用于治疗呼吸病况的医药碳水化合物的制作方法

专利名称：用于治疗呼吸病况的医药碳水化合物的制作方法
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在本发明的另一方面，还提供用于筛选治疗呼吸病症的化合物的方法，所述方法 包括用试验化合物处理在细胞表面上具有降低的唾液酸糖缀合物的细胞；和在将所述试验化合物暴露于所述细胞之后測量所述细胞表面上唾液酸糖缀合物 的恢复。在所述细胞表面上所述唾液酸糖缀合物的恢复的測量可通过测量所述细胞的活 力来測定。在本发明的另一方面，还提供治疗或预防受试者的呼吸病症的方法，所述方法包 括向受试者施用通过所述筛选方法鉴定的至少ー种化合物的步骤。


图I显示活细胞内唾液酸糖缀合物的生物合成途径。
具体实施例方式从细胞生物学和分子生物学的观点来看，受损呼吸道的受损细胞表面可引起受损 呼吸道过敏/反应过度，然后将对刺激物的刺激敏感。例如，申请人已发现病毒或细菌感染 后呼吸道细胞经常在其表面唾液酸糖缀合物上丢失末端唾液酸。結果，降低“裸”细胞的活 力。然后其引起导致支气管炎和咳嗽的炎性反应。不受理论的限制，假定在细胞表面上唾 液酸的恢复可修复由感染或其它物理、化学、生物因子损伤的呼吸道，从而最終治愈支气管 炎，并终止咳嗽。申请人:现已在本申请中示出了在两种人类呼吸道细胞系(小气道上皮细胞 (SAEC)和正常人支气管/气管上皮细胞(NHBE))中进行的细胞培养实验。首先用来自流 感病毒或细菌的神经氨酸苷酶(NAs)处理细胞。NAs从细胞表面唾液酸糖缀合物中切割 唾液酸。结果，降低了“裸”细胞的活力。例如，当用0.01U/ml终浓度下的产气荚膜梭菌 (C. perfringens) NA,或用0. 17 u g/孔终浓度下的流感病毒NW S/G70C NA处理时，SAEC损 失超过25%的活力。在NHBE细胞系中也得到了类似結果。在用NA处理细胞后，洗涤细胞 以除去NA，然后用式(I)和/或(2)的化合物孵育24小吋。最终测定细胞的活力。结果 (实施例7-36)显示式(I)和/或(2)的一组碳水化合物能够通过在细胞表面上修复唾液 酸糖缀合物来帮助受损呼吸道细胞活力的恢复。因此，在本发明的一方面，本发明提供促进受试者的受损呼吸细胞表面上的唾液 酸糖缀合物的修复以治疗受试者中的呼吸病症的方法，所述方法包括向受试者施用能够加 速唾液酸糖缀合物生物合成的至少ー种药物学可接受的化合物的步骤。在本发明的另一方面，本发明提供促进受试者的受损呼吸细胞恢复细胞活力以治 疗受试者中的呼吸病症的方法，所述方法包括向受试者施用能够加速唾液酸糖缀合物生物 合成的至少ー种药物学可接受的化合物的步骤。促进唾液酸糖缀合物在呼吸细胞表面上的修复也可表示细胞恢复到生存状态或 活力的恢复，从而使细胞处于正常生物功能的更好状态以应答可影响呼吸表面从而导致呼 吸病症的因子，所述呼吸病症例如但不限于咳嗽、病毒性或细菌性感染后、急性/慢性支气 管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化及其他呼吸道炎症。
在另ー实施方案中，至少ー种药物学可接受的化合物选自由能够作为中间物參与 唾液酸糖缀合物生物合成的碳水化合物、其前体及其前药和其药物学可接受的盐和衍生物 及其组合组成的组。可ロ服、通过吸入或注射给药使用上述化合物以治疗呼吸病症，所述呼吸病症选 自由咳嗽、病毒性或细菌性感染后、急性/慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤 维化及其它呼吸道炎症组成的组。贯穿本申请文件的说明书和权利要求书的词语“包括(comprise) ”及该词语的变 形，例如“包括(comprising) ”和“包括(comprises) ”不意于排除其它添加剂、组分、统ー 体(integers)或步骤。在另ー实施方案中，本发明提供选自由式⑴的化合物和式⑵的化合物组成的 组的化合物的用途
权利要求
1.一种促进受损呼吸细胞的细胞活力恢复的方法，所述方法包括向所述细胞施用至少一种药物学可接受的化合物的步骤，所述至少一种药物学可接受的化合物能够加速唾液酸糖缀合物生物合成。
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述至少一种药物学可接受的化合物选自由式(I)的化合物和式(2)的化合物组成的组， 其中式⑴具有下式
3.根据权利要求I或2所述的方法，其中所述至少一种药物学可接受的化合物选自由N-乙酰甘露糖胺、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰神经氨酸、CMP-唾液酸、它们的药物学可接受的衍生物及其组合组成的组。
4.一种治疗或预防受试者中的呼吸病症的方法，所述方法包括向受试者施用至少一种药物学可接受的化合物的步骤，所述至少一种药物学可接受的化合物能够加速在受试者呼吸细胞表面上的唾液酸糖缀合物生物合成。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种药物学可接受的化合物选自由式(I)的化合物和式⑵的化合物组成的组， 其中式⑴具有下式
