂苷Rgl (C42H72O14)不少于50mg，人参皂苷Re (C48H82O18)不少于6mg，三七皂苷Rl (C47H81O20)不少于Ilmg ；以及所述药物丸芯的直径为20 M目。
2.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其中所述药用辅料包含赋形剂和粘合剂。
3.根据权利要求2所述的肠溶微丸，其中所述赋形剂包含微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、壳聚糖、甘露醇、微粉硅胶中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的肠溶微丸，其中所述赋形剂由微晶纤维素和淀粉组成，并且微晶纤维素和淀粉的重量份比为1 0.5-1 1.5。
5.根据权利要求4所述的肠溶微丸，其中所述微晶纤维素和淀粉的重量份比为1 1。
6.根据权利要求3所述的肠溶微丸，其中所述赋形剂由微晶纤维素和微粉硅胶组成， 并且微晶纤维素和微粉硅胶的重量份比为1 1。
7.根据权利要求2所述的肠溶微丸，其中所述粘合剂包含羟甲基纤维素、聚维酮 (PVP)、淀粉浆、糊精、胶浆中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的肠溶微丸，其中所述粘合剂为聚维酮K30(PVPK30)。
9.根据权利要求2所述的肠溶微丸，其中所述药用辅料由微晶纤维素、淀粉、聚维酮 K30组成，并且微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30的重量配比为(80-100) (80-100) (5-6) 0
10.根据权利要求2所述的肠溶微丸，其中所述药用辅料由微晶纤维素、微粉硅胶、聚维酮K30组成，并且微晶纤维素、微粉硅胶、聚维酮K30的重量配比为100 100 8。
11.根据权利要求9所述的肠溶微丸，其中肠溶微丸的组分组成和各组分重量配比为三七三醇皂苷微晶纤维素淀粉聚维酮K30 肠溶包衣层= 100 93 93 5.7 58.3。
12.根据权利要求10所述的肠溶微丸，其中肠溶微丸的组分组成和各组分重量配比为三七三醇皂苷微晶纤维素微粉硅胶聚维酮K30 肠溶包衣层= 100 100 100 8 62。
13.—种三七三醇皂苷胶囊剂，其包含权利要求1-12中任一项所述的肠溶微丸。
14.权利要求1-12中任一项所述的肠溶微丸的制备方法，其采用流化床法制备，具体步骤为1)提供由所述主药三七三醇皂苷与所述赋形剂混合成的均勻粉末；2)提供所述粘合剂的乙醇溶液；3)分别将所述混合粉末和所述粘合剂的乙醇溶液喷入流化床中，制备35 50目母核；4)将筛选后母核置流化床中继续喷入上述混合粉末和粘合剂的乙醇溶液制备微丸，干燥，取出；5)筛选20 M目微丸，置流化床中，喷入肠溶包衣层包衣材料，制成肠溶微丸。
15.权利要求1-12中任一项所述的肠溶微丸的制备方法，其采用挤出滚圆法制备，具体步骤为1)提供由所述主药三七三醇皂苷与所述赋形剂混合成的均勻粉末；2)提供所述粘合剂的乙醇溶液；3)将所述粘合剂的乙醇溶液加入到所述混合粉末中，制备软材；4)将所述软材通过挤出滚圆机，先挤成条柱状，再对条柱状物料进行切割，滚制成 20 M目大小均勻、规整的微丸，干燥、取出；5)将制得的微丸置于流化床中，包肠溶包衣材料，制成肠溶微丸。
全文摘要
本发明涉及一种主要用于治疗心脑血管栓塞性病症的三七三醇皂苷肠溶微丸，其包含含有主药三七三醇皂苷的药物丸芯和肠溶包覆所述药物丸芯的肠溶包衣层。本发明还涉及包含该肠溶微丸的胶囊剂和该肠溶微丸的制备方法。本发明所述的肠溶微丸既可以控制三七三醇皂苷有效成分在小肠内良好稳定地释放，又能彻底解决现有三七通舒胶囊存在的肠溶胶囊易脆和质量不稳定的问题，同时对于吞咽胶囊困难的人还可以直接将胶囊打开吞服内容物，保证本品达到良好的治疗效果。
文档编号A61K9/48GK102379885SQ20101027350
公开日2012年3月21日 申请日期2010年9月2日 优先权日2010年9月2日
发明者万方, 冷静, 唐磳, 曹科, 杨华蓉, 林大胜 申请人:成都华神集团股份有限公司制药厂