专利名称：B环甲氧基水飞蓟宾用于制备糖苷酶抑制剂的药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种B环甲氧基取代的水飞蓟 宾酯型黄酮木脂素或其可药用盐用于制备抑制α -葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病也即非胰 岛素依赖型糖尿病药物中的用途，该黄酮木脂素具有极其显著的抑制α-葡萄糖苷酶的活 性，其在40微克/毫升浓度时对α -葡萄糖苷酶的抑制活性强度已达到75. 6%，通过测定 其半数抑制浓度显示该黄酮木脂素抑制α “葡萄糖苷酶的强度是阳性对照药物阿卡波糖 的8倍，因此该化合物或其可药用的盐，以及与制剂允许的药物赋形剂或载体制备成的药 物组合物可预期作为糖苷酶抑制剂药物尤其是防治II型糖尿病也即非胰岛素依赖型糖尿 病药物之用途。
背景技术：
随着科技进步和生活水平的提高，在全球范围内，糖尿病的发病率正在提高。据统 计，糖尿病发生在约3 %的人身上，全世界患者总人数已超过一亿两千万，造成国民经济的 重大损失。糖尿病是临床常见的内分泌代谢性疾病。西医认为糖尿病病人可分为两种即I 型糖尿病(或称胰岛素依赖型，IDDM)和II型糖尿病(或称非胰岛素依赖型，NIDDM)，其中 II型糖尿病更广，危害更大。我国糖尿病患者有2000万以上，其中近90%为II型糖尿病。 随着生活方式、饮食习惯的改变，以及科技和医疗水平的发展，检测早期糖尿病水平不断提 高等因素，世界各国预期寿命和糖尿病发病率都在不断提高。该病在我国更是出现了多发 性、年轻化的特点，给国民经济和生产力发展造成了非常大的损失。目前治疗II型糖尿病的口服药物有磺酰脲类、双胍类、α -糖苷酶抑制剂类和胰 岛素增敏剂类四大种类，但各具优缺点。α -糖苷酶抑制剂是上世纪70年代开始兴起的 新的治疗NIDDM之研发理念。此为治疗磺胺类药物继发无效之II型糖尿病的补充治疗手 段。文献报道，使用竞争性α-糖苷酶抑制剂，可以推迟淀粉、蔗糖等糖类化合物在消化道 内的转化和吸收，减轻肾脏负担；抑制饭后血糖急剧上升，使血糖浓度在一天内变化波动幅 度减小。此乃有效抑制糖尿病患者前期的葡萄糖调节受损尤其是葡萄糖耐量受损(IGT)阶 段，许多尚未发病的糖尿病潜在患者仍处于此阶段当中。德国拜耳公司研制的α-葡糖苷 酶抑制剂阿卡波糖(acarbose)于1990年在德国上市，现已成为多个国家，包括我国，治疗 II型糖尿病的一线用药，其商品名为拜糖平。亚太地区II型糖尿病政策研究组2005年给 出治疗指南，将α-葡糖苷酶(α-glucosidase)抑制剂作为降低餐后血糖的首选用药。各 国针对新的α-葡糖苷酶抑制剂暨降糖药物展开激烈竞争。日本开发的α-糖苷酶抑制 剂voglibose (伏格列波糖)也已于1994年上市。然而其居高的价格必将受到新型低廉 创新性同类药物的竞争。正在临床试验的α-糖苷酶抑制剂还有miglitol (米格列醇)、 emigliate等。值得注意的是越来越多的已上市α-糖苷酶抑制剂之不良反应也对更新换 代的新型抑制剂提出要求。胃肠道副作用、红斑、皮疹和荨麻疹等皮肤过敏反应，黄疸、GOT、 GPT上升等的严重肝功能障碍，心脏系统风险等都是该类已上市药物的治疗盲区[参见李中芬，《药物不良反应杂志》2001年第4期；杨晓辉等，《中国药物警戒》2009年1期；等文 献报道]。因而，积极发展更为强效、安全的新型非生物碱类α -葡糖苷酶抑制剂有着紧迫 性和必要性。基于此目的，发明人曾完成多项开发新型α-糖苷酶抑制剂类天然产物及其结 构改造衍生物的研究，并发现多种抑制α -葡萄糖苷酶活性的化合物，从而说明从天然产 物及其合成衍生物中筛选出强效抑制α-糖苷酶抑制剂的创新性降糖药物是可行的[参 见“阿江榄仁酸在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用”，张荣平、窦辉、赵昱、巫秀美等，CN 101416970; “桦木酸在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用”，郑汉其、窦辉、张荣平、赵昱、巫秀 美等，CN 101416971 ；“Α环多氧化取代的五环三萜类衍生物及其制备方法和用途”，赵昱、 冯菊红、巫秀美、白骅、约阿施·史托克希特，CN 101117349 ;“Α环和C环多氧化取代的五 环三萜及其制备方法和用途”，赵昱、陈海永、郑汉其、巫秀美、白骅、约阿施·史托克希特，CN 101117348]。