专利名称：结晶水合物、药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明提供了 [N-3_(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的结晶水合物，特别是(S)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基)) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的结晶水合物、药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
目前，由于有效抗菌剂的数量有限，寻求一种有效治疗多药耐药革兰阳性菌导致感染的方法极具挑战性。此外，致病菌的耐药机制也在不断演化，这增加了临床治疗的难度。因此，临床需要一种有效的抗菌剂。噁唑烷酮类抗生素对革兰阳性菌的抗菌谱非常广。例如，已知一些噁唑烷酮类抗生素对耐甲氧西林葡萄球菌、耐万古霉素葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌和厌氧菌具有抗菌活性。虽然某些噁唑烷酮类抗生素具有高水平的生物活性，但是其理化性质欠佳且生物利用度有限。通过使这些化合物形成盐可能会改善其理化性质。但是开发一种适于临床应用的盐的制备、筛选和表征方法，非常具有挑战性。例如，还没有发现-N-3-(3'-氟-4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺或其结晶水合物成盐的条件，其成盐后的性质也不可预测。发明概述本发明人已经开发出至少一种新的⑶-N-3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。相比于 (S)-N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的无水物，新的结晶水合物具有更好的热稳定性、溶解性及很好的生物利用度和药物疗效， 甚至可以以相对较低的成本制备。因此，本发明提供至少一种⑶_[N-3-(3'-氟-4' -(4 "-苯基哌嗪基)) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。该结晶水合物至少99%不含(R)-[N-3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，也可以至少95%不含(R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4 "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，进一步地至少90%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，还进一步地至少80%不含(R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，更进一步地至少70%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，还更进一步地至少60%不含(R)-[N-3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，还再更进一步地至少50%以上不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。本发明还提供了⑶_[N-3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的制备方法。本发明还提供上述任何制备方法得到的产品。本发明还提供一种包含(S)-[N-3-(3'-氟-4' - "苯基哌))苯基-2氧-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和至少一种(S)-[N-3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的混合物，其中所述结晶水合物至少90%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。本发明还提供一种药物组合物，其是通过治疗有效量的所述至少一种结晶水合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂制备得到。本发明还提供一种治疗个体患有细菌感染的方法，所述方法包括将所述的至少一种结晶水合物应用到所述需要治疗的个体上。本发明还提供一种治疗个体患有细菌感染的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物是通过治疗有效量的所述至少一种结晶水合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂制备得到。
图1是(S)-[N-3_(3'-氟-4' -(4 基]甲基乙酰胺无水物的X射线衍射图。图 2 是(S)-[N-3_(3'-氟 _4' -(4 基]甲基乙酰胺无水物的TGA图。图3 是(S)-[N-3_(3'-氟 _4' -(4 基]甲基乙酰胺无水物的1H-NMR图。图3-1是图3在3_5ppm的放大图。图3-2是图3在6_9ppm的放大图。图 4 是(S)-[N-3_(3'-氟 _4' -(4 基]甲基乙酰胺无水物的13C-NMR图。图4-1是图4在100-140ppm的放大图。图5是(S) - [N-3- (3'-氟_4 ‘ -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代_5_噁唑烷基]甲基乙酰胺无水物的红外光谱。图6是(S) - [N-3- (3'-氟_4 ‘ -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代_5_噁唑烷基]甲基乙酰胺无水物的DSC热分析图。图7是例2制得的⑶_[N-3-(3'-氟_4' -0〃 -苯基哌嗪基))苯基_2_氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的X射线衍射图。图8是例2制得的⑶_[N-3-(3'-氟_4' -0〃 -苯基哌嗪基))苯基_2_氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的TGA图。
“-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷 ‘‘-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷 ‘‘-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷
“-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷
