专利名称：作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物的制作方法
作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物
背景技术：
盐皮质激素醛固酮由肾上腺产生并且在肾的远端小管和集合管起作用以增加肾内离子和水的重新吸收。醛固酮引起钠的保留、钾的分泌、水潴留增加和血压升高。醛固酮与心血管病例如高血压和心力衰竭的发病有关。在临床试验中，用非选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯或选择性MRA依普利酮的治疗在患有心力衰竭或心肌梗死的已服用血管紧张素-转化酶抑制剂或β-阻滞剂的患者中显著降低了发病率和死亡率。然而，在接受螺内酯的男性患者中观察到了显著的副作用例如男性乳房发育和阳萎， 并且在服用两种药物的患者中均发现高钾血症。发明_既述本发明涉及本文所述的化合物、利用这些化合物的方法及其应用。本发明化合物的实例包括式I-III的化合物和实施例的化合物。因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R3、R2 禾口 R6 是 H ；R5是氢、卤素、CV7烷基或C3_8环烷基，其中烷基和环烷基任选地被一个或多个选自CV7 烷氧基、卤素、羟基、-NH2, -NH(C1^7烷基)和-N((V7烷基)2的取代基所取代。
3.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中R5选自
4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中 R3、R2 禾口 R5 是 H ；R4是氢或卤素；R6是H、卤素、Cw烷基或C3_8环烷基，其中烷基和环烷基任选地被一个或多个选自C6_1Q 芳基、Cp7烷氧基、卤素、羟基和-NH2、-NH((V7烷基)和-N((V7烷基)2的取代基所取代。
5.权利要求1或4所述的化合物或其可药用盐，其中 R6选自
6.权利要求1、4或5中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中 R4 是 H;R6是被羟基取代的CV7烷基。
7.包含治疗有效量的权利要求1至6中的任一项所述的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。
8.一种组合、尤其是药物组合，其包含治疗有效量的权利要求1至6中的任一项所述的化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性剂=HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、 ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂和CETP抑制剂。
9.一种抑制个体的醛固酮合酶活性的方法，包括给个体施用治疗有效量的如权利要求 1至6中的任一项所述的化合物或其可药用盐。
10.一种治疗个体的由醛固酮合酶介导的病症或疾病的方法，包括给个体施用治疗有效量的如权利要求1至6中的任一项所述的化合物或其可药用盐。
11.权利要求10所述的方法，其中所述的病症或疾病选自低钾血症、高血压、Conn’s 病、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、 胶原形成增加、高血压及内皮功能障碍后的纤维化和重构、心血管病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张期充盈受损、收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状动脉的纤维蛋白样坏死。
12.用作药物的权利要求1至6中的任一项所述的化合物或其可药用盐。
13.权利要求1至6中的任一项所述的化合物或其可药用盐在治疗个体的由醛固酮合酶介导的病症或疾病中的应用。
14.权利要求1至6中的任一项所述的化合物或其可药用盐用于治疗个体的特征在于醛固酮合酶活性异常的病症或疾病中的应用。
15.权利要求14所述的应用，其中病症或疾病选自低钾血症、高血压、Conn’s病、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、高血压及内皮功能障碍后的纤维化和重构、心血管病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心力衰竭、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张期充盈受损、收缩功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性受损、心肌坏死性病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥大、射血分数降低、心脏病变、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状动脉的纤维蛋白样坏死。
全文摘要
本发明提供了式I化合物、制备本发明化合物的方法及其治疗应用。本发明进一步提供了药用活性成分的组合和药物组合物。
文档编号A61P25/30GK102459247SQ201080031607
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月12日 优先权日2009年5月15日
发明者J·巴比隆, 胡琦颖 申请人:诺瓦提斯公司