6.根据权利要求4或5任一项所述的方法，其中所述至少一种药物学可接受的化合物选自由N-乙酰甘露糖胺、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰神经氨酸、CMP-唾液酸、它们的药物学可接受的衍生物及其组合组成的组。
7.根据权利要求4至6任一项所述的方法，其中所述呼吸病症选自由咳嗽、病毒性或细菌性感染后、急性/慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化及其它呼吸道炎症组成的组。
8.一种用于促进受损呼吸细胞的细胞活力恢复的组合物，所述组合物包含至少一种药物学可接受的化合物，所述至少一种药物学可接受的化合物能够加速在所述细胞表面上的唾液酸糖缀合物生物合成。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受的化合物选自由式(I)的化合物和式⑵的化合物组成的组， 其中式⑴具有下式
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受的化合物选自由N-乙酰甘露糖胺、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰神经氨酸、CMP-唾液酸、它们的药物学可接受的衍生物及其组合组成的组。
11.一种用于治疗或预防受试者中的呼吸病症的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种药物学可接受的化合物，所述至少一种药物学可接受的化合物能够加速在所述受试者的呼吸细胞表面上的唾液酸糖缀合物生物合成。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述至少一种药物学可接受的化合物选自由式(I)的化合物和式(2)的化合物组成的组， 其中式⑴具有下式
13.根据权利要求11或12任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种药物学可接受的化合物选自由N-乙酰甘露糖胺、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰神经氨酸、CMP-唾液酸、它们的药物学可接受的衍生物及其组合组成的组。
14.根据权利要求11至13任一项所述的药物组合物，其中所述呼吸病症选自由咳嗽、病毒性或细菌性感染后、急性/慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化及其它呼吸道炎症组成的组。
15.—种筛选用于治疗呼吸病症的化合物的方法，所述方法包括用试验化合物处理在细胞表面上具有降低的唾液酸糖缀合物的呼吸细胞；和在将所述试验化合物暴露于所述细胞后测量在所述细胞表面上唾液酸糖缀合物的恢复。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在所述呼吸细胞表面上所述唾液酸糖缀合物的恢复是通过活力的修复测量的。
17.根据权利要求16所述的方法，其中在用所述试验化合物处理所述细胞前，用神经氨酸苷酶处理所述呼吸细胞从而降低所述细胞表面上的唾液酸糖缀合物。
18.一种治疗或预防受试者中的呼吸病症的方法，所述方法包括向受试者施用至少一种化合物的步骤，所述至少一种化合物通过权利要求15至17所述的筛选方法为受试者鉴定。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述呼吸病症选自由咳嗽、病毒性或细菌性感染后、急性/慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化及其它呼吸道炎症组成的组。
20.至少一种药物学可接受的化合物在制备用于治疗或预防呼吸病症的药物中的用途，所述至少一种药物学可接受的化合物选自由式(I)的化合物和式(2)的化合物组成的组， 其中式⑴具有下式
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述至少一种药物学可接受的化合物选自由N-乙酰甘露糖胺、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰神经氨酸、CMP-唾液酸、它们的药物学可接受的衍生物及其组合组成的组。
22.根据权利要求I或4所述的方法，其基本上参考实施例如前文所述。
全文摘要
本发明涉及用于治疗呼吸病症的方法以及式(1)和/或(2)的化合物或它们的药物学可接受的无机或有机盐，和它们的组合物，所述呼吸病症包括病毒性/细菌性感染后、急性/慢性支气管炎、COPD、囊性纤维化和炎症。申请人已发现式(1)和/或(2)的化合物或它们的药物学可接受的无机或有机盐能够通过在受损呼吸道细胞表面上修复唾液酸糖缀合物来加速受损呼吸道细胞活力的恢复。
文档编号A61K31/70GK102665728SQ201080029985
公开日2012年9月12日 申请日期2010年7月2日 优先权日2009年7月3日
发明者E·L·斯伊, P·A·琼斯, 吴文扬, 彼得·詹姆士·詹金斯, 贝蒂·金 申请人:澳大利亚生物医学公司