图9是例2制得的⑶_[N-3-(3'-氟-0〃 -苯基哌嗪基))苯基_2_氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的红外光谱。图10是例2制得的⑶-[N-3- (3'-氟_4 ‘ -(4"-苯基哌嗪基))苯基_2_氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的1H-NMR图。图10-1是图10在3_5ppm的放大图。图10-2是图10在6_9ppm的放大图。图11是例2制得的⑶-[N-3- (3'-氟_4 ‘ -(4"-苯基哌嗪基))苯基_2_氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的13C-NMR图。图11-1是图11在100-140ppm的放大图。图12是例2制得的⑶_[N-3-(3'-氟_4' -(4"-苯基哌嗪基)) 代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的质谱。图13是例2制得的⑶_[N-3-(3'-氟_4' -(4"-苯基哌嗪基)) 代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的DSC热分析图。图14是例3制得的⑶_[N-3-(3'-氟_4' -(4"-苯基哌嗪基)) 代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的X射线衍射图。图15 是例 106 制得的(S)-[N-3_(3'-氟 _4' -(4"-代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物的X射线衍射图。图16 是例 106 制得的(S)-[N-3_(3'-氟 _4' -(4"-代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物的TGA图。图17 是例 162 制得的(S)-[N-3_(3'-氟 _4' -(4"-代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物的X射线衍射图。图18 是例 162 制得的(S)-[N-3_(3'-氟 -(4"-代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物的TGA图。图19 是例 253 制得的(S)-[N-3_(3'-氟 -(4"-代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物的X射线衍射20 是例 253 制得的(S) - [N-3- (3'-氟 _4 ‘ -(4"-代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物的TGA图。图21 是例 337 制得的⑶ _[N-3-(3'-氟 -(4"-代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物的X射线衍射图。图22 是例 337 制得的⑶-[N-3- (3 ‘-氟 _4 ‘ -(4"-代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物的TGA图。
苯基哌嗪基)) 苯基哌嗪基)) 苯基哌嗪基)) 苯基哌嗪基)) 苯基哌嗪基))
ο
苯基哌嗪基)) 苯基哌嗪基)) 苯基哌嗪基))
苯基-2-氧苯基-2-氧苯基-2-氧苯基-2-氧苯基-2-氧苯基-2-氧苯基-2-氧苯基-2-氧苯基-2-氧苯基-2-氧苯基-2-氧
具体实施例方式以下缩写和术语具有如下指定的含义国际协会(ICH)指导方针Q6A准则(新原料药和新药制剂规范化学物质，1999 年10月)规定“多晶体”指的是相同药物以不同晶体形式存在。多晶体可以是非溶剂化或溶剂化的，如水合物。非溶剂化晶型是晶格中没有溶剂分子的晶体，包括无水晶型或者说是无水物。溶剂化晶型或溶剂化物，是在晶格中含有化学计量比或非化学计量比的溶剂分子。 如果晶格中的溶剂是水，溶剂化物称为结晶水合物。无定形具有无序排列的分子，不具有可区别的晶格。术语“溶液”是指一种或多种溶质加入到一种或多种溶剂中得到的混合物。溶液包括均勻的混合物以及不均勻的混合物，如乳浊液或含有不溶(不溶解的)悬浊液的其他混合物。“检出量”是指足够的量，以产生正确识别，但不一定是任何至少一种合适分析方法的化合物定量，如高效液相色谱法、XRPD或其他方法。术语“有机溶剂”被广泛用于指任何有机溶剂。此处所披露的至少一种结晶水合物，可用同位素如2H、3H、"C、13C和/或14C取代。 在一个实施例中，该化合物是氘代的。这些氘代形式可以由美国专利第5846514号和第 6334997号所述的方法制得。如美国专利第5846514号和第6334997号所述，氘代可以提高疗效，并增加药物的作用时间。氘代化合物下述方法合成=Dean, Dennis C.，Editor 药物发现和开发的放射性标记化合物合成与应用的最新进展.[In Curr. ,Pharm. Des.，2000 ； 6(10)，IlOpp. ] ；Kabalka,George W. ；Varma,Rajender S 通过金属有机中间体合成放射性标记化合物，Tetrahedron, 1989，45 (21)，pp. 6601-21 ；and Evans, Ε. Anthony 放射性标记化合物的合成，J. Radioanal. Chem.，1981，64 (1-2)，pp. 9-32 术语“治疗有效量”是指当向需要的个体给药时的有效量，如人类或非人类，以减轻症状或避免进一步的细菌感染。术语“⑶-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺”或“(S)-N-[3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺”或“⑶-N-((3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基-1-基)-苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)乙酰胺”是指具有以下结构的化学实体
权利要求
1.至少一种(S)-[N-3-(3'-氟-4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
2.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少99%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
3.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少95%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
4.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少90%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
5.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少80%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
6.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少70%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
7.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少60%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
8.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少50%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
9.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物结构式如下
