专利名称：介孔硅/聚合物复合型控释药物载体、其制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及复合型控释药物载体，更具体涉及聚合物表 面修饰介孔材料、其制备方法及作为药物载体的应用。
背景技术：
新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向，随之而来对药物载体及材料 的研究也就愈加显得格外重要。药物控制释放是指药物以受控形式恒速地释放到血液中， 或释放到作用器官或特定靶器官，并长久地发挥效用。此种技术的应用可以实现药物在人 体内浓度的较少波动，降低药物的副作用，提高药物的安全性、有效性，并减少给药频率。药 物载体的研究是药物控制释放技术的关键。目前常用的药物载体种类主要有天然或人工合 成的高分子聚合物，纳米材料和微乳液体系等。最典型的是将低分子药物包裹在高分子成 膜材料中形成缓释微胶囊。纳米材料这类新兴材料作为药物载体，有着很大的优势和潜力。 例如药物粉末或溶液物理包埋在直径为纳米级的孔道中，药物与载体之间不发生化学作 用，很好地保留了药物的活性；纳米材料又有较好的生物相容性，毒副作用低，且载药量较 高；由于材料结构稳定，可以设计在预定时间内从纳米颗粒恒速释放药物。无机介孔材料是上世纪90年代发展起来的一种新型的纳米多孔材料，由于其超 大比表面，规整有序的孔道结构，在药物载体方面的研究越来越引起人们的关注。近几年的 国内外研究表明，硅基介孔材料应用于药物释放体系，可以实现药物的恒速释放。孔道内部 改性修饰氨基、巯基等基团后，可以调节控制释放速度。本发明以硅基介孔材料为药物载体基体，通过环氧烷基硅为链接剂，将生物可降 解型聚合物通过化学键链接在介孔材料球形颗粒外表面，合成出新型控释药物载体——可 生物降解型敏感性聚合物表面修饰的介孔材料。
发明内容
本发明提供一种复合型控释药物载体，包括硅基介孔材料球形颗粒基体，及通过 化学键链接在介孔材料外表面的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料的孔径为2-20纳 米，硅基介孔材料与生物可降解聚合物的重量比为10 1-1 10。本发明控释药物载体中采用的基体是无机硅介孔材料，例如MCM-41，SBA-15等。本发明的控释药物载体中采用的生物可降解聚合物为生物相容性和pH敏感性聚 合物。例如，可选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇和壳聚糖。所述硅基介孔材料和生物可降解聚合物之间通过链接剂环氧烷基硅进行链接。所 采用的链接方法是接枝法，即介孔材料合成后用聚合物在材料表面进行后修饰。本发明所 选择的无机硅介孔材料和聚合物之间的链接剂环氧烷基硅可选自例如5，6_环氧己烷基三 乙氧基硅烷、3-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷寸。本发明提供的控释药物载体的制备方法包括以下步骤
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1)将干燥的硅基介孔材料和环氧烷基硅烷以1. 0-3. 0毫摩尔环氧烷基硅烷/1克 介孔材料的比例加入到有机溶剂中，在氮气保护下回流搅拌10-18小时，并用溶剂洗涤后 干燥；2)将干燥的固体50-80°C分散在有机溶剂中，加入聚合物单体和交联剂，硅基 介孔材料与聚合物单体的重量比为10 1-1 10，交联剂和聚合物单体的摩尔比为 0.05-0.5 1，加入催化剂，催化剂和聚合物单体的摩尔比为0.01-0. 05 1，在氮气保护下 进行回流反应；3)将反应液抽滤，用有机溶剂洗涤后干燥。本发明方法中采用的硅基介孔材料按文献报道的方法进行制备，例如，按文献 D. R. Radu，C. Lai，J. W. ffiench, et al.，J. Am. Chem. Soc.，2004，126，1640-1641 描述的方法 制备 MCM-41 ；按文献 J. S. Lee, J. H. Kim, J. T. Kim, J. K. Suh, J. M. Lee, C. H. Lee, J. Chem. Eng. Data，2002，47，1237-1242 描述的制备 SBA-15 按文献方法制备的介孔材料在未除去表面活性剂的情况下于50-90°C真空干燥预 处理5-10小时，然后将干燥的介孔材料用于本发明控释药物载体的制备。