毋庸置疑，继续从天然产物及其结构改造衍生物中寻找能够抑制α-葡糖苷 酶的先导化合物是非常必要和紧迫的。此外，在发明人长期积累的保肝类新药开发课题中，涉及到了临床上大量使用的 一种天然药物即存在于菊科植物水飞蓟的种子中的水飞蓟素。水飞蓟已在临床上广泛 应用，在市场上其商品名为Legalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物当属黄酮木 脂素水飞蓟宾。黄酮木质素化合物属于杂木质素类，是由一分子苯丙素和一分子黄酮结合 而成的一类天然产物。水飞蓟中水飞蓟宾含量最多，活性也最高。该药作用主要有以下几 点(一)抗自由基活性水飞蓟素对于由四氯化碳、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的 肝损害具有保护作用。1990年Lotteron等人报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少 由四氯化碳代谢引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作用，这些都 表明水飞蓟素为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂。(二)保护肝细胞膜通过抗脂质过 氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和α-鹅 膏蕈碱等与肝细胞上特异受体的结合，抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运，中断其肝肠循 环，从而增强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力。(三)促进肝细胞的修复和再生水 飞蓟宾进入细胞后可以与雌二醇受体结合，并使之激活，活化的受体可以增强肝细胞核内 RNA聚合酶1的活性，使RNA转录增强，促进酶及蛋白质的合成，并间接促进DNA的合成， 有利于肝细胞的修复和再生。(四)抗肿瘤作用各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基 鸟嘌呤，造成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质也显示了 预防和治疗肿瘤的作用。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅 Flora K. Am. J. Gastroenterol, 1998,93,139-143 ；SallerR.等，Drugs，2001，61 (14)，
2035-2063 ；Ga20k R·等，Curr. Med. Chem.，2007，14，315-338 ；Svagera Ζ.等，Phytother. Res.，2003，17，524-530 ； Gazdk R.等，Bioorg. Med. Chem.，2004，12，5677-5687 ；Varga Z.等，Phytothe. Res.，2001，15，608—612 ；SinghR. P.等，Curr. CancerDrug Tar.，2004，4， 1-11)。因此，以水飞蓟宾为代表的黄酮木质素类化合物引起了越来越多的关注，如发明人 于2006-2009年间制备并报道的多个系列水飞蓟宾类衍生物也具有显著的抗氧化活性(杨 雷香、赵星等，"Design，synthesis and examination of neuron protectiveproperties of alkenylated and amidated dehydro-silybin derivatives", Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(23)，7732-7752 ；汪峰、赵昱等，“Preparation of C-23 esterifiedsilybin derivatives and evaluationof their lipid peroxidation inhibitory and DNA protective properties，，，Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009，17(17)， 6380-6389 ；杨雷香、赵:§等，"Synthesis and antioxidant properties evaluation of novelsilybin analogues”， Journal of Enzyme Inhibition and MedicinalChemistry， 2006，21(4), 399-404 ；等等)。