10.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少99%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
11.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少95%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
12.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少90%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
13.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少80%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
14.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少70%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
15.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少60%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
16.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少50%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
17.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，所述结晶水合物含有以重量计不超过 50%的任何其他晶型。
18.如权利要求17所述的至少一种结晶水合物，所述结晶水合物含有以重量计不超过 10%的任何其他晶型。
19.如权利要求18所述的至少一种结晶水合物，所述结晶水合物含有以重量计不超过 5%的任何其他晶型。
20.如权利要求19所述的至少一种结晶水合物，所述结晶水合物含有以重量计不超过的任何其他晶型。
21.如权利要求9所述的至少一种结晶水合物，其中所述y选自1/12、2/7、2/5、1/2和3/4。
22.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少99%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
23.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少95%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
24.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少90%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
25.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少80%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
26.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少70%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
27.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少60%不含 (R)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
28.如权利要求21所述的至少一种结晶水合物，其中所述结晶水合物至少50%以上不含(R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
29.如权利要求1所述的至少一种结晶水合物，其中所述至少一种结晶水合物具有大于约95%的化学纯度。
30.如权利要求四所述的至少一种结晶水合物，其中所述至少一种结晶水合物具有大于约98%的化学纯度。
31.如权利要求30所述的至少一种结晶水合物，其中所述至少一种结晶水合物具有大于约99%的化学纯度。
32.(S)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基_2_氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的制备方法，其中包括-将⑶_[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于至少一种合适的溶剂形成(S)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基)) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液；-在适当的温度范围内搅拌溶液；以及-从所述溶液中结晶⑶_[N-3-(3'-氟-4' -(4 “-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物。
33.(S)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基_2_氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物的制备方法，其中包括-将⑶_[N-3-(3'-氟-4' -(4 “-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于选自水、非酸性有机溶剂和酸性溶剂的至少一种合适的溶剂形成 (S)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液；-30°C至90°C搅拌溶液；以及-从所述溶液中结晶⑶_[N-3-(3'-氟-4' -(4 “-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述方法包括搅拌后过滤所得溶液。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述方法包括向所述溶液中加入活性炭。
36.如权利要求33所述的方法，其中从所述溶液中结晶 ⑶-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物的步骤包括将所述溶液倒入(S)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基)) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的不良溶剂中或将该不良溶剂加入到所述溶液中，其中不良溶剂是不能很好的溶解(S)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的溶剂。
