专利名称：具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法 与应用。
背景技术：
恶性肿瘤是继心脑血管疾病之后的致死率第二高的疾病。虽然早期手术治疗可治 愈，但多数患者在发现时已是中晚期，采用手术治愈的可能性小，药物治疗仍是肿瘤患者最 主要的治疗手段。化学治疗一直是肿瘤治疗的主体，但是化学治疗会带来严重的不良反应， 如骨髓抑制、脱发、肝肾损伤等，在抑制肿瘤细胞的同时，正常细胞和组织也损伤严重。
中药治疗在肿瘤治疗中越来越重要，中药不仅作为调理药在术后的辅助治疗中发 挥作用，而且其可直接杀死肿瘤细胞，且副作用小。许多疗效确切的化疗药物如紫杉醇、喜 树碱等均来自天然药材，以中药为主的天然药物的研究一直是抗肿瘤药物的研究热点。但 是许多从中药分离出的天然化合物虽然有一定抗肿瘤作用，但效价偏低。将天然产物进行 衍生化改造，提高其抗肿瘤效果，是一种行之有效的方法。
茶皂苷是存在于茶籽或油茶籽中一种主要的五环三萜化合物，属于齐墩果烷型， 具有多种药理活性。它由皂苷元、糖体和有机酸三部分组成。我国是油茶高产的国家，油茶 籽中皂素的含量占12%，具有较大的开发价值。然而茶皂苷在医药领域的研究还很少。
齐墩果酸等五环三萜类化合物的抗肿瘤作用已有较多报道。如吴勃岩等(女贞 子有效成分齐墩果酸对S180荷瘤小鼠抑瘤作用及存活时间的影响，中医药信息，2010， 27(11) :37 39)报道，女贞子有效成分齐墩果酸能有效地抑制S180肿瘤生长，延长荷瘤 小鼠存活时间，并能很好地提高机体的免疫力。
对五环三萜化合物的结构修饰研究得比较多的是齐墩果烷型的齐墩果酸，乌苏烷 型的熊果酸以及羽扇豆烷型的白桦脂酸。孙华等(3-氧代齐墩果酸氨基酸偶联物的合成、 水溶性的测定及抗肿瘤活性研究，中国药物杂志，2008，18(11) 11 15)在将齐墩果酸偶 联后改善了其水溶性，也提高了其抗肿瘤效果。但是有关茶皂苷元及其衍生物的抗肿瘤活 性未见报道。发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供具有抗肿瘤活性的茶皂 苷元衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现
具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物，具有如式I所示的结构
权利要求
1.具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物，其特征在于所述茶皂苷元衍生物具有如式I 所示的结构
2.权利要求1所述具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于包括以 下步骤(1)以茶皂苷元为原料，在吡啶溶剂中以4-二甲氨基吡啶为催化剂与三苯甲基氯甲烷 反应，反应产物再与溴苄进行反应，其产物再与甲酸反应得到醇萜类化合物；(2)以醇萜类化合物为基础，与甲磺酰氯反应，在醇萜类化合物C18位导入甲磺酰基， 再用NaCN作为氰化试剂将氰基导入C-观位，最后在钯/碳、氢气还原条件下脱去苄基得到 如式I所示的具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物；或者，以醇萜类化合物为基础，在二氯甲 烷溶剂中与迭氮酸的苯溶液反应，生成以8位迭氮化合物；迭氮化合物在钯/碳催化的条 件下被氢气还原，后与4-羧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基发生酰化，最后在钯/碳、 氢气还原条件下脱去苄基得到如式I所示的具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物；再或者， 以醇萜类化合物为基础，在二氯甲烷溶剂中，以N-N’ - 二环己基碳亚胺为脱水剂，与4-羧 基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基发生酯化反应，最后在钯/碳、氢气还原条件下脱去苄 基得到如式I所示的具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物；所述的茶皂苷元是具有如式II所示结构的茶前皂草精醇-A，
3.权利要求1所述具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物的应用，其特征在于所述茶皂 苷元衍生物与药学上可接受的载体或药用赋形剂结合制成抗肿瘤的药物制剂。
4.根据权利要求3所述具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物的应用，其特征在于所述 药物制剂为口服或注射用药剂型的任何一种。
全文摘要
本发明公开了具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法与应用。具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物，具有如式I所示的结构；其制备方法包括以下步骤(1)以茶皂苷元为原料，在吡啶溶剂中以4-二甲氨基吡啶为催化剂与三苯甲基氯反应，反应产物再与溴苄进行反应，其产物再与甲酸反应得到醇萜类化合物；(2)以醇萜类化合物为基础，在其C-28位导入甲磺酰基，再用NaCN作为氰化试剂将氰基导入C-28位，最后在钯/碳，氢气还原条件下脱去苄基得到如式I所示的具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物。本发明的茶皂苷元衍生物抗肿瘤活性高，制备方法工艺简单，便于工业化生产。
文档编号A61K31/56GK102030805SQ20101051589
公开日2011年4月27日 申请日期2010年10月21日 优先权日2010年10月21日
发明者叶勇, 王延芳 申请人:华南理工大学