本发明方法中所用的环氧烷基硅烷选自5，6_环氧己烷基三乙氧基硅烷、3-缩水 甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和3-缩水甘油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷。本发明方法中所用的溶剂选自无水甲苯、无水四氢呋喃、无水二甲基亚砜、二氯甲 烷和无水乙醇等。本发明方法中所用的聚合物可选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇 和壳聚糖。当本发明方法中使用的聚合物为聚乳酸时，使用丙交酯作为聚合物单体、胆酸作 为交联剂、辛酸亚锡作为催化剂，合成聚乳酸的温度是30-90°C，时间为60-90小时。本发明的控释药物载体负载药物的步骤在上述步骤1)后进行。具体方法为将步 骤1)所得的固体粉末浸渍在待载药物溶液中，室温下搅拌过夜，反应液抽滤，所得固体粉 末用乙醇洗涤数次并干燥，得到负载了药物的硅基介孔材料颗粒。然后，将负载了药物的硅 基介孔材料颗粒进行外表面修饰-接枝可生物降解的聚合物。因此，本发明还提供一种控释药物，包括硅基介孔材料球形颗粒基体，负载在基体 中的药物，及通过化学键链接在介孔材料外表面的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料 的孔径为2-20纳米，药物的负载量为0. 01-0. 1克药物/1克载体，硅基介孔材料与生物可 降解聚合物的重量比1 10-10 1。本发明控释药物的制备方法包括以下步骤1)将干燥的硅基介孔材料和环氧烷基硅烷以1. 0-3. 0毫摩尔环氧烷基硅烷/1克 介孔材料的比例加入到有机溶剂中，在氮气保护下回流搅拌10-18小时，并用溶剂洗涤后 干燥；2)将步骤1)所得固体浸渍在待载药物溶液中，室温下搅拌过夜，反应液抽滤，所 得固体粉末用乙醇洗涤数次并于50-80°C真空干燥5-10小时；3)将负载了药物的干燥固体分散在有机溶剂中，加入聚合物单体和交联剂，硅 基介孔材料与聚合物单体的重量比为10 1-1 10，交联剂和聚合物单体的摩尔比为 0.05-0.5 1，加入催化剂，催化剂和聚合物单体的摩尔比为0.01-0. 05 1，在氮气保护下进行回流反应；4)将反应液抽滤，用有机溶剂洗涤后干燥。本发明的一个具体实施方式
如下1.将预先合成的未除去表面活性剂的硅基介孔材料在50-90°C真空干燥5-10小 时。2.称取适量预处理的干燥硅基介孔材料，加入到有机溶剂中，室温下搅拌均勻。加 入适量环氧烷基硅烷，比例为1. 0-3. 0毫摩尔环氧烷基硅烷/1克介孔材料，氮气保护，回流 搅拌10-18小时。3.将步骤2所得的反应液抽滤，用相应的溶剂洗涤数次并干燥。4.将步骤3所得的固体产品用溶剂分散(固液比1克/100-150毫升)，并加入少 量浓盐酸，回流8-14小时。5.将步骤4所得的反应液抽滤，所得固体粉末用相应的溶剂洗涤数次并干燥。6.将步骤5所得的固体产品进行药物负载。将固体粉末浸渍在待载药物溶液中， 室温下搅拌过夜，反应液抽滤，所得固体粉末用相应的少量溶剂洗涤数次并干燥。7.将步骤6所得的固体产品在50-80°C真空干燥5-10小时。随后分散在相应的 溶剂中，加入聚合物单体(0. 1-10克聚合物/1克介孔材料)，交联剂(0. 05-0. 5摩尔交联剂 /1摩尔聚合物单体)和少量催化剂(0. 01-0. 05摩尔催化剂/1摩尔聚合物单体)，在氮气 保护下，回流60-90小时。8.将步骤7得到的反应液抽滤，所得固体粉末用相应的溶剂洗涤数次并干燥。9.将步骤8得到的固体产品放入模拟胃液和pH为6. 8的磷酸盐溶液中作药物释 放研究。模拟胃液的制备如文献 Board of Trustees. The UnitedStates Pharmacopeia, 1995,2053 所描述。药物浓度的检测方法如文献E. B. Asafu-Adjaye, P. J. Faustino, M. A. Tawakkul， L. W. Anderson, et al.，J. Pharm. Biomed. Anal.，2007，43，1854-1859 所描述。本发明以大面积硅基介孔材料的有序规则孔道为基本载药场所，在介孔材料颗粒 外表面修饰接枝具有自降解作用的聚合物，通过改变介孔孔道结构和表面特性，以及聚合 物分子量和包覆层厚度等条件，从而改善和优化药物在人体内的释放速率，实现一定时间 内的恒速释放。