37.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂包括pH值小于或等于5 的至少一种酸性溶剂，其中至少一种酸性溶剂选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、钾酸、高氯酸、氢溴酸、硝酸、甲酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、马来酸、草酸、三氟乙酸和二氯乙酸。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂包括选自以下的至少一种非酸性有机溶剂乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、石油醚，其中至少一种酸性溶剂与至少一种非酸性有机溶剂以19至91的体积比混合。
39.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂是包括pH值为2至5的至少一种酸性溶剂和至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂；其中至少一种酸性溶剂和至少一种非酸性有机溶剂是以19至91的体积比混合；至少一种酸性溶剂是选自次磷酸、偏磷酸、偏铝酸、乳酸和丁二酸；以及其中至少一种非酸性有机溶剂是选自异丙醇、乙醇、正丁醇和N，N- 二甲基甲酰胺。
40.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂是包括水和选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸苯酯、乙酸庚酯、乙酸癸酯、乙酸异丁酯和乙二醇二乙酸酯的至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂；其中水和至少一种非酸性有机溶剂是以1 9至 9 1的体积比混合。
41.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂包括水和选自以下的至少一种非酸性有机溶剂甲醇、乙醇、乙腈、1，2-丙二醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、异丁醇和乙二醇；其中水和至少一种非酸性有机溶剂是以1 9至9 1的体积比混合。
42.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂是包括水和至少一种非酸性有机溶剂的混合溶剂，其中至少一种非酸性有机溶剂是选自二甲基亚砜和吐温-80，其中水和至少一种非酸性有机溶剂是以19至91的体积比混合。
43.如权利要求33所述的方法，其中所述至少一种合适的溶剂是水。
44.如权利要求33所述的方法，其中所述溶液在35至70°C的温度下搅拌。
45.如权利要求33所述的方法，其中所述溶液搅拌至少1小时。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述溶液搅拌1至10小时。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述溶液搅拌1至5小时。
48.(S)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基_2_氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物由以下步骤制得-将⑶_[N-3-(3'-氟-4' -(4 “-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于选自水、非酸性有机溶剂和酸性溶剂的至少一种合适的溶剂形成 (S)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶液；-在适当的温度下搅拌溶液；以及-从溶液中结晶至少一种(S)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物。
49.一种包括(S)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和至少一种(S)-[N-3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的混合物，其中所述至少一种结晶水合物至少 90%不含0 )-例-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
50.如权利要求49所述的混合物，其中所述至少一种结晶水合物结构式如下
51.如权利要求50所述的混合物，式中所述y选自1/12、2/7、2/5、1/2和3/4。
52.至少一种结晶水合物包括
53.至少一种结晶水合物包括
54.至少一种结晶水合物包括
55.至少一种结晶水合物包括
56.至少一种结晶水合物包括
57.—种药物组合物包括治疗有效量的至少一种(S)-[N-3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，其中至少一种结晶水合物至少90%不含(R)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物；以及至少一种药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂。
58.如权利要求57所述的药物组合物，其中所述至少一种 (S)-[N-3-(3'-氟-4' 44〃 -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物是选自以下式
59.一种治疗患有细菌感染个体的方法，为此包括向所述个体施用至少一种 (S)-[N-3-(3'-氟-4' 44"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水合物的有效量，其中至少一种结晶水合物至少90%不含(R)-[N-3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述至少一种(S)-[N-3-(3'-氟-4'-(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物是选自以下式
61.如权利要求60所述的方法，其中所述细菌感染是革兰氏阳性菌感染。
62.一种治疗患有细菌感染个体的方法，为此包括向所述个体施用至少一种 ⑶-[N-3-(3'-氟-4' -(4 “-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物的有效量，其中包括至少一种(S)-[N-3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物至少90%不含(R)-[N-3-(3'-氟-4' -(4"-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，和至少一种药学上可接受的稀释剂和/或赋形剂，以提供所述治疗。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述至少一种(S)-[N-3-(3'-氟-4' - "-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物是选自以下式
64.如权利要求63所述的方法，其中所述细菌感染是革兰氏阳性菌感染。
全文摘要
至少一种(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺结晶水合物，其结构式如下，其中y是介于1/12至1的数。本发明还提供该水合物、包括该水合物的药物组合物的制备方法及其用途。
文档编号A61P31/00GK102256951SQ201080003681
公开日2011年11月23日 申请日期2010年11月3日 优先权日2009年11月4日
发明者王莹, 阙峰 申请人:四川贝力克生物技术有限责任公司