在发明人报道的上述文章中，经发明人设计并合成出的多个 系列之A环、B环、E环、和23位取代的黄酮木脂素类化合物都显示出强效捕获DPPH自由基 和超氧阴离子自由基的活性、抗氧化活性、以及保护PC12细胞的活性。但是显而易见上述 研究仅集中于研究水飞蓟宾类黄酮木脂素的抗氧化作用和细胞保护作用。以水飞蓟宾及脱氢水飞蓟宾为代表的黄酮木脂素化合物虽然具有以上所述之抗 氧化疗效，然而未见其用于抑制糖苷酶、治疗糖尿病方面的报道。黄酮木脂素类化合物治疗 II型糖尿病，尤其是其用于抑制α-葡萄糖苷酶的新用途尚未得到有效开发，故此从黄酮 木脂素中寻找抑制α-葡萄糖苷酶的活性化合物，也即将黄酮木脂素结构改造使其具有治 疗II型糖尿病功效是一个崭新的领域。从其中发现高效抑制α-葡萄糖苷酶的先导化合 物更是前人所未尝试过的挑战。为了探索这个领域，我们设计并制备了与水飞蓟宾结构有 所差异的一种新的黄酮木脂素衍生物，也即在原水飞蓟宾B环上连接一个甲氧基，改变了 整个分子共轭范围和共轭强度，如此设计可以生成新型空间结构不同于水飞蓟宾的一类新 型木质素二氢黄酮醇类化合物(也是一类新型黄酮木脂素化合物)，以期发现能抑制α -葡 萄糖苷酶的黄酮木脂素先导化合物，从而将其进一步开发成具有能抑制α “葡萄糖苷酶治 疗NIDDM的创新性药物。据此完成本发明。
发明内容
本发明的目的是提供式(1)所示结构的B环甲氧基取代的水飞蓟宾酯或其可药用 盐用于制备抑制α-葡萄糖苷酶、治疗NIDDM疾病药物之用途；式(1)化合物的名称为(士)_2-[2，3- 二氢-3-(3_甲氧基_4_羟基苯基)_2_羟 甲基-8-甲氧基-1，4-苯并二氧六环-6-]-2，3-二氢-3，5，7-三羟基-4Η-1-苯并吡 喃-4-酮。本发明还提供了一种制备式(1)所示的B环甲氧基取代的水飞蓟宾酯类黄酮醇 木质素类化合物的方法，该方法的合成工艺路线特征是以化合物2，4，6-三甲氧甲氧基苯 乙酮(1-1)和3-甲氧基-4，5-甲氧甲氧基苯甲醛(1-2)为起始物，在有机溶剂中以及碱 水作用下缩合成查耳酮(1-3)，该查耳酮在碱性过氧化氢作用下经环氧化得到环氧查耳酮 (1-4)，该环氧查耳酮在酸性有机溶剂中环合得到二氢黄酮醇(1-5)，再于催化剂作用下，二 氢黄酮醇与松柏醇(1-6)进行自由基偶联反应生成化合物(1)。其具体流程如下所示
权利要求
1.具有式(1)所示结构之B环甲氧基取代的水飞蓟宾酯或其可药用盐用于制备防治 II型糖尿病的药物的用途；
2.具有式(1)所示结构之B环甲氧基取代的水飞蓟宾酯或其可药用盐在制备α-葡萄 糖苷酶抑制剂中的应用；
全文摘要
本发明涉及B环甲氧基水飞蓟宾用于制备糖苷酶抑制剂的药物用途，具体而言，本发明公开了一种B环甲氧基取代的水飞蓟宾酯型黄酮木脂素或其可药用盐用于制备抑制α-葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病的药物之用途。该黄酮木脂素具有极其显著的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其在40微克/毫升浓度时对α-葡萄糖苷酶的抑制活性强度已达到75.6％，通过测定其半数抑制浓度显示该黄酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的强度是阳性对照药物阿卡波糖的8倍。药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期作为糖苷酶抑制剂药物尤其是防治II型糖尿病的药物用途。
文档编号A61K31/357GK102000056SQ20101052133
公开日2011年4月6日 申请日期2010年10月27日 优先权日2010年10月27日
发明者何正春, 巫秀美, 徐艳, 段利华, 毛本勇, 赵昱, 陈忠 申请人:大理学院