图1和图2是表面羟基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)和表面羟基化 SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)的 XRD 图谱，用日本理学 D/Max 2550 VB/PC 型 X射线衍射仪(XRD) 进行测试，以Cu Ka为射线源，管电压40kV，管电流200mA。图中小角范围出现的峰表明 DH-MCM-41和DH-SBA-15均具有高度有序介孔结构。图3、图4和图5分别是表面羟基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)、MCM_41表面胆酸交 联聚乳酸包覆材料-I (CA-PLA-MCM-41-1)和表面羟基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)的BET图 谱，用Micrometritics Tristar Surface Area and Porosity Analyzer进行测试，样品测 试前先100°C脱气6小时。
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图6、图7和图8分别是表面羟基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)、MCM_41表面胆酸交 联聚乳酸包覆材料-I (CA-PLA-MCM-41-1)和表面羟基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)的BJH图 谱，用Micrometritics Tristar Surface Area and Porosity Analyzer进行测试,样品测 试前先100°C脱气6小时。图9、图10和图11分别是表面羟基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)和MCM-41表面胆 酸交联聚乳酸包覆材料-I (CA-PLA-MCM-41-1)的TEM图谱和STEM图谱，用Tecnai G2 F20 电子透射电镜进行测试。图12和图13分别显示以表面羟基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)和MCM-41表面 胆酸交联聚乳酸包覆材料-1 (CA-PLA-MCM-41-1)为载体负载抗抑郁药物文法拉辛的药物 释放效应比较。图中曲线为药物在37°C，模拟胃液中随时间变化的释放曲线，药物浓度在 VARIAN公司的ProStar高效液相色谱仪上进行检测。
具体实施例方式以下用实施例对本发明作更详细的描述。这些实施例仅仅是对本发明最佳实施方 式的描述，并不对本发明的范围有任何限制。实施例1表面羟基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)的合成将预先合成的未除去表面活性剂的介孔材料MCM-41在50°C真空干燥10小时。称 取1克处理好的MCM-41，加入到80毫升无水甲苯中，室温下搅拌均勻。然后加入5，6-环氧 己烷基三乙氧基硅烷0. 001摩尔。将反应液缓慢加热至100°C，氮气保护并持续20小时。 反应结束后将反应液抽滤，用甲苯洗涤三次后，乙醇再润洗一次并干燥。所得固体样品分散 在乙醇中，加入浓盐酸，60°C回流15小时。反应结束后将反应液抽滤，用水洗涤至pH为中 性后，乙醇再润洗一次并干燥。得到样品表面羟基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)，然后进行载 药和释药性能测试。