专利名称：具有抗hiv活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法 与应用。
背景技术：
艾滋病自1981年在临床中被发现以来，传播速度极快，每年约有210万人死于艾 滋病，并新增250万艾滋病感染者。然而迄今为止，艾滋病仍然是无法治愈的致命性传染性 疾病，如何找到一种有效抑制艾滋病毒的药物，已经成为当今世界医药工作者面临的最大 课题。
传统的抗艾滋病药物为HIV蛋白酶、整合酶和逆转录酶抑制剂，但是它们生物利 用度低，毒副作用强，且易产生耐药性。从天然产物中寻找抗艾滋病活性化合物成为抗艾滋 病研究的一个重要方向。
在天然化合物中，三萜类化合物显示了优异的抗HIV活性。彭真华等(三萜类化 合物抗HIV进展，天然产物研究与开发，2009，21，258-26 论述了齐墩果酸、熊果酸、山楂 酸等五环三萜类皂苷具有较好的抗HIV作用。因此以五环三萜化合物为基础，合成一系列 高效低毒的先导化合物为抗HIV新药的发现提供了较大的可能性。
茶皂素是存在于茶籽或油茶籽中一种主要成分，它由皂苷元、糖体和有机酸三部 分组成，是一类齐墩果烷型五环三萜类皂苷化合物，广泛存在于山茶科植物的根、茎叶、 花、果之中。它具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化等多种生物活性。我国是油茶高产的国家， 油茶籽中皂素的含量占12%，具有较大的开发价值。
茶皂苷经水解后可获得茶皂苷元，它们的结构为五环三萜化学物，基本骨架与齐 墩果酸相似，但目前尚无其用于抗HIV实验报道。发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，对茶皂苷元进行结构修饰， 提高其水溶性，引入抗HIV活性基团，提供一种高效低毒的具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生 物，为研制抗HIV药物提供有潜力的先导化合物。
本发明的另一目的在于提供上述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现
具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物，其结构如式I所示
权利要求
1.具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物，其特征在于所述茶皂苷元衍生物具有如式I 所示的结构
2.权利要求1所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于包括以 下步骤(1)以茶皂苷元为原料，在吡啶溶剂中以4-二甲氨基吡啶为催化剂与三苯甲基氯反应 得到化合物al ；(2)al在无水吡啶溶剂中以二甲氨基吡啶为催化剂与醋酸酐发生乙酰化反应，再向溶 液中加入对甲基苯磺酸吡啶盐，反应得到化合物a2 ；(3)用氯铬酸吡啶嗡盐氧化a2得到化合物a3；(4)再用NaClO2和NaH2PO4氧化a3得到a4；(5)用甲醇，氢氧化钠水溶液水解a4得到如式I所示的具有抗HIV活性的茶皂苷元衍 生物；或者，a4在二氯乙烷/1-羟基苯并三氮唑溶剂中与L-亮氨酸甲酯反应，得到化合物 bl，bl在20 30°C下水解得到如式I所示的具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物；再或者， 用a4在二氯乙烷/1-羟基苯并三氮唑溶剂中与4S- (8-氨基辛酰胺)-3R-羟基-6-甲基庚 酸苯甲酯反应，得到化合物cl，cl在甲醇/四氢呋喃溶剂中与氢氧化钠反应，得到如式I所 示的具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物；所述的茶皂苷元是具有如式V所示结构的茶前皂草精醇-A，
3.根据权利2所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于所述茶皂苷元与三苯甲基氯是以12的摩尔质量比参加反应。
4.根据权利2所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于所述 a2与氯铬酸吡啶嗡盐是以1 2的摩尔质量比参加反应。
5.根据权利2所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于所述a3与NaClO2是以3 1的质量比参加反应；所述a3与NaH2PO4是以3 1的质量比参加反应。
6.根据权利2所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于所述 a4与L-亮氨酸甲酯是以1 1.25的摩尔质量比参加反应。
7.根据权利2所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于所述 a4与4S-(8-氨基辛酰胺)-3R-羟基-6-甲基庚酸苯甲酯是以1 0. 8的摩尔质量比参加 反应。
8.权利要求1所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的应用，其特征在于所述茶皂 苷元衍生物与药学上可接受的载体或药用赋形剂结合制成抗HIV的药物制剂。
9.根据权利要求8所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的应用，其特征在于所述 药物制剂为口服或注射用药剂型的任何一种。
10.根据权利要求8所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的应用，其特征在于所述 药物制剂为茶皂苷元衍生物的单方或复方制剂。
全文摘要
本发明公开了具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法与应用。具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物具有如式I所示的结构，通过以下步骤制备而成(1)以茶皂苷元为原料，在吡啶溶剂中以4-二甲氨基吡啶为催化剂与三苯甲基氯反应得到化合物a1；(2)a1在无水吡啶溶剂中以二甲氨基吡啶为催化剂与醋酸酐发生乙酰化反应，再向溶液中加入对甲基苯磺酸吡啶盐，反应得到化合物a2；(3)用氯铬酸吡啶嗡盐氧化a2得到化合物a3；(4)再用NaClO2和NaH2PO4氧化a3得到a4；(5)用甲醇，氢氧化钠水溶液水解a4得到如式I所示的具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物。本发明的茶皂苷元衍生物抗HIV活性高；制备工艺简单，反应条件易于控制，产品纯度高，可用于工业化生产。
文档编号A61P31/18GK102030807SQ20101051591
公开日2011年4月27日 申请日期2010年10月21日 优先权日2010年10月21日
发明者叶勇, 王延芳 申请人:华南理工大学