实施例2表面羟基化MCM-41-2 (DH-MCM-41-2)的合成将预先合成的未除去表面活性剂的介孔材料MCM-41在50°C真空干燥10小时。称 取1克处理好的MCM-41，加入到80毫升无水甲苯中，室温下搅拌均勻。然后加入3-缩水甘 油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷0.002摩尔。将反应液缓慢加热至100°C，氮气保护并持续 20小时。反应结束后将反应液抽滤，用甲苯洗涤三次后，乙醇再润洗一次并干燥。所得固体 样品分散在乙醇中，加入浓盐酸，60°C回流15小时。反应结束后将反应液抽滤，用水洗涤至 PH为中性后，乙醇再润洗一次并干燥。得到的样品为表面羟基化MCM-41-2(DH-MCM-41-2)， 进行载药和释药性能测试。实施例3表面羟基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)的合成将预先合成的未除去表面活性剂的介孔材料SBA-15在90°C真空干燥5小时。称 取1克处理好的SBA-15，加入到150毫升无水甲苯中，室温下搅拌均勻。然后加入5，6-环 氧己烷基三乙氧基硅烷0. 0015摩尔。将反应液缓慢加热至130°C，氮气保护并持续10小 时。反应结束后将反应液抽滤，用甲苯洗涤三次后，乙醇再润洗一次并干燥。所得固体样品 分散在乙醇中，加入浓盐酸，90°C回流10小时。反应结束后将反应液抽滤，用水洗涤至pH 为中性后，乙醇再润洗一次并干燥。得到的样品为表面羟基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)，进 行载药和释药性能测试。
实施例4表面羟基化SBA-15-2 (DH-SBA-15-2)的合成将预先合成的未除去表面活性剂的介孔材料SBA-15在90°C真空干燥5小时。称 取1克处理好的SBA-15，加入到150毫升无水甲苯中，室温下搅拌均勻。然后加入3-缩水 甘油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷0. 003摩尔。将反应液缓慢加热至130°C，氮气保护并持续 10小时。反应结束后将反应液抽滤，用甲苯洗涤三次后，乙醇再润洗一次并干燥。所得固体 样品分散在乙醇中，加入浓盐酸，90°C回流10小时。反应结束后将反应液抽滤，用水洗涤至 PH为中性后，乙醇再润洗一次并干燥。得到的样品为表面羟基化SBA-15-2 (DH-SBA-15-2)， 进行载药和释药性能测试。实施例5表面羟基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)负载药物后的胆酸-聚乳酸包覆 MCM-41-1 (CA-PLA-MCM-41-1)的合成将合成的DH-MCM-41负载抗抑郁药物文法拉辛后，真空90°C干燥5小时以上。将 0. 2克载药后的DH-MCM-41分散到50毫升无水四氢呋喃中，依次加入丙交酯(丙交酯与介 孔材料的质量比为3 1)、辛酸亚锡(辛酸亚锡与丙交酯的摩尔比为0.05 1)和胆酸(胆 酸与丙交酯的摩尔比为0.05 1)，室温下搅拌均勻。然后将反应液缓慢加热至60°C，氮气 保护，并持续90小时。反应结束后将反应液抽滤，用四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇依次洗涤并 干燥。所得固体样品为负载文法拉辛的胆酸-聚乳酸包覆MCM-41-1 (CA-PLA-MCM-41-1)，进 行释药性能测试。实施例6表面羟基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)负载药物后的壳聚糖-聚乳酸包覆 MCM-41-1 (CIS-PLA-MCM-41-1)的合成将合成的DH-MCM-41负载镇痛药布洛芬后，真空90°C干燥5小时以上。将0. 2克 载药后的DH-MCM-41-1分散到30毫升无水二甲基亚砜中，依次加入丙交酯(丙交酯与介孔 材料的质量比为1 2)、辛酸亚锡(辛酸亚锡与丙交酯的摩尔比为0.02 1)、水溶性壳聚 糖(相对分子量为5000，脱乙酰度为93%)(水溶性壳聚糖与丙交酯的摩尔比为20 1)和 三乙胺(0.5摩尔)。室温下搅拌均勻。然后将反应液缓慢加热至60°C，氮气保护，并持续 90小时。反应结束后将反应液抽滤，用二甲基亚砜、二氯甲烷和乙醇依次洗涤并干燥。所得 固体样品为布洛芬负载的壳聚糖_聚乳酸包覆MCM-41-1 (CIS-PLA-MCM-41-1)，进行释药性 能测试。实施例7表面羟基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)负载药物后的胆酸-聚乳酸包覆 SBA-15-1 (CA-PLA-SBA-15-1)的合成将合成的DH-SBA-15-1负载抗抑郁药物文法拉辛后，真空50°C干燥10小时以上。 将0. 2克载药后的DH-SBA-15-1分散到20毫升无水四氢呋喃中，依次加入丙交酯(丙交酯 与介孔材料的质量比为5 1)、辛酸亚锡(辛酸亚锡与丙交酯的摩尔比为0.08 1)和胆酸 (胆酸与丙交酯的摩尔比为0.01 1)。室温下搅拌均勻。然后将反应液缓慢加热至90°C，氮 气保护，并持续60小时。反应结束后将反应液抽滤，用四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇依次洗涤 并干燥。所得固体样品为文法拉辛负载的胆酸-聚乳酸包覆SBA-15-1 (CA-PLA-SBA-15-1)， 进行释药性能测试。实施例8表面羟基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)负载药物后的壳聚糖-聚乳酸包覆 SBA-15-1 (CIS-PLA-SBA-15-1)的合成将合成的DH-SBA-15-1负载镇痛药布洛芬后，真空50°C干燥10小时以上。将0. 2
8克载药后的DH-SBA-15-1分散到20毫升无水二甲基亚砜中，依次加入丙交酯(丙交酯与介 孔材料的质量比为1 5)、辛酸亚锡(辛酸亚锡与丙交酯的摩尔比为0.01 1)、水溶性壳 聚糖(相对分子量为5000，脱乙酰度为93%)(水溶性壳聚糖与丙交酯的摩尔比为15 1) 和三乙胺(0.4摩尔)。室温下搅拌均勻。然后将反应液缓慢加热至90°C，氮气保护，并持 续60小时。反应结束后将反应液抽滤，用二甲基亚砜、二氯甲烷和乙醇依次洗涤并干燥。所 得固体样品为布洛芬负载的壳聚糖_聚乳酸包覆SBA-15-1 (CIS-PLA-SBA-15-1)，进行释药 性能测试。实施例9释药性能测定将实施例1中得到的表面羟基化材料DH-MCM-41-1经过药物文法拉辛负载后，和 进一步经过胆酸交联聚乳酸包覆后的得到的材料CA-PLA-MCM-41-1分别在模拟胃液和体 温37°C下进行药物释放试验。释药浓度使用VARIAN公司的ProStar高效液相色谱检测， 柱子为5 μ myarian C18 column (250x4. 6mm)，数据处理软件为Galaxie色谱处理系统，其 他条件与文献 E. B. Asafu-Adjaye, P. J. Faustino, M. A. Tawakkul, L. W. Anderson, et al., J. Pharm. Biomed. Anal.，2007，43，1854-185911所描述的相同。检测过程全自动控制。研究结果显示由交联的聚合物包裹的介孔硅材料的药物可控释放效果明显优于 传统的介孔硅材料。当以未经聚合物包覆的表面羟基官能团化介孔硅材料为载体时，初始 释放存在明显的突释现象，即药物在起始阶段相对释放量较大，2小时后，药物释放完全。当 以交联的聚合物包裹的介孔硅材料为载体时，初始释放的突释现象得到了很好的控制，药 物的起始阶段相对释放量较小，中期释放速度比较恒定，10小时后，药物才释放完全。
权利要求
一种复合型控释药物载体，包括硅基介孔材料球形颗粒基体，及通过化学键链接在所述介孔材料球形颗粒外表面的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料的孔径为2 20纳米，所述硅基介孔材料与所述生物可降解聚合物的重量比为10∶1 1∶10。
2.如权利要求1所述的控释药物载体，其中所述硅基介孔材料选自MCM-41和SBA-15。
3.如权利要求1所述的控释药物载体，其中所述生物可降解聚合物为生物相容性和pH 敏感性聚合物。
4.如权利要求3所述的控释药物载体，其中所述生物可降解聚合物选自聚乳酸、聚乳 酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇和壳聚糖。
5.如权利要求1所述的控释药物载体，其中所述硅基介孔材料和所述生物可降解聚合 物之间通过链接剂环氧烷基硅进行链接。
6.如权利要求5所述的控释药物载体，其中所述的链接剂环氧烷基硅烷选自5，6_环氧 己烷基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和3-缩水甘油醚氧丙基甲基二 乙氧基硅烷。
7.权利要求1所述控释药物载体的制备方法，包括以下步骤1)将干燥的硅基介孔材料和环氧烷基硅烷以1.0-3. 0毫摩尔环氧烷基硅烷/1克介孔 材料的比例加入到有机溶剂中，在氮气保护下回流搅拌10-18小时，并用溶剂洗涤后干燥；2)将干燥的固体50-80°C分散在有机溶剂中，加入聚合物单体和交联剂，硅基介 孔材料与聚合物单体的重量比为10 1-1 10，交联剂和聚合物单体的摩尔比为 0.05-0.5 1，加入催化剂，催化剂和聚合物单体的摩尔比为0.01-0. 05 1，在氮气保护下 进行回流反应；3)将反应液抽滤，用有机溶剂洗涤后干燥。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中所述的环氧烷基硅烷选自5，6_环氧己烷基三乙 氧基硅烷、3-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和3-缩水甘油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷。
9.如权利要求7所述的制备方法，其中所述的溶剂选自无水甲苯、无水四氢呋喃、无水 二甲基亚砜、二氯甲烷和无水乙醇。
10.如权利要求7所述的制备方法，其中所述聚合物单体为丙交酯，所述交联剂为胆 酸，所述催化剂为辛酸亚锡，所述回流反应在30-90°C进行60-90小时。
11.权利要求1所述控释药物载体在制备控释药物上的用途。
12.—种控释药物，由权利要求1所述的复合型控释药物载体负载了药物而制成，包括 硅基介孔材料球形颗粒基体，负载在基体中的药物，及通过化学键链接在介孔材料外表面 的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料的孔径为2-20纳米，药物的负载量为0. 01-0. 1克 药物/1克载体，硅基介孔材料与生物可降解聚合物的重量比为10 1-1 10。
13.权利要求12所述控释药物的制备方法，包括以下步骤1)将干燥的硅基介孔材料和环氧烷基硅烷以1.0-3. 0毫摩尔环氧烷基硅烷/1克介孔 材料的比例加入到有机溶剂中，在氮气保护下回流搅拌10-18小时，并用溶剂洗涤后干燥；2)将步骤1)所得固体浸渍在待载药物溶液中，室温下搅拌过夜，反应液抽滤，所得固 体粉末用乙醇洗涤数次，并于50-80°C真空干燥5-10小时；3)将负载了药物的干燥固体分散在有机溶剂中，加入聚合物单体和交联剂，硅基介孔 材料与聚合物单体的重量比为10 1-1 10，交联剂和聚合物单体的摩尔比为0.05-0. 5，加入催化剂，催化剂和聚合物单体的摩尔比为0.01-0. 05 1，在氮气保护下进行回流反 应；4)将反应液抽滤，用有机溶剂洗涤后干燥。
全文摘要
本发明提供一种复合型控释药物载体，包括硅基介孔材料球形颗粒基体，及通过化学键链接在所述介孔材料球形颗粒外表面的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料的孔径为2-20纳米，所述硅基介孔材料与所述生物可降解聚合物的重量比为10∶1-1∶10。还提供这种复合型控释药物载体的制备方法及其在制备控释药物上的应用。本发明以大面积硅基介孔材料的有序规则孔道为基本载药场所，在介孔材料颗粒外表面修饰接枝具有自降解作用的聚合物，改善和优化了药物的释放速率，可实现在体内恒速释放。
文档编号A61K47/36GK101947320SQ20101027338
公开日2011年1月19日 申请日期2010年9月3日 优先权日2010年9月3日
发明者严威, 刘洪来, 唐静, 胡军, 金云霞 申请人:华东理工大学